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L’Attività ipoglicemizzante del fungo fermentato di
Coprinus comatus ricco di vanadio
Chunchao Han a,_, Junhua Yuan b, Yingzi Wang c, Lingjun Li a
a School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, PR China
b Department of Gastroenterology, QiLu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, PR China
c Department of Pharmacy, Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100102, PR China
Ricevuto il 7 febbraio 2006; accettato in data 25 giugno 2006
Abstract
Questo articolo tratta dell'attività ipoglicemizzante del fungo fermentato di Coprinus comatus ricco di
vanadio (CCRV).
In questo studio sono stati utilizzati topi iperglicemici indotti da Alloxan e adrenalina. Sono state analizzate
rispettivamente la glicemia e l'emoglobina glicata ( HbA1c ) dei topi.
Allo stesso tempo è stata determinata anche la tolleranza allo zucchero dei topi normali.
Dopo la somministrazione ai topi di CCRV, nei topi iperglicemici sono diminuite la glicemia e l’emoglobina
glicata indotte da alloxan (p<0.05, p<0.01) , è stato inibito l’aumento di glicemia indotta da adrenalina
(p<0.01), mentre nei topi normali è migliorata la tolleranza allo zucchero.
Inoltre, il peso corporeo dei topi con iperglicemia indotta da alloxan è aumentato gradualmente.
Nel fungo fermentato di C. comatus, il vanadio a dosi più basse in combinazione con C. comatus, ha causato
nei topi iperglicemici diminuzioni significative del glucosio nel sangue e dei livelli di HbA1c.
2 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Introduzione
Il Vanadio, elemento numero 23, peso atomico 50.94, è normalmente presente a concentrazioni molto basse
(<10-8
M) in quasi tutte le cellule di piante e animali. Come potenziale agente terapeutico, sta attirando
crescente attenzione.
I composti del vanadio hanno la capacità di imitare l'azione dell'insulina [1,2]. La somministrazione orale di
Sali di vanadio inorganico (IV, V, ha dimostrato attività anti-diabetica in vitro [3], in vivo [4] e persino nei
pazienti [5].
Tuttavia, la tossicità associata al vanadio limita il suo ruolo come agente terapeutico nel trattamento del
diabete [6]. Sintomi clinici tipici sono diarrea, vomito, crampi addominali, lingua verde, broncospasmo, e
danno irreversibile di escrezione renale [7].
Al fine di ridurre la tossicità del vanadio, McNeill et al. [8] ha studiato i complessi di coordinazione dei
composti del vanadio con maltolo o acido cogico come ligandi.
Sakurai et al. [9]ha studiato anche l’effetto a lungo termine dei complessi di vanadyl di oxovanadium come
agente insulino-mimetico (IV).
In questo lavoro, il vanadio a dosi più basse (0,18 mg / kg / die) è stato assorbito da funghi fermentati di
comatus, che è un raro fungo commestibile, in grado di assorbire e accumulare quantità minime.
È stato studiato l'effetto congiunto di-C. comatus e vanadio. I funghi commestibili hanno una lunga storia di
utilizzo nella medicina tradizionale cinese [10]. A vari funghi commestibili sono state attribuite proprietà
anti-diabetiche [11-13].
Un’altra importante proprietà dei funghi commestibili è la capacità di prendere e accumulare metalli traccia
come cadmio, piombo, arsenico, rame, nichel, argento, cromo e mercurio nel corpo o micelio del fungo [14-
16].
C. comatus è un fungo che si è affermato per dare beneficio al controllo glicemico nel diabete.
Sono state segnalate molte funzioni fisiologiche del C. comatus, come ad esempio le proprietà anti-tumorali
[17], immunomodulante [18], e la sua attività ipoglicemizzante.
E’ stata segnalata la presenza di componenti ipoglicemici nel C. comatus [19].
3 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Nei ratti e nei topi normali è stato evidenziato un effetto acuto ipoglicemizzante, mentre nei topi normali
che seguivano una dieta contenente 330 g di C. comatus essiccato per Kg, si è osservata e una cronica
riduzione della glicemia basale e un miglioramento della tolleranza al glucosio [20,21].
4 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Materiali e Metodi
CCRV
Il CCRV è stato prodotto nel Laboratorio Farmaceutico dell’Università di Medicina Tradizionale Cinese di
Shandong in Cina.
Il seme di C. comatus è stato acquistato dalla Agricultural Culture Collection of China (ACCC).
In primo luogo, il seme è stato coltivato a 28 1C per 5 giorni su PDA slant (1000mL 20% estratto di patata
liquido, + 20,0 g di destrosio, + 20,0 g di agar) e poi mantenuto a 4 1C in un frigorifero.
Cinque o sei pezzi dei miceli di C. comatus sono stati trasferiti da uno slant in una beuta da 250mL contenete
100mL di terreno di coltura liquido (20% di estratto di patata liquido +2,0% destrosio +0,1%
KH2PO4 +0.05% MgSO2). La coltura è stata incubata A 27 1C su un agitatore rotante a 180 rpm per 3 giorni.
Un coltura liquida di 72-ore è stata omogeneizzata utilizzando un frullatore sterilizzato e poi inoculato a 500
ml in una Beuta contenenti 300 ml di terreno di coltura fermentato (20% estratto di patata liquido +2.0%
destrosio +0,1% KH2PO4 0,05% MgSO2 +0,9% NaVO3).
Il volume dell’inoculo era 15mL, che è stato poi coltivato nelle stesse condizioni. La coltura liquida
fermentata 72 ore era CCRV. Dopo essere stato mescolato in un omogeneizzatore, 0,4 ml di CCRV è stato
versato in una fiala e poi sterilizzato in un forno a microonde per 3 min.
Funghi fermentati di C. comatus (FMCC)
È stato prodotto Il fungo fermentato di C. comatus seguendo lo stesso metodo utilizzato per produrre CCRV,
con la differenza che non era presente NaVO3 nel terreno di coltura fermentato.
Soluzione vanadato di sodio (SV)
Il Vanadato di sodio (0,9 g) è stato disciolto in 100 ml di soluzione fisiologica. 0,4 ml di SV è stato versato in
una fiala e poi è stato sterilizzato in un forno a microonde per 3 min.
5 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Prodotti chimici
Alloxan e l'adrenalina di purezza analitica, erano stati acquistati rispettivamente Sigma Co. Ltd e da Tianjin
Amino acid Co. Il Sodio vanadato (grado analitico) è stato acquistato da Beijing Chemical Factory, in Cina.
Le Pillole di Xiaoke sono state acquistate dall’Industria farmaceutica Jilin Liuhe, Cina. Lo Xiaoke è un tipo di
medicina cinese utilizzato nel trattamento del diabete. Si compone di glibenclamide e diverse erbe cinesi
tradizionali, tra cui Radix Puerariae, Radix Rehmannia, Radix Astragali, trichosanthis Radix, Mais Stigma,
Fructus Schisandrae e Rhizoma Dioscoreae.
Animali
I topi femmina del ceppo Kunming, con peso di 20-22 g, Grado II, certificato SCXK (Lu) 20.040.004, sono stati
acquistati presso il Centro Sperimentale Animali dell’Università di Shandong. I topi sono stati mantenuti a
temperatura ambiente in alternanza luce naturale / buio artificiale, e sono stati alimentati con cibo standard
di laboratorio, acqua fresca a volontà.
I campioni di sangue provenienti da topi con iperglicemia indotta da Alloxan
Cento topi sono stati tenuti a digiuno per 12 ore e poi è stata iniettata loro endovena una dose di Alloxan e
soluzione fisiologica (75 mg / kg) [22].
Quarantotto ore dopo, sono stati raccolti campioni sangue dalle vene della coda dei topi.
La glicemia è stata analizzata con un glucometro-4 (Bayer). Sessanta topi iperglicemici (il glucosio nel sangue
con un livello superiore a 11,1 mmol / L) sono stati selezionati e distribuiti equamente in 5 gruppi: gruppo
con iperglicemia indotta da Alloxan, gruppo trattato conAlloxan e pillole di Xiaoke, gruppo trattato co
Alloxan e CCRV, gruppo trattato con Alloxan e-FMCC, gruppo trattato con Alloxan e SV.
Gli altri 12 topi normali sono stati utilizzati come gruppo di controllo ed è stata iniettata loro endovena una
soluzione fisiologica normale. Da allora in poi,a i 6 gruppi di topi è stata somministrata (ig) rispettivamente
una soluzione fisiologica, pillole di Xiaoke (0.028 mg / kg / d), CCRV (0,18 mg / kg / d vanadio), FMCC (0 mg /
kg / d vanadio), SV (0,18 mg / kg / d vanadio), e soluzione fisiologica.
Il peso corporeo dei topi è stato misurato il giorno 0, il 5 ° giorno, il 10° giorno, il 15 ° giorno e il 20 ° giorno.
6 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Allo stesso tempo, il 20° giorno, dopo aver tenuto i topi a digiuno per 12 ore, sono stati prelevati campioni di
sangue dalle vene della coda per determinare i livelli di glucosio nel sangue.
Il 45 ° giorno, i campioni di sangue sono stati prelevati dalle vene orbitali per misurare la HbA1c con
l'Apparato HbA1c (Variante alfa, Bio-Rad Laboratories).
I campioni di sangue provenienti da topi con iperglicemia indotta da adrenalina
Settantadue topi sani sono stati equamente distribuiti in 6 gruppi. Ad ogni gruppo sono stati somministrati
(ig) materiali diversi, proprio come l'esperimento di cui sopra. Al 14 ° giorno, sono stati tenuti a digiuno
durante la notte. Un’ora dopo la somministrazione, ai cinque gruppi è stata iniettata adrenalina e all’ultimo
gruppo soluzione fisiologica. Vale a dire: gruppo con iperglicemia indotta da Alloxan, gruppo trattato
conAlloxan e pillole di Xiaoke, gruppo trattato co Alloxan e CCRV, gruppo trattato con Alloxan e-FMCC,
gruppo trattato con Alloxan e SV e gruppo di controllo. Sono stati raccolti campioni di sangue dalla vena
caudale dei topi al minuto 0 e al 60° minuto per determinare il livello di glucosio nel sangue come prima.
7 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
I campioni di sangue per determinale la tolleranza allo zucchero
Trentasei topi sani sono stati distribuiti equamente in 3 gruppi. Al primo gruppo è stato somministrato (ig)
CCRV, agli altri due è stata somministrata soluzione fisiologica. L’8° giorno, dopo l'ultima somministrazione,
al primo e al secondo gruppo è stato iniettato glucosio (2 g / kg), al terzo gruppo è stata iniettata soluzione
fisiologica. Vale a dire, gruppo CCRV-glucosio, gruppo soluzione fisiologica-glucosio e gruppo soluzione
fisiologica-fisiologica (gruppo di controllo). I campioni di sangue sono stati ottenuti dalle vene della coda dei
topi rispettivamente a 0, 30, 60, e 120 min. I valori di glucosio nel sangue sono stati determinati con
Glucometro-4 (Bayer).
Risultati e discussione
Tutti i dati sono stati analizzati mediante analisi unidirezionale della varianza e le differenze tra i valori
intermedi sono state accertate con il test di comparazione multipla di Duncan [23].
I dati rappresentano medie e deviazioni standard. Il livello significativo del 5% (p<0.05) è stato utilizzato
come probabilità minima accettabile per la differenza tra le medie.
I pesi corporei dei topi con iperglicemia indotta da Alloxan sono rappresentati nella fig. 1.
Al contrario del gruppo di topi con iperglicemia indotta da Alloxan, il peso corporeo dei topi nel gruppo
trattato con Alloxan e CCRV e il peso corporeo dei topi trattati con Alloxan e FMCC , è aumentato
gradualmente dopo 10 giorni. Anche il peso corporeo dei topi trattati con Alloxan e pillole di Xiaoke è
aumentato.
8 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
9 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Al contrario, il peso corporeo dei topi appartenenti al gruppo trattato con Alloxan e SV non è aumentato in
modo significativo.
I risultati del livello di glucosio nel sangue nei topi con iperglicemia indotta da Alloxan sono rappresentati
nella tabella 1. Il livello di glucosio nel sangue è diminuito dopo la somministrazione di CCRV e la pillola
Xiaoke (p<0.05).
Contemporaneamente, CCRV potrebbe diminuire la concentrazione di HbA1c nel plasma del gruppo con
iperglicemia indotta da Alloxan, 45 giorni dopo (p<0.01), come mostrato in Tabella 2.
Tuttavia, gli stessi risultati non si sono verificati nel gruppo trattato con Alloxan e FMCC, e nel gruppo
trattato con Alloxan e SV.
L’adrenalina attiva la glicogenolisi e la gluconeogenesi per innalzare il livello di glucosio [24] e il suo effetto è
relativamente rapido [25].La Tabella 3 riporta i risultati del glucosio nel sangue di topi con iperglicemia
indotta da adrenalina. Essa ha dimostrato che dopo somministrazione (IG) di CCRV per 15 giorni, l’aumento
della glicemia indotta da adrenalina è stato inibito (po<.01). Tuttavia, gli stessi risultati non si sono verificati
nel gruppo trattato con Alloxan e FMCC o nel gruppo trattato con Alloxan e SV.
10 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
L’innalzamento di zucchero nel sangue indotto da glucosio è stato inibito 30 min dopo nel gruppo CCRV-
glucosio e nel gruppo soluzione fisiologica-glucosio (Fig. 2). Il livello di zucchero nel sangue nel Gruppo CCRV-
glucosio si avvicinava molto a quello del gruppo di controllo di 120 minuti più tardi. Tuttavia, il livello di
zucchero nel sangue dei topi appartenenti al gruppo fisiologica-glucosio e non è diminuito allo stesso livello
di quello del gruppo di controllo 120 min più tardi. Dalla Fig. 2 possiamo vedere che la tolleranza allo
zucchero dei topi normali è migliorata dopo la somministrazione (ig) di CCRV.
Bailey et al. [21] hanno studiato le funzioni ipoglicemizzanti del C. comatus. Tuttavia, essi non studiano le
funzioni ipoglicemizzanti del C. Comatus sui topi iperglicemici.
Nel nostro studio, non solo il glucosio nel sangue e la HbA1c nei topi con iperglicemia indotta da Alloxan
sono diminuiti (p<0.05, p<0.01), ma è stata inibito anche l'aumento della glicemia indotta da adrenalina
(p<0.01) nei topi iperglicemici, dopo che è stato loro somministrato CCRV (ig).
Le funzioni ipoglicemizzanti del vanadio sono state studiate per molti anni. Meeks et al. [26] hanno riferito
sull’effetto che il vanadio ha sul metabolismo del glucosio nei ratti.
Thompson et al. [27] hanno studiato l'effetto dell’assunzione di vanadio (V) sulla riduzione della glicemia
uilizzando ratti diabetici da streptozotocin (STZ).
11 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Tutti questi studi hanno rivelato le funzioni ipoglicemizzanti del vanadio, ma non è stata evidenziata la
tossicità del vanadio. Un modo per ridurre la tossicità del vanadio è quello di ridurre il suo dosaggio.
L'effetto ipoglicemizzante di FMCC e SV non è stato significativo. È implicito che l'effetto ipoglicemizzante sui
topi iperglicemici è stato causato dall’effetto congiunto del C. comatus e del vanadio.
Né il C. comatus né il vanadio (0,18 mg / kg / d) potrebbero ridurre il livello di glucosio nel sangue, se
somministrati singolarmente ai topi iperglicemici.
Il peso corporeo dei topi con iperglicemia indotta da Alloxan è aumentato, dopo che è stato loro
somministrato il C. comatus. Ciò sta ad indicare che per i topi il C. comatus potrebbe integrare le sostanze
nutritive.
Conclusioni
E’ stato effettuato lo studio di molti elementi di transizione ed è stata provata la loro efficacia nel ridurre la
glicemia nel diabete. Shindea UA et al. hanno dimostrato che il cromo picolinato migliora significativamente
il metabolismo squilibrato di carboidrati e lipidi del diabete indotto chimicamente e in modo sperimentale
nei ratti [28].
Nomura et al. hanno relazionato sull'effetto del cobalto sul contenuto di glicogeno nel fegato dei ratti con
diabete indotto da streptozotocin [29].
Quando il cobalto è stato somministrato ai ratti, il glicogeno è tornato al livello dei ratti sani,
contemporaneamente ad una diminuzione del glucosio nel sangue. Il vanadio è un oligoelemento
nutrizionale risultato molto efficace nel ridurre il glucosio nel sangue. E 'noto per agire come un potente
agente mimetico dell’insulina aumentando il trasporto del glucosio e il metabolismo nel muscolo scheletrico,
nel fegato e nel tessuto adiposo [2,29].
Tuttavia, la tossicità associata al vanadio limita la sua efficacia terapeutica [6]. Per ridurre tossicità del
vanadio e mantenere i suoi effetti anabolizzanti come agente mimetico dell’insulina, il vanadio viene
somministrato a basso dosaggio in combinazione con la Trigonella foenum graecum, un'erba indiana.
Si è scoperto che questa combinazione determina una quasi completa inversione nei livelli crescenti di
glucosio nel sangue e cambiamenti metabolici alterati nel diabete sperimentale, in tessuti come il rene [30].
12 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
Utilizzando il vanadio a dosaggi inferiori, in combinazione con erbe o funghi commestibili, cui sono state
attribuite proprietà antidiabetiche, questo risulta essere un modo potente per ridurre la tossicità associata al
vanadio, mantenendo la sua efficacia.
C. comatus è un fungo che apporta dei benefici nel controllo glicemico del diabete [20,21].
C. comatus, sulla base di un peso secco, contiene, in media, il 58,8% di carboidrati, 25,4% di proteine e il
3,3% di grassi, con il resto costituito da minerali [31]. Ciò sta ad indicare che il C. comatus potrebbe agire
come integratore di sostanze nutritive per i topi, nonché ridurre il glucosio nel sangue dei topi iperglicemici.
Ancora più importante, il C. comatus ha la capacità di raccogliere ed accumulare metalli traccia.
E 'stato riportato che il mosto fermentato di C. comatus è ricco di cromo con la fermentazione liquida [32].
Gli effetti ipoglicemizzanti di CCRV sugli animali iperglicemici sono significativi, indipendentemente dal fatto
che negli animali l’iperglicemia sia stata indotta da Alloxan (p<0.05) o da adrenalina(p<0.01), anche se la
dose di vanadio è solo 0,18 mg / kg / d.
Nel frattempo, CCRV potrebbe ridurre la concentrazione della HbA1c nel plasma di animali iperglicemici
(p<0.01), che è un parametro più utile nel diabete. Allo stesso tempo, è migliorata la tolleranza allo zucchero
dei topi sani, che è un altro importante parametro nel diabete.
E’ stato studiato il meccanismo ipoglicemizzante del CCRV, che comprendeva gluconeogenesi inibente,
sintesi rafforzante di glycogan e insulina, secrezione di C-peptide e il recupero delle beta-cellule lese
dall’Alloxan. Sarà pubblicato al seguente documento.
Concludendo, da questo studio è emerso che il CCRV potrebbe essere utilizzato come alimento ipoglicemico
o come medicinale per persone iperglicemiche. La potenziale applicazione del necessita di ulteriori studi ed
approfondimenti.
13 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
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L’attività ipoglicemizzante del fungo fermentato di coprinus comatus ricco di vanadio

  • 1. L’Attività ipoglicemizzante del fungo fermentato di Coprinus comatus ricco di vanadio Chunchao Han a,_, Junhua Yuan b, Yingzi Wang c, Lingjun Li a a School of Pharmacy, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, PR China b Department of Gastroenterology, QiLu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, PR China c Department of Pharmacy, Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100102, PR China Ricevuto il 7 febbraio 2006; accettato in data 25 giugno 2006 Abstract Questo articolo tratta dell'attività ipoglicemizzante del fungo fermentato di Coprinus comatus ricco di vanadio (CCRV). In questo studio sono stati utilizzati topi iperglicemici indotti da Alloxan e adrenalina. Sono state analizzate rispettivamente la glicemia e l'emoglobina glicata ( HbA1c ) dei topi. Allo stesso tempo è stata determinata anche la tolleranza allo zucchero dei topi normali. Dopo la somministrazione ai topi di CCRV, nei topi iperglicemici sono diminuite la glicemia e l’emoglobina glicata indotte da alloxan (p<0.05, p<0.01) , è stato inibito l’aumento di glicemia indotta da adrenalina (p<0.01), mentre nei topi normali è migliorata la tolleranza allo zucchero. Inoltre, il peso corporeo dei topi con iperglicemia indotta da alloxan è aumentato gradualmente. Nel fungo fermentato di C. comatus, il vanadio a dosi più basse in combinazione con C. comatus, ha causato nei topi iperglicemici diminuzioni significative del glucosio nel sangue e dei livelli di HbA1c.
  • 2. 2 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Introduzione Il Vanadio, elemento numero 23, peso atomico 50.94, è normalmente presente a concentrazioni molto basse (<10-8 M) in quasi tutte le cellule di piante e animali. Come potenziale agente terapeutico, sta attirando crescente attenzione. I composti del vanadio hanno la capacità di imitare l'azione dell'insulina [1,2]. La somministrazione orale di Sali di vanadio inorganico (IV, V, ha dimostrato attività anti-diabetica in vitro [3], in vivo [4] e persino nei pazienti [5]. Tuttavia, la tossicità associata al vanadio limita il suo ruolo come agente terapeutico nel trattamento del diabete [6]. Sintomi clinici tipici sono diarrea, vomito, crampi addominali, lingua verde, broncospasmo, e danno irreversibile di escrezione renale [7]. Al fine di ridurre la tossicità del vanadio, McNeill et al. [8] ha studiato i complessi di coordinazione dei composti del vanadio con maltolo o acido cogico come ligandi. Sakurai et al. [9]ha studiato anche l’effetto a lungo termine dei complessi di vanadyl di oxovanadium come agente insulino-mimetico (IV). In questo lavoro, il vanadio a dosi più basse (0,18 mg / kg / die) è stato assorbito da funghi fermentati di comatus, che è un raro fungo commestibile, in grado di assorbire e accumulare quantità minime. È stato studiato l'effetto congiunto di-C. comatus e vanadio. I funghi commestibili hanno una lunga storia di utilizzo nella medicina tradizionale cinese [10]. A vari funghi commestibili sono state attribuite proprietà anti-diabetiche [11-13]. Un’altra importante proprietà dei funghi commestibili è la capacità di prendere e accumulare metalli traccia come cadmio, piombo, arsenico, rame, nichel, argento, cromo e mercurio nel corpo o micelio del fungo [14- 16]. C. comatus è un fungo che si è affermato per dare beneficio al controllo glicemico nel diabete. Sono state segnalate molte funzioni fisiologiche del C. comatus, come ad esempio le proprietà anti-tumorali [17], immunomodulante [18], e la sua attività ipoglicemizzante. E’ stata segnalata la presenza di componenti ipoglicemici nel C. comatus [19].
  • 3. 3 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Nei ratti e nei topi normali è stato evidenziato un effetto acuto ipoglicemizzante, mentre nei topi normali che seguivano una dieta contenente 330 g di C. comatus essiccato per Kg, si è osservata e una cronica riduzione della glicemia basale e un miglioramento della tolleranza al glucosio [20,21].
  • 4. 4 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Materiali e Metodi CCRV Il CCRV è stato prodotto nel Laboratorio Farmaceutico dell’Università di Medicina Tradizionale Cinese di Shandong in Cina. Il seme di C. comatus è stato acquistato dalla Agricultural Culture Collection of China (ACCC). In primo luogo, il seme è stato coltivato a 28 1C per 5 giorni su PDA slant (1000mL 20% estratto di patata liquido, + 20,0 g di destrosio, + 20,0 g di agar) e poi mantenuto a 4 1C in un frigorifero. Cinque o sei pezzi dei miceli di C. comatus sono stati trasferiti da uno slant in una beuta da 250mL contenete 100mL di terreno di coltura liquido (20% di estratto di patata liquido +2,0% destrosio +0,1% KH2PO4 +0.05% MgSO2). La coltura è stata incubata A 27 1C su un agitatore rotante a 180 rpm per 3 giorni. Un coltura liquida di 72-ore è stata omogeneizzata utilizzando un frullatore sterilizzato e poi inoculato a 500 ml in una Beuta contenenti 300 ml di terreno di coltura fermentato (20% estratto di patata liquido +2.0% destrosio +0,1% KH2PO4 0,05% MgSO2 +0,9% NaVO3). Il volume dell’inoculo era 15mL, che è stato poi coltivato nelle stesse condizioni. La coltura liquida fermentata 72 ore era CCRV. Dopo essere stato mescolato in un omogeneizzatore, 0,4 ml di CCRV è stato versato in una fiala e poi sterilizzato in un forno a microonde per 3 min. Funghi fermentati di C. comatus (FMCC) È stato prodotto Il fungo fermentato di C. comatus seguendo lo stesso metodo utilizzato per produrre CCRV, con la differenza che non era presente NaVO3 nel terreno di coltura fermentato. Soluzione vanadato di sodio (SV) Il Vanadato di sodio (0,9 g) è stato disciolto in 100 ml di soluzione fisiologica. 0,4 ml di SV è stato versato in una fiala e poi è stato sterilizzato in un forno a microonde per 3 min.
  • 5. 5 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Prodotti chimici Alloxan e l'adrenalina di purezza analitica, erano stati acquistati rispettivamente Sigma Co. Ltd e da Tianjin Amino acid Co. Il Sodio vanadato (grado analitico) è stato acquistato da Beijing Chemical Factory, in Cina. Le Pillole di Xiaoke sono state acquistate dall’Industria farmaceutica Jilin Liuhe, Cina. Lo Xiaoke è un tipo di medicina cinese utilizzato nel trattamento del diabete. Si compone di glibenclamide e diverse erbe cinesi tradizionali, tra cui Radix Puerariae, Radix Rehmannia, Radix Astragali, trichosanthis Radix, Mais Stigma, Fructus Schisandrae e Rhizoma Dioscoreae. Animali I topi femmina del ceppo Kunming, con peso di 20-22 g, Grado II, certificato SCXK (Lu) 20.040.004, sono stati acquistati presso il Centro Sperimentale Animali dell’Università di Shandong. I topi sono stati mantenuti a temperatura ambiente in alternanza luce naturale / buio artificiale, e sono stati alimentati con cibo standard di laboratorio, acqua fresca a volontà. I campioni di sangue provenienti da topi con iperglicemia indotta da Alloxan Cento topi sono stati tenuti a digiuno per 12 ore e poi è stata iniettata loro endovena una dose di Alloxan e soluzione fisiologica (75 mg / kg) [22]. Quarantotto ore dopo, sono stati raccolti campioni sangue dalle vene della coda dei topi. La glicemia è stata analizzata con un glucometro-4 (Bayer). Sessanta topi iperglicemici (il glucosio nel sangue con un livello superiore a 11,1 mmol / L) sono stati selezionati e distribuiti equamente in 5 gruppi: gruppo con iperglicemia indotta da Alloxan, gruppo trattato conAlloxan e pillole di Xiaoke, gruppo trattato co Alloxan e CCRV, gruppo trattato con Alloxan e-FMCC, gruppo trattato con Alloxan e SV. Gli altri 12 topi normali sono stati utilizzati come gruppo di controllo ed è stata iniettata loro endovena una soluzione fisiologica normale. Da allora in poi,a i 6 gruppi di topi è stata somministrata (ig) rispettivamente una soluzione fisiologica, pillole di Xiaoke (0.028 mg / kg / d), CCRV (0,18 mg / kg / d vanadio), FMCC (0 mg / kg / d vanadio), SV (0,18 mg / kg / d vanadio), e soluzione fisiologica. Il peso corporeo dei topi è stato misurato il giorno 0, il 5 ° giorno, il 10° giorno, il 15 ° giorno e il 20 ° giorno.
  • 6. 6 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Allo stesso tempo, il 20° giorno, dopo aver tenuto i topi a digiuno per 12 ore, sono stati prelevati campioni di sangue dalle vene della coda per determinare i livelli di glucosio nel sangue. Il 45 ° giorno, i campioni di sangue sono stati prelevati dalle vene orbitali per misurare la HbA1c con l'Apparato HbA1c (Variante alfa, Bio-Rad Laboratories). I campioni di sangue provenienti da topi con iperglicemia indotta da adrenalina Settantadue topi sani sono stati equamente distribuiti in 6 gruppi. Ad ogni gruppo sono stati somministrati (ig) materiali diversi, proprio come l'esperimento di cui sopra. Al 14 ° giorno, sono stati tenuti a digiuno durante la notte. Un’ora dopo la somministrazione, ai cinque gruppi è stata iniettata adrenalina e all’ultimo gruppo soluzione fisiologica. Vale a dire: gruppo con iperglicemia indotta da Alloxan, gruppo trattato conAlloxan e pillole di Xiaoke, gruppo trattato co Alloxan e CCRV, gruppo trattato con Alloxan e-FMCC, gruppo trattato con Alloxan e SV e gruppo di controllo. Sono stati raccolti campioni di sangue dalla vena caudale dei topi al minuto 0 e al 60° minuto per determinare il livello di glucosio nel sangue come prima.
  • 7. 7 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 I campioni di sangue per determinale la tolleranza allo zucchero Trentasei topi sani sono stati distribuiti equamente in 3 gruppi. Al primo gruppo è stato somministrato (ig) CCRV, agli altri due è stata somministrata soluzione fisiologica. L’8° giorno, dopo l'ultima somministrazione, al primo e al secondo gruppo è stato iniettato glucosio (2 g / kg), al terzo gruppo è stata iniettata soluzione fisiologica. Vale a dire, gruppo CCRV-glucosio, gruppo soluzione fisiologica-glucosio e gruppo soluzione fisiologica-fisiologica (gruppo di controllo). I campioni di sangue sono stati ottenuti dalle vene della coda dei topi rispettivamente a 0, 30, 60, e 120 min. I valori di glucosio nel sangue sono stati determinati con Glucometro-4 (Bayer). Risultati e discussione Tutti i dati sono stati analizzati mediante analisi unidirezionale della varianza e le differenze tra i valori intermedi sono state accertate con il test di comparazione multipla di Duncan [23]. I dati rappresentano medie e deviazioni standard. Il livello significativo del 5% (p<0.05) è stato utilizzato come probabilità minima accettabile per la differenza tra le medie. I pesi corporei dei topi con iperglicemia indotta da Alloxan sono rappresentati nella fig. 1. Al contrario del gruppo di topi con iperglicemia indotta da Alloxan, il peso corporeo dei topi nel gruppo trattato con Alloxan e CCRV e il peso corporeo dei topi trattati con Alloxan e FMCC , è aumentato gradualmente dopo 10 giorni. Anche il peso corporeo dei topi trattati con Alloxan e pillole di Xiaoke è aumentato.
  • 8. 8 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196
  • 9. 9 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Al contrario, il peso corporeo dei topi appartenenti al gruppo trattato con Alloxan e SV non è aumentato in modo significativo. I risultati del livello di glucosio nel sangue nei topi con iperglicemia indotta da Alloxan sono rappresentati nella tabella 1. Il livello di glucosio nel sangue è diminuito dopo la somministrazione di CCRV e la pillola Xiaoke (p<0.05). Contemporaneamente, CCRV potrebbe diminuire la concentrazione di HbA1c nel plasma del gruppo con iperglicemia indotta da Alloxan, 45 giorni dopo (p<0.01), come mostrato in Tabella 2. Tuttavia, gli stessi risultati non si sono verificati nel gruppo trattato con Alloxan e FMCC, e nel gruppo trattato con Alloxan e SV. L’adrenalina attiva la glicogenolisi e la gluconeogenesi per innalzare il livello di glucosio [24] e il suo effetto è relativamente rapido [25].La Tabella 3 riporta i risultati del glucosio nel sangue di topi con iperglicemia indotta da adrenalina. Essa ha dimostrato che dopo somministrazione (IG) di CCRV per 15 giorni, l’aumento della glicemia indotta da adrenalina è stato inibito (po<.01). Tuttavia, gli stessi risultati non si sono verificati nel gruppo trattato con Alloxan e FMCC o nel gruppo trattato con Alloxan e SV.
  • 10. 10 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 L’innalzamento di zucchero nel sangue indotto da glucosio è stato inibito 30 min dopo nel gruppo CCRV- glucosio e nel gruppo soluzione fisiologica-glucosio (Fig. 2). Il livello di zucchero nel sangue nel Gruppo CCRV- glucosio si avvicinava molto a quello del gruppo di controllo di 120 minuti più tardi. Tuttavia, il livello di zucchero nel sangue dei topi appartenenti al gruppo fisiologica-glucosio e non è diminuito allo stesso livello di quello del gruppo di controllo 120 min più tardi. Dalla Fig. 2 possiamo vedere che la tolleranza allo zucchero dei topi normali è migliorata dopo la somministrazione (ig) di CCRV. Bailey et al. [21] hanno studiato le funzioni ipoglicemizzanti del C. comatus. Tuttavia, essi non studiano le funzioni ipoglicemizzanti del C. Comatus sui topi iperglicemici. Nel nostro studio, non solo il glucosio nel sangue e la HbA1c nei topi con iperglicemia indotta da Alloxan sono diminuiti (p<0.05, p<0.01), ma è stata inibito anche l'aumento della glicemia indotta da adrenalina (p<0.01) nei topi iperglicemici, dopo che è stato loro somministrato CCRV (ig). Le funzioni ipoglicemizzanti del vanadio sono state studiate per molti anni. Meeks et al. [26] hanno riferito sull’effetto che il vanadio ha sul metabolismo del glucosio nei ratti. Thompson et al. [27] hanno studiato l'effetto dell’assunzione di vanadio (V) sulla riduzione della glicemia uilizzando ratti diabetici da streptozotocin (STZ).
  • 11. 11 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Tutti questi studi hanno rivelato le funzioni ipoglicemizzanti del vanadio, ma non è stata evidenziata la tossicità del vanadio. Un modo per ridurre la tossicità del vanadio è quello di ridurre il suo dosaggio. L'effetto ipoglicemizzante di FMCC e SV non è stato significativo. È implicito che l'effetto ipoglicemizzante sui topi iperglicemici è stato causato dall’effetto congiunto del C. comatus e del vanadio. Né il C. comatus né il vanadio (0,18 mg / kg / d) potrebbero ridurre il livello di glucosio nel sangue, se somministrati singolarmente ai topi iperglicemici. Il peso corporeo dei topi con iperglicemia indotta da Alloxan è aumentato, dopo che è stato loro somministrato il C. comatus. Ciò sta ad indicare che per i topi il C. comatus potrebbe integrare le sostanze nutritive. Conclusioni E’ stato effettuato lo studio di molti elementi di transizione ed è stata provata la loro efficacia nel ridurre la glicemia nel diabete. Shindea UA et al. hanno dimostrato che il cromo picolinato migliora significativamente il metabolismo squilibrato di carboidrati e lipidi del diabete indotto chimicamente e in modo sperimentale nei ratti [28]. Nomura et al. hanno relazionato sull'effetto del cobalto sul contenuto di glicogeno nel fegato dei ratti con diabete indotto da streptozotocin [29]. Quando il cobalto è stato somministrato ai ratti, il glicogeno è tornato al livello dei ratti sani, contemporaneamente ad una diminuzione del glucosio nel sangue. Il vanadio è un oligoelemento nutrizionale risultato molto efficace nel ridurre il glucosio nel sangue. E 'noto per agire come un potente agente mimetico dell’insulina aumentando il trasporto del glucosio e il metabolismo nel muscolo scheletrico, nel fegato e nel tessuto adiposo [2,29]. Tuttavia, la tossicità associata al vanadio limita la sua efficacia terapeutica [6]. Per ridurre tossicità del vanadio e mantenere i suoi effetti anabolizzanti come agente mimetico dell’insulina, il vanadio viene somministrato a basso dosaggio in combinazione con la Trigonella foenum graecum, un'erba indiana. Si è scoperto che questa combinazione determina una quasi completa inversione nei livelli crescenti di glucosio nel sangue e cambiamenti metabolici alterati nel diabete sperimentale, in tessuti come il rene [30].
  • 12. 12 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Utilizzando il vanadio a dosaggi inferiori, in combinazione con erbe o funghi commestibili, cui sono state attribuite proprietà antidiabetiche, questo risulta essere un modo potente per ridurre la tossicità associata al vanadio, mantenendo la sua efficacia. C. comatus è un fungo che apporta dei benefici nel controllo glicemico del diabete [20,21]. C. comatus, sulla base di un peso secco, contiene, in media, il 58,8% di carboidrati, 25,4% di proteine e il 3,3% di grassi, con il resto costituito da minerali [31]. Ciò sta ad indicare che il C. comatus potrebbe agire come integratore di sostanze nutritive per i topi, nonché ridurre il glucosio nel sangue dei topi iperglicemici. Ancora più importante, il C. comatus ha la capacità di raccogliere ed accumulare metalli traccia. E 'stato riportato che il mosto fermentato di C. comatus è ricco di cromo con la fermentazione liquida [32]. Gli effetti ipoglicemizzanti di CCRV sugli animali iperglicemici sono significativi, indipendentemente dal fatto che negli animali l’iperglicemia sia stata indotta da Alloxan (p<0.05) o da adrenalina(p<0.01), anche se la dose di vanadio è solo 0,18 mg / kg / d. Nel frattempo, CCRV potrebbe ridurre la concentrazione della HbA1c nel plasma di animali iperglicemici (p<0.01), che è un parametro più utile nel diabete. Allo stesso tempo, è migliorata la tolleranza allo zucchero dei topi sani, che è un altro importante parametro nel diabete. E’ stato studiato il meccanismo ipoglicemizzante del CCRV, che comprendeva gluconeogenesi inibente, sintesi rafforzante di glycogan e insulina, secrezione di C-peptide e il recupero delle beta-cellule lese dall’Alloxan. Sarà pubblicato al seguente documento. Concludendo, da questo studio è emerso che il CCRV potrebbe essere utilizzato come alimento ipoglicemico o come medicinale per persone iperglicemiche. La potenziale applicazione del necessita di ulteriori studi ed approfondimenti.
  • 13. 13 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 Bibliografia [1] Gil J, Miralpeix M, Carreras J, Bartrons R. Insulin-like effects of vanadate on glucokinase activity and fructose 2,6-bisphosphate levels in the liver of diabetic rats. J Biol Chem 1988;263:1868–71. [2] Shechter Y. Insulin-mimetic effects of vanadate. Possible implications for future treatment of diabetes. Diabetes 1990;39:1–5. [3] Lu B, Ennis D, Lai R, Bogdanovic E. Enhanced sensitivity of insulin-resistant adipocytes to vanadate is associated with oxidative stress and decreased reduction of vanadate (+5) to vanadyl (+4). J Biol Chem 2001;276:35589–98. [4] Semiz S, Orvig C, McNeill JH. Effects of diabetes, vanadium, and insulin on glycogen synthase activation in Wistar rats. Mol Cell Biochem 2002;231:23–35. [5] Goldfine AB, Simonson DC, Folli F, Patti ME, Kahn CR. In vivo and in vitro studies of vanadate in human and rodent diabetes mellitus. Mol Cell Biochem 1995;153:217–31. [6] Domingo JL. Vanadium and tungsten derivatives as antidiabetic agents: a review of their toxic effects. Biol Trace Elem Res 2002;88:97–112. [7] Scior T, Guevara-Garcı´a A, Bernard P, Do Q-T, Domeyer D, Laufer S. Are vanadium compounds drugable? Structures and effects of antidiabetic vanadium compounds: a critical review. Mini-Rev Med Chem 2005;5:995–1008. [8] McNeill JH, Yuen VG, Hoveyda HR, Orvig C. Bis(maltolato) oxovanadium (IV) is a potent insulin mimic. J Med Chem 1992;35(8):1489–91. [9] Sakurai H, Fujii K, Watanabe H, Tamura H. Orally active and long-term acting insulin-mimetic vanadyl complex: bis (picolinato) oxovanadium (IV). Biochem Biophys Res Commun 1995;214:1095–101. [10] Demirbas A. Heavy metal bioaccumulation by mushrooms from artificially fortified soils. Food Chem 2001;74:293–301. [11] Swanston-Flatt SK, Day C, Bailey CJ, Flatt PR. Evaluation of traditional plant treatments for diabetes: studies in streptozotocin diabetic mice. Acra Diaberologiu Larinu 1989;26:51–5. [12] Kiho T, Tsujimura Y, Sakushima M, Usui S, Ukai S. Polysaccharides in fungi. XXXIII. Hypoglycemic activity of an acidic polysaccharide (AC) from Tremella fuciformis. Yakugaku Zasshi 1994;114:308–15 [in Japanese]. [13] Kiho T, Sobue S, Ukai S. Structural features and hypoglycemic activities of two polysaccharides from a hot-water extract of Agrocybe cylindracea. Carbohydr Res 1994;251:81–7. [14] Kalac P, Niznamska M, Bevilaqua D, Staskova I. Concentrations of mercury, copper, cadmium and lead in fruiting bodies of edible mushrooms in the vicinity of a mercury smelter and a copper smelter. Sci Total Environ 1996;177:251–8. [15] Kalac P, Svoboda L. A review of trace element concentrations in edible mushrooms. Food Chem 2000;69:273–81.
  • 14. 14 C. Han et al. /Journal of Trace Elements in medicine and Biology 20 (2006) 191-196 [16] Malinowska E, Szefer P, Falandaysz J. Metals bioaccumulation by bay bolete, Xerocomus badius, from selected sites in Poland. Food Chem 2004;84:405–16. [17] Cui M, Zhang H, An L. Tumor growth inhibition by polysaccharide from C. comatus. World Chinese J Digestol 2002;10:287–90. C. Han et al. / Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 20 (2006) 191– 196 195 [18] Xing F, Wang H, Han C, Wang Y. Study on the immunocompetence of polysaccharides from the C. comatus. J Food Sci 2003;24:139–41 [in Chinese]. [19] Gu Y, Ju Y. Food and officinal mushroom – C. comatus. Vegetable 1996;13:10 [in Chinese]. [20] Lelley J. Investigations on the culture of the ink cap, C. coniurus (Mull ex Fr) Gray. Mushroom J 1983;129:14. [21] Bailey CJ, Turner SL, Jakeman K, Hayes WA. Effect of C. comatus on plasma glucose concentrations in mice. Planta Med 1984;50:525–6. [22] You Y, Lin Z. Antioxidant effect of Ganoderma polysaccharide peptide. Acta Pharm Sinica 2003;38:85–8. [23] Duncan D B. Multiple range tests for correlated and heteroscedastic means. Biometrics 1957;13:164–76. [24] Cherrington AD, Fuchs H, Stevenson RW, Williams PE, Alberti KG, Steiner KE. Effect of epinephrine on glycogenolysis and gluconeogenesis in conscious overnight-fasted dogs. Am J Physiol 1984;247(2 Part 1): E137–44. [25] Issekutz Jr B, Allen M. Effect of catecholamines and methylprednisolone on carbohydrate metabolism of dogs. Metabolism 1972;21(1):48–59. [26] Meeks MJ, Landolt RR, Kessler WV, Born GS. Effect of vanadium on metabolism of glucose in the rat. J Pharm Sci 1971;60:482–3. [27] Thompson KH, Leichter J, McNeill JH. Studies of vanadyl sulfate as a glucose-lowering agent in STZdiabetic rats. Biochem Biophys Res Commun 1993;197: 1549–55. [28] Shindea UA, Sharma G, Xu YJ, Dhalla NS, Goyal RK. Insulin sensitising action of chromium picolinate in various experimental models of diabetes mellitus. J Trace Elem Med Biol 2004;18:23–32. [29] Nomura Y, Okamoto S, Sakamoto M, Feng Z, Nakamura T. Effect of cobalt on the liver glycogen content in the streptozotocin-induced diabetic rats. Mol Cell Biochem 2005;277:127–30. [30] Raju J, Gupta D, Rao AR, Yadava PK, Baquer NZ. Trigonella foenum graecum (fenugreek) seed powder improves glucose homeostasis in alloxan diabetic rat tissues by reversing the altered glycolytic, gluconeogenic and lipogenic enzymes. Mol Cell Biochem 2001;224: 45–51. [31] Liu Y, Zhang J. Recent advanced in the studies on the medicinal functions of C. comatus. Acta Edulis Fungi 2003;2:60–3 [in Chinese]. [32] Wang Y, Li X, Yin J, Gao C. Fermented mash of C. comatus rich in chromium (FCRC) can bring down high level of blood glucose. J Shandong Univ 2000;35: 17–20 [in Chinese].