1. РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН
(19) KZ (13) B (11) 29782
(51) C07F 5/02 (2006.01)
A61K 31/69 (2006.01)
МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
(21) 2012/1646.1
(22) 30.03.2011
(45) 15.04.2015, бюл. №4
(31) 61/319,464
(32) 31.03.2010
(33) US
(85) 19.10.2012
(86) PCT/US2011/030455 от 30.03.2011
(72) ФЛЭМИНГ, Пол, Е. (US); ЛИ, Джинг (US)
(73) МИЛЛЕНИУМ ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК
(US)
(74) Жукова Галина Алексеевна; Русакова Нина
Васильевна; Ляджин Владимир Алексеевич
(56) US 5780454 А, 14.07.1998
US 2004/0171556 А1, 02.09.2004
US 2002/0188100 А1, 12.12.2002
ЕА 200601795 А1, 27.04.2007
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-АМИНО-2-
ЦИКЛОПРОПИЛЭТИЛБОРОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
(57) В настоящем изобретении представлены новые
соединения, полезные в качестве ингибиторов
протеасомы. В настоящем изобретении
представлены также фармацевтические композиции,
включающие соединения настоящего изобретения, и
способы применения этих композиций при лечении
различных заболеваний.
(19)KZ(13)B(11)29782
77. 29782
77
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или
ангидрид бороновой кислоты,
где: A равен 0,1 или 2;
P является водородом или группой,
блокирующей аминогруппу;
каждый Ra2 независимо является водородом,
алифатическим C1-6,
фторалифатичеким C1-6, -(CH2)т-CH2-RB,
-(CH2)т-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)т-CH2-
CON(R4)2, -(CH2)т-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)m-
CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH-(R5)-OR5 или -(CH2)m-
CH(R5)-SR5;
каждый Y независимо является водородом, -CN,
-NО2 или -S(О)2-R10;
каждый RВ независимо является замещенной или
незамещенной моно- или бициклической кольцевой
системой;
каждый R4 независимо является водородом или
замещенной или незамещенной алифатической,
ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой
группой; или два R4 у одного атома азота, взятые
вместе с этим атомом азота, образуют замещенное
или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое
кольцо, имеющее, кроме этого атома азота, 0-2
кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из
N, О и S;
каждый R5 независимо является водородом или
замещенной или незамещенной алифатической,
ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой
группой;
каждый R6 независимо является замещенной или
незамещенной алифатической, ариловой или
гетероариловой группой;
каждый R10 независимо является алифатическим
C1-6, C6-10 арилом или - N(R4)2;
т равен 0,1 или 2; и
каждый Z1 и Z2 независимо является гидрокси,
алкокси, арилокси или аралкокси;
или Z1 и Z2 вместе образуют группу,
полученную из комплексообразователя бороновой
кислоты.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Р
является Rc-C(О)-, Rc-О-C(О)-, Rc-N(R4c)-C(О)-, Rc-
S(О)2- или Rc-N(R4c)-S(О)2-;
Rc выбран из группы, состоящей из
алифатического C1-6, фторалифатического С1-6, -RD,
-T1-RD, и
-T1- R2c;
78. 29782
78
Т1 является С1-6 алкиленовой цепью,
замещенной 0-2 независимо выбранными R3а или
R3b, где эта алкиленовая цепь необязательно
прервана -C(R5)=C(R5)-, -С≡С- или -О-.
RD является замещенной или незамещенной
моноциклической, бициклической или
трициклической кольцевой системой;
R2c является галогеном, -OR5, -SR6, -S(О)R6,
-SО2R6, -SО2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(О)-R5,
-NR4C(О)N(R4)2, -NR4CО2R6, -N(R4)SО2R6,
-N(R4)SО2N(R4)2, -О-C(О)R5, -OC(О)N(R4)2,
-C(О)R5, -CО2R5 или -C(О)N(R4)2;
каждый R3a независимо выбран из группы,
состоящей из -F, -ОН, -О(С1-4 алкил), -CN, -N(R4)2,
-С(О)(С1-4 алкил), -СО2Н, -СО2(С1-4 алкил),
-C(О)NH2 и -C(О)-NH(C1-4 алкил);
каждый R3b независимо является алифатическим
С1-3, замещенным или незамещенным R3а или R7;
каждый R7 является замещенной или
незамещенной ароматической группой; и
R4c является водородом, С1-4 алкилом, С1-4
фторалкилом или С6-10ар(С1-4)алкилом, ариловая
часть которого является замещенной или
незамещенной.
3. Соединение по п.2, характеризующееся
формулой (I-B):
(I-B)
или его фармацевтически приемлемая соль или
ангидрид бороновой кислоты.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что А
равен 0.
5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что
каждый Ra2 независимо является алифатическим
C1-6, фторалифатическим С1-6 или -(CH2)т-CH2-RВ,
и т равен 0 или 1.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что
RB является замещенным или незамещенным
фенилом.
7. Соединение по п.3, отличающееся тем, что
RD является замещенным у замещаемых кольцевых
атомов углерода 0-2Rd и 0-2 R8d;
каждый Rd независимо выбран из группы,
состоящей из алифатического С1-6,
фторалифатического С1-6, галогена, -Rld, -R2d, - T2-
R1d, -T2-R2d;
Т является С1-6 алкиленовой цепью, замещенной
0-2 независимо выбранными R3a или R3b, где эта
алкиленовая цепь необязательно прервана
-C(R5)=C(R5)-, -С≡C- или -О-;
каждый Rld независимо является замещенным
или незамещенным ариловым, гетероариловым,
гетероциклиловым или циклоалифатическим
кольцом;
каждый R2d независимо является - NO2, -CN,
-C(R5)=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6,
-SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5,
-NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2,
-N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6,
-N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2,
-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5,
-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-
C(O)R5 или -C(=NR4)-N(R4)2;
каждый R3a независимо выбран из группы,
состоящей из - F, -ОН, -O(С1-4 алкил), -CN, -N(R4)2,
-С(O)(С1-4 алкил), -СO2Н, -СO2(С1-4 алкил),
- C(O)NH2 и -C(O)-NH(C1-4 алкил);
каждый R3b независимо является алифатическим
C1-3, замещенным или незамещенным R3а или R7,
или два заместителя R3b у одного атома углерода,
взятые вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, образуют 3-6-членное
циклоалифатическое кольцо;
каждый R7 независимо является замещенным
или незамещенным ариловым или гетероариловым
кольцом;
каждый R8d независимо выбран из группы,
состоящей из алифатического C1-4,
фторалифатического C1-4, галогена, -ОН,
-O(алифатический C1-4), -NH2, -NН(алифатический
C1-4) и -N(алифатический C1-4)2; и
каждый замещаемый кольцевой атом азота в RD
является незамещенным или замещенным -C(O)R5,
-C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2,
алифатическим C1-4, замещенным или
незамещенным С6-10 арилом или С6-10
ар(С1-4)алкилом, ариловая часть которого является
замещенной или незамещенной.
8. Соединение по п.3, отличающееся тем, что:
каждый насыщенный кольцевой атом углерода в
RD является незамещенным или замещенным =O, Rd
или R8d;
каждый ненасыщенный кольцевой атом углерода
в RD является незамещенным или замещенным Rd
или R8d;
каждый Rd независимо выбран из группы,
состоящей из алифатического C1-6,
фторалифатического С1-6, галогена, -Rld, -R2d,-T2-
Rld, -T2-R2d;
T2 является С1-6 алкиленовой цепью,
замещенной 0-2 независимо выбранными R3a или
R3b, где эта алкиленовая цепь необязательно
прервана - C(R5)=C(R5)-, -С≡С- или -О-;
79. 29782
79
каждый R1d независимо является замещенным
или незамещенным ариловым, гетероариловым,
гетероциклиловым или циклоалифатическим
кольцом;
каждый R2d независимо является - NO2, -CN,
-C(R5)=C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6,
-SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5,
-NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2,
-N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6,
-N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OC(O)N(R4)2,
-C(O)R5, -CO2R5, C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5,
-C(O)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-
C(O)R5 или -C(=NR4)-N(R4)2;
каждый R3a независимо выбран из группы,
состоящей из -F, -ОН, -O(С1-4 алкил), -CN, -N(R4)2,
-С(O)(С1-4 алкил), -СO2Н, -СO2(С1-4 алкил),
-C(O)NH2 и -C(O)-NH(C1-4 алкил);
каждый R3b независимо является алифатическим
С1-3, замещенным или незамещенным R3а или R7,
или два заместителя R3b у одного атома углерода,
взятые вместе с атомом углерода, к которому они
присоединены, образуют 3-6-членное
циклоалифатическое кольцо;
каждый R7 независимо является замещенным
или незамещенным ариловым или гетероариловым
кольцом;
каждый R8d независимо выбран из группы,
состоящей из алифатического С1-4,
фторалифатического С1-4, галогена, -ОН,
-O(алифатический С1-4), -NH2, -NН(алифатический
С1-4) и -N(алифатический С1-4)2; и
каждый замещаемый кольцевой атом азота в RD
является незамещенным или замещенным -C(O)R5,
-C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2,
алифатическим C1-4, замещенным или
незамещенным С6-10 арилом или С6-10
ар(С1-4)алкилом, ариловая часть которого является
замещенной или незамещенной.
9. Соединение по п.3, отличающееся тем, что
RD является замещенной или незамещенной
моноциклической, бициклической или
трициклической кольцевой системой, выбранной из
группы, состоящей из фенила, пиридинила,
пиримидинила, пиразинила, нафтила,
бензимидазолила, бензотиазолила, индолила,
хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила,
тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила,
тетрагидрохиноксалинила, оксодигидроиндолила,
оксодигидробензоксазинила,
дигидробензоксазинила, бензофуропиридила,
пиридоиндолила и бензофуропиразинила.
10. Соединение по п.3, характеризующееся
формулой (II):
или его фармацевтически приемлемая соль или
ангидрид бороновой кислоты, где:
Р имеет формулу RD-SO2- или RD-C(O)-;
RD является замещенной или незамещенной
моноциклической, бициклической или
трициклической кольцевой системой, выбранной из
группы, состоящей из фенила, пиридинила,
пиримидинила, пиразинила, нафтила,
бензимидазолила, бензотиазолила, индолила,
хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила,
тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила,
тетрагидрохиноксалинила, оксодигидроиндолила,
оксодигидробензоксазинила,
дигидробензоксазинила, бензофуропиридила,
пиридоиндолила и бензофуропиразинила;
каждый насыщенный кольцевой атом углерода в
RD является незамещенным или замещенным =O, Rd
или R8d;
каждый ненасыщенный кольцевой атом углерода
в RD является незамещенным или замещенным Rd
или R8d;
каждый Rd независимо выбран из группы,
состоящей из - Rld, -R2d, -T2-Rld и -T2-R2d;
Т2 является алкиленовой цепью C1-3, которая не
замещена или замещена R3a или R3b;
каждый Rld независимо является замещенным
или незамещенным ариловым, гетероариловым,
гетероциклиловым или циклоалифатическим
кольцом;
каждый R2d независимо является -OR5, -SR6,
-S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5,
-NR4C(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5,
-CO2R5 или -C(O)N(R4)2; и
каждый R8d независимо выбран из группы,
состоящей из алифатического С1-4,
фторалифатического С1-4, галогена, -ОН,
-O(алифатический С1-4), -NH2, -NН(алифатический
С1-4) и -N(алифатический С1-4)2.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что
Rd имеет формулу - Q-RE;
Q является -O-, -NH-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O) или -
СН2-; и
RE является замещенным или незамещенным
ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или
циклоалифатическим кольцом.
12. Соединение по п.10, отличающееся тем, что
RD является фенилом, пиридинилом, пиразинилом
или пиримидинилом, который замещен
заместителем формулы -O-RE, и RE является
замещенным или незамещенным фенилом,
80. 29782
80
пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом,
хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом
или индолилом.
13. Соединение по п.10, отличающееся тем, что:
RD является фенилом, замещенным 0-1 Rd; и
Rd является замещенным или незамещенным
ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или
циклоалифатическим кольцом.
14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что:
Р является RD-SO2-;
RD является фенилом, замещенным 1 Rd;
Rd является замещенным или незамещенным
оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом;
где при наличии замещения Rd замещен 1 Rdd; и
Rdd является метилом, этилом, трифторметилом,
хлором или фтором.
15. Соединение по п.10, отличающееся тем, что:
Р является RD-SO2-;
RD является фенилом, замещенным -O-RЕ
,
RE является замещенным или незамещенным
пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом,
хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом
или индолилом;
где при наличии замещения RE замещен в 1-2
случаях Rdd; и
каждый Rdd независимо является алифатическим
С1-4, фторалифатическим С1-4 или галогеном.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что:
RE является замещенным или незамещенным
пиридинилом;
где при наличии замещения RE замещен в 1
случае Rdd; и
Rdd является метилом, этилом, трифторметилом,
хлором или фтором.
17. Соединение но п.10, отличающееся тем, что:
Р является RD-SO2-;
RD является фенилом, замещенным -O-RE,
RE является замещенным или незамещенным
пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом;
где при наличии замещения RE замещен в 1-2
случаях Rdd; и
каждый Rdd независимо является алифатическим
С1-4, фторалифатическим C1-4 или галогеном.
18. Соединение но п.17, отличающееся тем, что:
RE является замещенным или незамещенным
пиридинилом;
где при наличии замещения RE замещен в 1
случае Rdd; и
Rdd является метилом, этилом, трифторметилом,
хлором или фтором.
19. Фармацевтическая композиция, включающая
соединение по любому из п.п.1-18 и
фармацевтически приемлемый наполнитель или
разбавитель.
20. Соединение по любому из п.п.1-18 для
применения при лечении рака у пациента,
нуждающегося в таком лечении.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что
рак выбран из группы, состоящей из множественной
миеломы, лимфомы мантийных клеток,
фолликулярной лимфомы, амилоидоза, рака головы
и шеи, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного
рака легких и рака предстательной железы.
22. Фармацевтическая композиция для лечения
рака у пациента, нуждающегося в таком лечении,
включающая соединение по любому из п.п.1-18 в
качестве активного компонента, и фармацевтически
приемлемый наполнитель или разбавитель.
23. Фармацевтическая композиция по п.22,
отличающаяся тем, что рак выбран из группы,
состоящей из множественной миеломы, лимфомы
мантийных клеток, фолликулярной лимфомы,
амилоидоза, рака головы и шеи, саркомы мягких
тканей, немелкоклеточного рака легких и рака
предстательной железы.
24. Применение соединения по любому из п.п.1-
18 для приготовления фармацевтической
композиции для лечения рака.
25. Применение по п.24, отличающееся тем, что
рак выбран из группы, состоящей из множественной
миеломы, лимфомы мантийных клеток,
фолликулярной лимфомы, амилоидоза, рака головы
и шеи, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного
рака легких и рака предстательной железы.
26. Применение эффективного количества
соединения по любому из п.п.1-18 для лечения рака
у пациента, нуждающегося в таком лечении.
27. Применение по п.26, отличающееся тем, что
рак выбран из группы, состоящей из множественной
миеломы, лимфомы мантийных клеток,
фолликулярной лимфомы, амилоидоза, рака головы
и шеи, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного
рака легких и рака предстательной железы.
28. соединение по п.1 которое выбирают из:
((1R)-2-циклопропил-1-{[(2S)-3-фенил-2-({[4-
(пиридин-2-илокси)фенил]сульфонил}амино)пропа-
ноил]амино}этил)бороновая кислота.
((1R)-2-циклопропил-1-{[(2S)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-3-илокси)фенил]сульфонил}амино)пропа-
ноил]амино}этил)бороновая кислота
{(1R)-2-циклопропил-1-[((2S)-2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амиио}-3-фенил-
пропаноил)амино]этил}бороновая кислота
[(1R)-l-({(2S)-2-[(1,3-бензотиазол-6-илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2-
циклопропилэтил]бороновая кислота
((1R)-2-циклопропил-1-{[(2S)-2-({[3-(2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-3-
фенилпропаноил]амино}этил)бороновая кислота
((1R)-2-циклопропил-l-{[(2S)-2-({[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропа-
ноил]амино}этил)бороновая кислота
