Come agiscono i Ricettori Chimerici Artificiali (CAR) nella cura della Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) e nella Leucemia Mieloide Acuta (LMA).

1. CHIMERIC ANTIGENCHIMERIC ANTIGEN
RECEPTORSRECEPTORS
CARsCARs
Dominio extracellulare
che riconosce
l’antigene tumorale
(CD19 per la LLA)
Dominio extracellulare
che riconosce
l’antigene tumorale
(CD19 per la LLA)
Dominio intracellulare
che porta all’attivazione
della cellula T
Dominio intracellulare
che porta all’attivazione
della cellula T
modified from Chekmasova AA et al. (2010),
Discov Med, 9(44):62-70
CAR-T per la LLA:
– CD19 è un marcatore molto espresso dalle cellule di LLA
– La porzione extracellulare riconosce l’antigene in modo
specifico e stimola l’attivazione delle cellule T
– I domini costimolatori intracellulari aumentano la
funzuionalità delle cellule T, la proliferazione e la persistenza
modified from Albert H., Gen Vol,
36(21)
I Recettori Chimerici Artificiali (CARs)

2. Kymriah, Novartis
I Recettori Chimerici Artificiali (CARs): una STORIA iniziata 30 anni fa…
27 Agosto 2018: EMA autorizza i primi due farmaci prodotti con la tecnologia CAR: tisagenlecleucel,
per il linfoma diffuso a grandi cellule B negli adulti e la LLA nei bambini e nei giovani, e axicabtagene
ciloleucel, per due forme aggressive di linfoma non Hodgkin

3. Sfide future per la RICERCA sulle cellule CAR T
Stiamo vivendo i risultati di una “prima ondata” di successo della terapia con le cellule CAR T
Nel futuro prossimo si vedranno avanzamenti in:
•Ottimizzazione dei Processi di produzione
- Riduzione dei tempi di produzione
- Rendere fruibile il prodotto cellulare
•Ottimizzazione del prodotto
- CAR T design per aumentare efficacia e sicurezza
- Combinazione di CAR-T con anticorpi Immune Check Point e altro per
potenziare la loro efficacia anche nei confronti di altri tumori solidi e di
microambiente tumorale immunosoppressivo
Lim WA and June CH, Cell 2017
Cure per un maggior
numero di pazienti
affetti da diversi tipi di
tumore

4. CIK
La nostra ricerca con le cellule CAR-CIK
Un approccio alternativo già volto alla semplificazione della tecnologia
e alla successiva accessibilità del sistema  verso una strategia “OFF THE SHELF”!

5. Magnani C. et al. (2018), Hum Gen Ther, 29(5):602-613
 15-20 patients
 From 1 x 106
up to 15x106
/kg
dose escalation
Sponsor:
Fondazione Tettamanti
Locations:
Pediatric patients
ASST-Monza, Ospedale San Gerardo – Monza, IT
Adult patient
ASST-Bergamo, Papa Giovanni XXIII – Bergamo, IT
NCT03389035

6. (Taussig et al. Blood 2005)
%of(Lin-
)CD34+CD38-cells
La nuova sfida: attaccare la LMA con cellule CIK-CAR
(Ehninger A et al., Blood cancer Journal 2014)
Cellula leucemica Cellula normale
LSC: bersaglio principale per eradicare la LMA
• La LMA è ancora ad oggi associata ad alte percentuali di ricaduta  50-70% nei primi 3 anni dopo CR
• La cellula staminale leucemica (LSC) è resistente alla chemioterapia e responsabile della ricaduta

7. Cellule di LMA Cellule di LMA + CIK Cellule di LMA + CIK-CD33 CAR
Cellule vive Cellule morte Cellule morte
Caratterizzazione in vitro di cellule CIK-CAR-CD33 generate tramite sistema
non virale SB
anti-LMA CD33.CAR

8. Caratterizzazione in vivo di cellule CIK-CAR-CD33 generate tramite sistema non
virale SB
anti-LMA CD33.CAR
Disegno Sperimentale
1M of cells
D0 D5
CD33CAR.CIK
(10M)
D13
CD33CAR.CIK
(10M)
D25
CD33CAR.CIK
(10M)
Sacrifice
D32
Non trattato Trattato
Risultati
Sangue periferico Midollo osseo Milza