Ari Rosenvallin esitys Muistisairaanhoito 2014 tapahtumassa: Muistisairaan ravitsemus - pullosta vai porkkanasta?

1. Muistisairaan ravitsemus –
pullosta vai porkkanasta?
Ari Rosenvall
Yleislääketieteen erikoislääkäri
Mehiläinen Ympyrätalo

2. Alzheimerin tauti
 Suomessa on tällä
hetkellä n. 250 000
ihmistä, joilla on
muistioireita – näistä
ehkä puolella on
etenevä
muistisairaus.
 Alzheimerin tauti on
tavallisin etenevä
muistisairaus; n. 60-
70% kaikista
muistisairauksista.
Auguste D
03.11.190
6
Tübingen,
Saksa

3. MMSE
Alzheimerin taudin vaiheet
VUOSIA
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
AT
VAARASSA
VARHAINEN AT
PREDEMENTIA
Mukailtu: Reisberg et al Alzh Dis Assoc Disord, 1994, 8
LIEVÄ
AT
KESKI-VAIKEA
AT
VAIKEA AT
LIEVÄ KOGNITIIVINEN
HEIKENTYMINEN

4. Alzheimerin tauti
 Hermosolujen vaurioituminen alkaa jo
vuosia ennen ensimmäisten oireiden
ilmaantumista.
 Hermosolujen väliin kertyy
amyloidiplakkeja ja hermosolujen sisälle
säiekertymiä (tau-proteiinia).
 Varhaisin oire on yleensä
tapahtumamuistin heikkeneminen, mutta
edetessään sairaus vaikuttaa kaikkiin
tiedonkäsittelytoimintoihin ja
myöhäisvaiheessa myös fyysiseen
toimintakykyyn.

5. Synapsikato
Aivoissa on miljardeja
erikoistuneita hermosoluja
Hermosolut viestivät
keskenään synapsien kautta
Alzheimerin taudissa
synapsit vaurioituvat ja
tuhoutuvat, mikä heikentää
aivotoimintaa.

6. Mikä korreloi parhaiten
muistisairauden vaikeusasteen
kanssa?
 Synapsikato/neuronikato
 Välittäjäainekato – asetyylikoliini
 Hermosäiekimput
 Amyloidiplakit

7. Muistisairaiden ravitsemuksen
toteutuminen Suomessa
 Tutkimuksia on hyvin vähän.
 SuMu: Ravitsemus muistisairaan
kodissa -projekti 2009–2012
◦ Yksilöllisellä ravitsemusohjauksella saatiin
selvä paraneminen erityisesti kalsiumin ja
proteiinin saantiin (satunnaistettu
tutkimus).
◦ Interventioryhmässä paranemista
muistitoimintojen ja ajattelun osalta.

8. Ravitsemus ja aivot
• Välttämättömien ravintoaineiden puutos voi aiheuttaa neurologisia
oireita
• Ruokavalio ja ravintoaineiden saanti voi muuttua iän myötä
• Alzheimer-potilailla huono ravitsemus voi johtua ruokailun
unohtumisesta, ruokailumieltymysten muuttumisesta ja/tai hajuaistin
muutoksista
• Epidemiologisen näytön mukaan ravintoaineiden saannilla voi olla
yhteys dementiaan
– B-vitamiini
– Antioksidantit – C- ja E-vitamiinit
– Ravintorasvat

9. Beta-amyloidin muodostuminen:
FortasynTM Connect-ravintolisä vähentää AT
patologiaa
Abeta production
Abeta (pg/mg dry matter)
Transgenic
600
300
0
Wild type
Ctrl FortasynTM
Connect *
Ctrl FortasynTM
Connect *
*
Plaque burden
Plaque burden (%)
Transgenic
0.70
0.35
0.00
Wild type
Ctrl FortasynTM
Connect *
Ctrl FortasynTM
Connect *
*
Neuro degeneration
Neurodegeneration (%)
FortasynTM
Connect *
FortasynTM
Connect *
Transgenic
1.0
0.5
0.0
Wild type
Ctrl Ctrl
*
*
Transgenic mouse model of Alzheimer pathology
Broersen et al., 2013 JAD 4 mo 7 mo 10 mo

10. 2 haastetta Alzheimer-potilaan
ravitsemuksessa
Synapsien
säilyminen
edellyttää
enemmän
ravinteita
Ravinteiden
määrä Alzheimer-potilailla
on
vähäisempi
• Alzheimerin tauti aiheuttaa synapsikatoa.
• Tietyt ravinteet ovat välttämättömiä synapsien
muodostamiseksi.
• Alhaisemmat veripitoisuudet.
• Alhaisemmat pitoiosuudet aivoissa.
• Heikompi ravinteiden saanti
• Aineenvaihdunta ja imeytyminen heikentynyttä.

11. Tutkimusjulkaisu
Mi et al, Nutrition, 2013
Δ - altered
nutrient intake
Δ - compromised nutrient
uptake and metabolism
Increased nutritional requirements in AD
Δ - increased
synapse loss
lower nutrient
status in AD patients

12. Synapsikato on AT-potilaiden toiminnanvajausten
rakenteellinen perusta - Keskeinen hoitokohteemme
Pienentynyt synapsimäärä
10 *
Verrokit MCI Alzheimer
5
0
-13% -44%
Synapseja gyrus dentatuksen alueella (x1010)

13. Synapsimuodostus vaatii tiettyja
ravinteita ja kofaktoreita
•Synapseja muokataan jatkuvasti
•Synapsit ovat osa hermosolukalvoa
•Solukalvot rakentuvat fosfolipideistä
•Fosfolipiden synteesi riippuu uridiinin, koliinin
ja DHA:n määrästä.
•Kofaktorit lisäävät fosfolipidien synteesiä
lisäämällä esiasteiden saatavuutta
Folic acid
B12
B6
Phospholipids
EPA DHA
Vit C
Selenium
Vit E
Precursors
Cofactors
Choline
UMP
Phosphocholine
CDP-choline
CTP
Phospahtidylcholine
DAG
Brain
NEURONAL MEMBRANE
Mainly supported by basic scientific data

14. Meta-analysis – Lower plasma B
vitamin levels in AD
Folate Vitamin B12
Anello '04
Asita De Silva '05
Basun '94
Basun '94
Basun '94
Basun '94
Basun '94
Cascalheira '09
Clarke '98
Dominguez '05
Faux '11
Galluci '04
Glaso '04
Hogervorst '02
Irizarry '05`"'
Joosten '97
Karimi '09
Koseoglu '07
Kristensen '93
Lelhuber '00
Li '04
Linnebank '10
Malaguarnera '04
Mizrahi '04
Morillas-Ruiz '10
Nagga '03
Nilsson '04
O'Neill '90
Parnetti '92
Postiglione '01
Quadri '05
Ravaglia '00
Ravaglia '04
Regland '92
Religa '03
Selley '02
Villa '09
Unadjusted Overall (REML, I-squared=87%, P=0.001)
Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)
-400 -300 -200 -100 0 100 200
AD lower AD higher
Agarwal '10
Anello '04
Asita De Silva '05
Cascalheira '09
Clarke '98
Dominguez '05
Faux '11
Galimberti '08
Galluci '04
Hogervorst '02
Irizarry '05
Joosten '97
Karimi '09
Koseoglu '07
Lelhuber '00
Li '04
Linnebank '10
Lovati '07
Malaguarnera '04
Mizrahi '04
Morillas-Ruiz '10
Parnetti '92
Postiglione '01
Quadri '05
Ravaglia '04
Regland '92
Religa '03
Selley '02
Serot '01
Villa '09
127
181
21
36
108
19
760
23
42
62
88
49
49
40
19
30
60
76
30
155
48
26
74
79
29
32
100
25
28
18
Unadjusted Overall (REML, I-squared=88%, P<0.001)
Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)
-20 -15 -10 -5 0 5
AD lower AD higher
Lopes da Silva et al, Alzheimers Dement, 2013
5.64 (3.26-8.02); p < 0.001
4.33 (2.84-5.83); p <0.0.001
35.83 (14.36-57.30); p = 0.001
47.88 (25.01-70.75); p < 0.001
Unadjusted overall
mean difference (95% CI)
Age-adjusted overall
mean difference (95% CI)

15. Meta-analysis – Lower
plasma vitamin C & E in
AD
Vitamin E
Aejmelaeus '97
Ahlskog '95
Baldeiras '08
Battino '03
Bourdel-Marchasson '01
Ciabattoni '07
Engelhart '05
Feillet-Coudray '99
Fernandes '99
Glaso '04
Iuliano '10
Jimenez-Jimenez '97
Mas '06
Polidori '04
Polidori '02
Ryglewicz '02
Schippling '00
Sinclair '98
Zaman '92
Unadjusted Overall (REML, I-squared=87%, P<0.001)
Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)
-20 -15 -10 -5 0 5
AD lower AD higher
Vitamin C
Aejmelaeus '97
Agbayewa '92
Glaso '04
Paraskevas '97
Polidori '04
Polidori '02
Schippling '00
Sinclair '98
Unadjusted Overall (REML, I-squared=88%, P<0.001)
Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)
-60 -40 -20 0 20
AD lower AD higher
5.6 (3.3 - 8.0); p < 0.001
6.2 (3.3 – 9.1); p <0.001
14.1 (6.7 – 21.5); p = 0.001
14.2 (6.3 – 22.2); p < 0.001
Unadjusted overall
mean difference (95% CI)
Age-adjusted overall
mean difference (95% CI)
Lopes da Silva et al, Alzheimers Dement, 2013

16. Lower nutrient status in AD
independent of nourishment status
Similar
results for
plasma levels
of vitamins
B12 and C
Folate Vitamin E
Ahlskog '95
Baldeiras '08
Bourdel-Marchasson '01
Ciabattoni '07
Feillet-Coudray '99
Glaso '04
Mangialasche '11
Polidori '04
Polidori '02
Sinclair '98
Zaman '92
15
37
23
44
14
17
187
55
40
41
20
24.6
36.8
42.3
52.0
34.3
37.6
38.9
50.2
33.0
36.0
30.0
Unadjusted Overall (REML, I-squared=90%, P<0.001)
Age adjusted Overall (REML meta-regression, P<0.001)
-15 -10 -5 0 5 10
AD lower AD higher
Agarwal '10
Anello '04
Asita De Silva '05
Cascalheira '09
Clarke '98
Dominguez '05
Faux '11
Galimberti '08
Galluci '04
Hogervorst '02
Karimi '09
Koseoglu '07
127
181
21
36
108
19
760
23
42
62
88
49
49
40
15.7
15.7
19.7
20.4
22.9
29.6
30.3
19.8
14.1
24.9
35.2
8.6
15.9
28.1
30.1
5.9
9.7
1.7
10.0
9.0
12.7
6.2
11.1
11.3
32.9
3.2
8.6
3.4
-15 -10 -5 0 5
4.35 (2.27-6.42); P < 0.001
4.64 (2.02-7.26); P = 0.001
8.56 (5.52-11.59); P < 0.001
9.71 (6.15-13.27); P = 0.001
Unadjusted overall
mean difference (95% CI)
Age-adjusted overall
mean difference (95% CI)
Irizarry '05
Joosten '97
Unadjusted Overall (REML, I-squared=87%, P<0.001)
Age adjusted Overall (REML meta-regression, P=0.001)
AD lower AD higher
Lopes da Silva et al, Alzheimers Dement, 2013

17. Lower nutrient status preceding
classic protein energy
malnutrition
• Epidemiological relate dietary patterns with AD risk
Mi et al, Nutrition, 2013

18. Brain uptake of choline – decreases
with ageing
• Choline intake increases plasma levels similarly in younger and
older adults
• Brain choline shows lower increase after choline intake in older
compared with younger adults
0.6
0.2
-0.2
20 40 60 80 100
Choline – Creatine Ratio Change
After Choline Intake
Age (y)
Cohen et al. JAMA. 1995
Older men
Older women
Younger men
Younger women
p < 0.001 for younger
vs older subjects

19. Changed eating behaviour in
AD
• Changes in regulation of appetite
• Hypometabolism of hypothalamus, Hippocampus atrophy,
impairment of olfaction and taste
• Genetic predisposition
• Metabolic changes: increase TNF-alpha levels …
adapted from Wirth 2012
Preclinical stage
• Ability to maintain attention & concentration
• Reduced intake, unbalanced nutrient choice
• Increased energy requirements
• Restless, wandering…
• Co-morbid medical illness…
Early stage of
AD
• Reduced energy intake
• Apraxy, dependency…
• Dysphagia
• Medication with sedative effects
Late stage of AD

20. Alzheimerin tauti ja
ravitsemus
 Ravinnon koliini kulkeutuu huonommin
ikäihmisten kuin nuorten aivoihin.
 Mitä pidemmälle edennyt Alzheimerin
tauti, sitä huonommin maksa tuottaa
alfalinoleenihaposta (ALA)
pitkäketjuisempia omega-3
rasvahappoja (esim. DHA, EPA), joita
hermosolukalvojen uudistuminen
vaatii.

21. Ravintoaineet ja Alzheimerin
tauti
 Monien ravintoaineiden pitoisuuksien plasmassa on
todettu olevan Alzheimer-potilailla pienemmät kuin
terveillä verrokeilla
◦ Tämä viittaa siihen, että useiden ravintoaineiden systeeminen
saatavuus voi olla heikentynyt Alzheimerin taudissa.
◦ Myös Alzheimerin tautiin liittyvät ruokailukäyttäytymisen ja
aineenvaihdunnan muutokset voivat vaikuttaa asiaan
◦ Joidenkin ravintoaineiden tarve voi myös olla suurentunut
Alzheimerin taudissa esim. siksi, että niitä tarvitaan tavallista
runsaammin neuronikalvon ja synapsien muodostukseen.

22. Ravinnon esiasteiden vaikutus
hermosolukalvon synteesiin
Hermosolukalvon biosynteesin
Kennedy-reitti
Kalvot ovat synapsien
tärkein osa
Fosfolipidit
Koliini
Fosfolipidit
Koliini
Fosfokoliini
CDP-koliini
Fosfatidyylikoliini
Uutta hnerumroonsiokalulvkoaalvoa
Uridiini
Omega-Omega-3
3
rasvahapot
Kennedy et al, 1965, J Biol Chem 193-214

23. Ravinnosta saatavien esiasteiden välinen
synergia on vaikutusmekanismin perusta
UMP UMP
DHA
DHA
***
*
120
100
80
60
40
20
0
Wurtman et al. Brain Res. 2005;Wurtman et al. Brain Res. 2006

24. Ravinnon esiasteet lisäävät kalvoriippuvaisten
rakenteiden määrää: hermohaarakkeiden kasvu
Hermohaarakkeiden kasvu lisääntyy
Verrokit
Uridiini
150 μmol/l
Pooler et al. Neuroscience. 2005
Myös B-vitamiinit, koliini ja omega-3-rasvahapot
stimuloivat hermohaarakkeiden kasvua in vitro1-5
1Darios et al. Nature. 2006; Wang et al. Neurosci Lett. 2000; Calderon et al. J Neurochem. 2004

25. Esiasteiden saatavuus: B-vitamiinit
suurentavat plasman koliinipitoisuuksia
Van Wijk et al. Br J Nutr. 2011
Plasma DHA
poor normal 400% 1600%
60
30
0
*
**
Dietary B-vitamins
(mg / L) B-vitamiinit suurentavat
koliinipitoisuuksia B-vitamiinit suurentavat
annosriippuvaisesti DHA-Niukasti
pitoisuuksia
B-vitamiinia
B-vitamiinin
lisäys
koliini homokysteiini
niukka
B-vitamiinin saanti ravinnosta

26. Ravinnon esiasteet ja kofaktorit:
Kehitetty tehostamaan synapsimuodostusta
Hermosolukalvon biosynteesin
Kennedy-reitti
Kalvot ovat synapsien
tärkein osa
Dendriittiuloke
Aksoni
Synapsi
Phospholipids
Fosfolipidit
Choline
koliini
Fosfokoliini
CDP-koliini
fosfatidyylikoliini
NewUnuesiuhroenrmalomsoelmukbarlavnoe
Uridiinnei
B-vitamins
vitamiinnsit
antioksidantit
anti-oxidants
Omega-3
DfHatAtyjaacEiPdAs

27. Ravinnon esiasteet ja
kofaktorit
 Lisäävät fosfolipidien määrää
ikääntyneiden rottien
hippokampuksessa.
 Lisäävät asetyylikoliinin määrää
ikääntyneiden rottien
hippokampuksessa.
M. Cansev et al. / Neurobiology of Aging (2014) 1-8 (hyv. julk. 18.7.2014)

28. Keskeisten prekliinisten tietojen
yhteenveto
Keskeiset tutkimusaiheet
• Parantaa esiasteiden saantia
• Tehostaa fosfolipidien/solukalvon synteesiä
• Lisää hermohaarakkeiden kasvua
• Lisää synapsien muodostusta (dendriittiulokkeet, proteiinit)
• Lisää neurotransmissiota (ACh-synteesi, vapautuminen, reseptorit)
• Ravintoaineiden välinen synergia
• Parantaa oppimista
• Kaikki osa-alueet (kalvo, oppiminen ja muisti)
Julkaistu
 1,2,3
 3,4,5,6
 7,8
 6,9
 7,10,11,12
 4,9,12,17
 13-18
18, 19
1. van Wijk et al. Brit J Nutr. 2011
2. Cansev et al. Brain Res. 2005
3. Ulus et al. Cell Mol Neurobiol. 2006
4. Wurtman et al. Brain Res. 2006
5. Cansev et al. Neuroscience. 2007
6. Sakamoto et al. Brain Res. 2007
7. Wang et al. J Mol Neurosci. 2005
8. Pooler et al. Neuroscience. 2005
9. Cansev et al. Dev Neurosci. 2009
10. Farkas et al. Brain Res. 2002
11. Wang et al. Brain Res. 2007
12. Savelkoul et al. J Neurochem. (in press)
13. Teather et al. J Nutr. 2006
14. de Wilde et al. Brain Res. 2003
15. de Wilde et al. Brain Res. 2002
16. de Bruin et al. J Learn Mem. 2003
17. Holguin et al. Behav Brain Res. 2008
18. Broersen et al. abs AAIC. 2011
19. de Wilde et al. J Alz Dis. 2011


29. Hermosolukalvon uudistumisen
kannalta ihanteellinen ravinto
400 mg Choline
400 mcg Folate
300 mg EPA
625 mg UMP
3 mcg Vit B12
1 mg Vit B6
80 mg Vit C
1200 mg DHA
106 mg Phospholipids
60 mcg Selenium
40 mg Vit E
No studies showing foods
substantially increase plasma
uridine exist

30. Synapsikato on Alzheimerin taudissa
varhainen tapahtuma ja johtaa muistin
heikkenemiseen
Synapsikato on Alzheimerin taudin
jatkumolla varhainen tapahtuma
Sperling et al., Alz & Dement, 2011
Synapsikato on yhteydessä
muistin heikkenemiseen
Scheff et al. , Neurobiol Aging, 2006

31. Souvenaid – kehitetty tukemaan
synapsien muodostusta
Souvenaidin kehitys perustuu yli 10 vuoden tutkimukseen. Kliinisen
tutkimusohjelman pohjana olleet prekliiniset tutkimukset tehtiin
Massachusetts Institute of Technology –yliopistossa (MIT)
Fortasyn™ Connect Kohde
 Uridiini (UMP)
 Omega-3-rasvahapot
 Koliini
 Fosfolipidit
 B-vitamiinit
 Antioksidantit
Synapsimuodostuksen
tukeminen
Useita kansainvälisiä prekliinisiä tutkimusryhmiä
Mm. Lipidiet, LipiDiDiet, Dementia, Neuronutrients
Tri Kiliaan, prof. Soininen, prof. Hartmann

32. Souvenaidin kliininen kehitys AT:n eri vaiheissa
Alzheimerin tauti
Lievä
Prodromaalivaiheen AT
Myöhäinen MCI
Alzheimerin tauti
Keskivaikea
MMSE 14–24, AT-lääkitys käytössä
WMS-r & ADAS-Cog
MMSE 20–26, ei AT-lääkitystä
NTB + EEG
ADAS-Cog
MMSE ≥ 20, ei AT-lääkitystä
S-Connect:
Souvenir I
Souvenir II
Avoin
MEG
MRS
Souvenir I: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden STW:ltä
Souvenir II: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N°10003
MEG: Projekti sai rahoitusta Alankomaiden Food & Nutrition Delta -hankkeelta, FND N°10003
LipiDiDiet: Rahoitus: EU FP7 -hanke LipiDiDiet, sopimus 211696
Turvallisuus + hoito-myöntyvyys
+ NTB
31P ja 1H-MRS
MMSE ≥ 20, ei AT-lääkitystä
NTB + MK/likvori
MMSE ≥ 24, ei AT-lääkitystä
MEG + EEG +NTB
MMSE ≥ 20, ei AT-lääkitystä
LipiDiDiet
MCI
Varhainen MCI
Uusi
Havainnointi-tutkimus
IADL + tositilanne
MMSE 20–26

33. Souvenir I: Asetelma ja
menetelmät
• Monikeskustutkimus (28 keskusta:
Alankomaat, Belgia, Saksa, Iso-Britannia)
• Päätutkija: prof. Philip Scheltens, VU Medical
Centre Amsterdam
• Aiemmin hoitamattomia potilaita, joilla
todennäköinen, lievä Alzheimerin tauti
(MMSE 20–26)
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu,
lumekontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus
• Interventio: Souvenaid-juoma kerran
vuorokaudessa (125 ml/vrk)
• Ensisijaiset päätetapahtumat: sanojen
viivästetty mieleenpalautus, WMS-r,
modifioitu ADAS-Cog
n = 212
Tulosparametrit
Souvenaid (n = 106)
Lumevalmiste (n = 106)
t ≤-3 t=0 6 12
Scheltens et al. Alz & Dement 2010.

34. Souvenir I: Souvenaid paransi muistia
Merkitsevästi* (p = 0,021) enemmän
vasteita lievää Alzheimerin tautia
sairastavilla 12 viikon kuluttua
Merkitsevästi* (p = 0,019) enemmän
vasteita hyvin lievää Alzheimerin
tautia sairastavilla (MMSE 24–26)
12 viikon kuluttua
* Khiin neliö
Viivästetty sanamuisti,WMS-r
50
40
30
20
10
0
huononi ennallaan parani
Scheltens et al. Alz & Dement 2010.
Lumevalmiste
Souvenaid
% potilaista
50
40
30
20
10
0
huononi ennallaan parani

35. Souvenir I: ADAS-Cog 13 -pisteet
molemmissa ryhmissä samaa luokkaa
Toistomittausten sekamallianalyysi
Kliininen tila
parani
Kliininen tila
huononi
Viikko
-4
-3
-2
-1012
Scheltens et al. Alz & Dement 2010.
Souvenaid Lumevalmiste
0 6 12
Muutos lähtötasolta

36. S-Connect: yhdysvaltalainen
tutkimus
Satunnaistettu, kontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä
toteutettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kliinisen ravinto-valmisteen
käyttöä lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia
sairastavilla, vakiintunutta AT-lääkitystä käyttävillä potilailla
Päätutkijat:
tri David Bennett & tri Raj Shah
Rush Alzheimer’s Disease Centre
Chicago, Yhdysvallat

37. S-Connect: Turvallisuus ja hoitoon
sitoutuminen
 Ei kliinisesti oleellisia eroja seuraavissa seikoissa:
◦ (Vakavien) haittatapahtumien määrät aktiivi- ja
verrokkiryhmissä
◦ Turvallisuutta koskevat munuais- ja maksa-arvot
◦ Tutkimuksen keskeyttäminen (potilasmäärä) (vakavien)
haittatapahtumien vuoksi
 Hoitoon sitoutuminen 24 viikon aikana oli yleisesti ottaen
erinomaista, 94 %, eikä ryhmien välillä ollut eroja

38. Huononi
S-Connect: ADAS-Cog-pisteet olivat
molemmissa ryhmissä samaa luokkaa
Vaikutus ADAS-Cog-pisteisiin
24 viikon aikana (p = 0,513)
lähtötas
o
Viikko
12
Souvenaid Lumevalmiste Adas-cog pisteiden keskimuutos
lähtötasolta
S-Connect: Tilastollinen analyysi: Rush Alzheimer’s Disease Center
Hoitoaikomuspopulaatio (ITT), toistomittausten sekamalli (keskiarvo± keskivirhe)
Viikko
24

39. S-Connect: Yhteenveto
• Souvenaid ei vaikuttanut kognitioon taudin
myöhemmissä vaiheissa
• Turvallisuusprofiili oli tässä tutkimuksessa
suotuisa, kun valmistetta käytettiin
vakiintuneen Alzheimer-lääkityksen lisänä
24 viikon ajan
• Erinomainen hoitoon sitoutuminen

40. Souvenir II: tutkimus
Satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu,
rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus, jossa
arvioitiin kliinisen ravintovalmisteen käyttöä lievää tai hyvin
lievää Alzheimerin tautia sairastavilla.
Päätutkija:
Tri Philip Scheltens
Alzheimer Centre VUmc
Amsterdam, Alankomaat

41. Souvenir II: Päätetapahtumat
Ensisijainen: muisti: NTB-testin muistiosion pisteet (z-pisteet)
• RAVLT: välitön ja viivästetty mieleenpalautus ja tunnistus
• WMS-testin sanaparit, välitön ja viivästetty
Toissijaiset: NTB-testin toiminnanohjausosio, NTB-testin kokonaispisteet
yhteensä, DAD, ravitsemuksen biomarkkerit, turvallisuus
Biomarkkerit
EEG (toiminnalliset yhteydet)
– EEG mittaa aivojen sähköisen toiminnan kuvioita
– Signaalin voimakkuus ja frekvenssijakauma ovat yhteydessä
synapsimäärään ja synapsitoimintaan
MEG-alatutkimus
– Arvioidaan aivojen verkostojen rakenteen ja tehokkuuden
muutoksia

42. Souvenir II: Suotuisa turvallisuusprofiili ja
odotetut biokemialliset muutokset
• Ei ryhmien välisiä eroja (p = 0,440) (vakavan) haittatapahtuman kokeneiden
potilaiden määrissä (18 vakavaa haittatapahtumaa; 11 aktiivi- ja 7 lumeryhmässä)
• Ei kliinisesti merkittävää eroa munuais- eikä maksa-arvoissa
• Hoitoon sitoutuminen 24 viikon aikana oli yleisesti ottaen erinomaista molemmissa
ryhmissä (97,1 % aktiivi- ja 96,6 % verrokkiryhmässä)
DHA:n osuus plasman punasolujen
solukalvosta suureni (p < 0,001)
Plasman homokysteiini-pitoisuus
pieneni (p < 0,001)
Lumevalmiste
Souvenaid
Lumevalmiste
Souvenaid
lähtötaso viikko 24 lähtötaso viikko 24
DHA % punasolujen solukalvon kaikista
rasvahapoista
Plasman homokysteiini pitoisuuden keskiarvo
(μmol/l)
P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers’s Disease 31 (2012) 225-236

43. Souvenir II: Souvenaidin vaikutus lievää
Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden muistiin
Merkitsevä (p = 0,023) vaikutus NTB-testin
muistiosion tuloksiin 24 viikossa
Souvenir II: tilastollinen analyysi: Rush Alzheimer’s Disease Center
ITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo± keskivirhe)
Parani
Lumevalmiste
Souvenaid
lähtötaso viikko 12 viikko 24
P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers’s Disease 31 (2012) 225-236

44. Souvenir II: Souvenaidin vaikutus lievää
Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden
toiminnanohjaukseen
Vaikutus NTB-testin
toiminnanohjausosion
pisteisiin 24 viikossa (p = 0,686)
Parani
Huononi
Lumevalmiste
Souvenaid
lähtötaso viikko 12 viikko 24
Souvenir II: ITT-populaatio, toistomittausten sekamalli, 2 vapausasteen kontrasti (muutospolku, keskiarvo± keskivirhe)
P. Scheltens et al. Journal of Alzheimers’s Disease 31 (2012) 225-236

45. Souvenir II: Yhteenveto
• Souvenaid parantaa muistia 24 viikon kuluessa
lievää Alzheimerin tautia sairastavilla
• Erinomainen turvallisuusprofiili (vahvistettu
open label -jatkotutkimuksessa –yhteensä 48
viikkoa)
• Erinomainen hoitoon sitoutuminen (vahvistettu
open label- jatkotutkimuksessa –yhteensä 48
viikkoa)

46. Uusia tutkimuksia
 Mapstone et al: Plasma phospholipids
identify antecedent memory
impairment in older adults (advance
online publication Nature Medicine
2014).
 Hartmann et al (Journal of Alzheimer’s
Disease 41 (2014) 715–717): näitä
fosfolipidimuutoksia voidaan korjata
ravintolisällä (Souvenaid).

47. Secondary Analysis: low BMI as
predictor for ADL
ADCS-ADL Change from baseline (EMM)
over 24 weeks in the subgroup of patients
with ‘low’ (≤ mean) baseline BMI.

48. LipiDiDiet: EU-rahoitteinen, meneillään
oleva pitkäaikaistutkimus
Päätutkija: prof. Hilkka Soininen, Itä-Suomen yliopisto,
Kuopio
Monikansallinen monikeskustutkimus (13 keskusta Alankomaissa, Saksassa,
Ruotsissa ja Suomessa)
24 kk satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus;
mukana 300 potilasta, joilla prodromaalivaiheen AT
Soveltuvuuskriteerit:
– Todettu prodromaalivaiheen Alzheimerin tauti (Dubois et al, 2007)
– MMSE ≥ 24
Päätetapahtumat:
– Ensisijainen: Neuropsychological Test Battery -testin z-pisteet
– Toissijaiset: Tilan eteneminen Alzheimerin taudiksi, toiminnalliset (ADCS-ADL)
ravitsemusbiomarkkerit, turvallisuus ja hoitoon sitoutuminen
– Biomarkkerit: Likvori ja MK

49. EU – Funded* LipiDiDiet: Proof of
concept study in prodromal AD
• Principle investigator: H. Soininen (UEF, Kuopio, Finland)
• 24-Month randomized, controlled, multicenter (11 sites in Fin, Swe, Ger, NL)
• Drug-naive prodromal AD patients (Dubois et al., 2007) (recruited 240 / 300)
• Primary Outcome: Neuropsychological Test Battery (NTB)
• Secondary Outcomes:
• Progression to AD
• Functional Abilities
• CSF and MRI
* Funded by the EU FP7 project
LipiDiDiet, Grant Agreement #211696

50. LipiDiDiet: Baseline Characteristics
Based on available data from subjects included up till Jan 2013
1 All subjects with available data. Data are mean ± SD unless stated otherwise.
* Not all CSF samples and MRIs from included subjects are analysed at this moment.

51. Vaikutusmekanismi – MEG, MRS ja FDG-PET
MEG-tutkimus, jossa arvioidaan Souvenaidin vaikutusta
magnetoenkefalo-grammiin 24 viikon kuluessa 48 henkilöllä, jolla on
lievä AT – Souvenir II -tutkimuksen osatutkimus
MRS-tutkimus (MRS = magneettispektroskopia), jossa arvioidaan
Souvenaidin vaikutusta aivojen aineenvaihduntatuotteisiin 4 viikon aikana
30 potilaalla, joilla on lievä AT
FDG-PET-tutkimus, jossa arvioidaan Souvenaidin vaikutusta aivojen
glukoosimetaboliaan 18F-fluorodeoksiglukoosimerkkiaineella
toteutettavan positroniemissiotomografiatutkimuksen avulla; mukana
80 potilasta, joilla lievä AT

52. Johtopäätöksiä ja tulevaisuuden
suuntia
• Souvenaid parantaa lievää Alzheimerin tautia sairastavien
muistisuorituksia 24 viikon aikana
– Kahdessa tutkimuksessa todettiin suotuisa vaikutus lievää Alzheimerin
tautia sairastavien muistisuorituksiin (ensisijainen päätetapahtuma;
Souvenir 1 & 2)
• Souvenaid ei vaikuttanut kognitioon keskivaikeassa taudissa (S-Connect)
• Souvenaid on hyvin siedetty
• Tietojen analyysi jatkuu, uutta tietoa biomarkkereista (EEG)
• Jatkuva sitoutuminen meneillään olevaan tutkimusohjelmaan
– Teho prodromaalivaiheen Alzheimerin taudissa 24–36 kk ajan
– Mekanismiin liittyvät biomarkkerit (MEG, likvori, MK ja MRS, FDG-PET)
– Tulossa uusi, taudin varhaisempia vaiheita koskeva tutkimus