Research Center Matilde Tettamanti, San Gerardo Hospital, Monza

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Terapia genica per la leucemia:
i recettori chimerici artificiali (CAR)
Le cellule del sistema immunitario vengono munite ...
DA SOGNO A REALTÀ !
Farmacologia

Chirurgia
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Pratica
medica

(10 dicembre 2012)
Una bambina guaris...
Verso la cura dei nostri bambini…
il progetto “CHILDHOPE” per la leucemia linfoide
Vedi: www.childhope.eu

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La terapia genica: medicina avanzata tra scienza e speranza
La terapia genica è uno strumento potente per conferire alle c...
Dal bancone sperimentale alla cura del paziente
Virus come vettori:
alti costi e poca sicurezza

I trasposoni per rendere ...
Il sistema trasposone per la terapia genica
Enzima trasposasi che taglia il
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CAR

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LEUCEMIA
LINFOIDE

Le cellule farmaco sconfiggono la leucemia

Cellule del
tumore

Controllo

Cellule
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LEUCEMIA
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Il protocollo per arrivare in clinica con i trasposoni
CELLULE DEL DONATORE
TERAPIA GENICA
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Tre cose ci sono rimaste del paradiso: le stelle, i fiori e i bambini.
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Presentazione progetto-ricerca

  1. 1. Research Center Matilde Tettamanti, San Gerardo Hospital, Monza Progetto Amici di Duccio: la terapia genica alla sconfitta della leucemia Ettore Biagi, Pediatra Ricercatore, PhD, Chiara Francesca Magnani, biotecnologa, PhD. Conservatorio di Musica “G. Verdi”, Milano, 15 Maggio 2013 SLIDE 1: Buongiorno a tutti, prima di tutto desidero ringraziare Riccardo e Donatella per aver organizzato la serata del 15 maggio 2013 in onore di Duccio, così emozionante e piena di significato. Mi chiamo Chiara Francesca Magnani e a me è affidato il progetto “amici di Duccio: la terapia genica alla sconfitta della leucemia”, sotto la supervisione del dott. Ettore Biagi, direttore del laboratorio di Terapia Molecolare della Fondazione “M. Tettamanti” di Monza.
  2. 2. Terapia genica per la leucemia: i recettori chimerici artificiali (CAR) Le cellule del sistema immunitario vengono munite di un CAR che funziona come un RADAR: è capace di riconoscere specificamente le cellule tumorali come un bersaglio e di uccidere il tumore. ANTICORPO che riconosce la cellula tumorale CAR Cellula leucemica Cellula del sistema immunitario modified from Kershaw M.H. (2005), Nature Reviews Immunology, 5, 928-940 SLIDE 2 Alcune forme di leucemia nei bambini, quali la leucemia mieloide di cui era affetto Duccio e quella linfoblastica ad alto rischio, sono resistenti ai farmaci più forti, rimanendo incurabili. La terapia genica che stiamo sviluppando per la cura della leucemia pediatrica sfrutta i recettori chimerici. Si tratta di un vero e proprio armamento: le cellule riprogrammate sono munite di un “recettore chimerico”, appunto, un CAR (“Chimeric Antigen Receptor”), una sorta di radar che le rende capaci di individuare le cellule leucemiche come un obbiettivo e quindi distruggerle.
  3. 3. DA SOGNO A REALTÀ ! Farmacologia Chirurgia Terapia genica cellulare Pratica medica (10 dicembre 2012) Una bambina guarisce con cellule immunitarie riprogrammate. Il sistema immunitario della piccola è stato alterato usando il virus Hiv disattivato, per aggredire le cellule tumorali. A sette mesi dal trattamento, nessuna traccia del cancro. Temperatura corporea: le cellule farmaco stanno agendo Il TUMORE viene eradicato SLIDE 3 Da sogno questa prospettiva di terapia genica è diventata realtà: proprio pochi mesi fa è stata annunciata la notizia della prima bambina malata da una forma grave di leucemia linfoide, in una fase estremamente avanzata oramai ritenuta non curabile, guarita invece proprio dopo l’uso pionieristico di queste cellule immunitarie riprogrammate.
  4. 4. Verso la cura dei nostri bambini… il progetto “CHILDHOPE” per la leucemia linfoide Vedi: www.childhope.eu 9 pazienti già arruolati in Inghilterra, 3 prossimi in Germania!!! ….. E l’Italia?? SLIDE 4 Anche noi abbiamo iniziato un cammino verso la cura dei nostri bambini. Nell’ambito del progetto CHILDHOPE, finanziato dalla comunità europea, diversi centri in Europa (Inghilterra, Germania, Austria, Francia) compreso il nostro si sono uniti per generare un protocollo di cura per la leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio. Purtroppo difficoltà burocratiche e di tipo “regolatorio” con le agenzie competenti stanno rallentando la partenza del protocollo nel nostro paese.
  5. 5. La terapia genica: medicina avanzata tra scienza e speranza La terapia genica è uno strumento potente per conferire alle cellule del sistema immunitario la capacità di combattere un ampio spettro di patologie gravi POSSIBILITA’ INNOVATIVE DI INTERVENTO modified from Jacobson C.A. (2011), Blood, 118, 4761-4762 SLIDE 5 La terapia genica può dare speranza di guarigione dove le terapie convenzionali falliscono. Possiamo considerarla un farmaco speciale, viene detta medicina avanzata: consiste di cellule immunitarie che vengono ottenute da donatore sano, poi modificate in laboratori specializzati di manipolazione per la produzione di terapie cellulari (quali il laboratorio “Stefano Verri”) e quindi trasferite nel paziente.
  6. 6. Dal bancone sperimentale alla cura del paziente Virus come vettori: alti costi e poca sicurezza I trasposoni per rendere la terapia genica più economica, sicura e applicabile. modified from Slotkin R.K (2007), Nature Review Genetics, 8, 272-285 SLIDE 6 Attualmente, la strategia di terapia genica che di solito viene usata per questi scopi si avvale di virus disattivati ed è un processo molto costoso e complesso, limitando questa prospettiva terapeutica a pochi centri specializzati, e ad un limitato numero di pazienti. Abbiamo quindi pensato di usare una tecnologia di terapia genica innovativa, il sistema “trasposone”, procedura che risulta essere più sicura, meno costosa e meno laboriosa degli altri vettori virali utilizzati in clinica.
  7. 7. Il sistema trasposone per la terapia genica Enzima trasposasi che taglia il DNA e incolla CAR DNA circolare contenente il trasposone con all’interno il CAR modified from Koseki H. (2008), Riken Research, 3, 7 SLIDE 7 Il sistema “trasposone” sfrutta una molecola di DNA circolare, detta plasmide, che porta al suo interno il CAR, ovvero il nostro armamento. Viene utilizzato un enzima chiamato “traspostasi” che funziona come delle forbici e una colla, ovvero taglia la sequenza di DNA contenente il CAR e la inserisce nel genoma della cellula. In questo modo la cellula viene modificata e armata in modo definitivo con il CAR.
  8. 8. LEUCEMIA LINFOIDE Le cellule farmaco sconfiggono la leucemia Cellule del tumore Controllo Cellule farmaco LEUCEMIA MIELOIDE Le cellule del tumore sono state eliminate! Cellule del tumore Controllo Cellule farmaco SLIDE 8 Tramite una collaborazione con un prestigioso gruppo di ricerca americano abbiamo ottenuto il materiale di partenza e con un'idea semplice ma efficace e innovativa siamo riusciti ad ottenere dei risultati di terapia genica importanti. In particolare le cellule farmaco sono efficaci nello sconfiggere la leucemia. Infatti le cellule tumorali spariscono quando sono trattate con le cellule farmaco. Questo significa che siamo riusciti a insegnare alle cellule del sistema immunitario a riconoscere ed eliminare le cellule tumorali.
  9. 9. Il protocollo per arrivare in clinica con i trasposoni CELLULE DEL DONATORE TERAPIA GENICA + Transgene Nucleofezione CAR Giorno 0 Giorno 1 OKT3+IL-2 IFN- IL-2 Espansione Giorno 21 INFUSIONE Criopreservazione I TRANSPOSONI PER CURARE LA LEUCEMIA MIELOIDE E LINFOIDE (metodo non virale, basato sulla nucleofezione) SLIDE 9 Con il sistema “trasposone”, economicamente sostenibile e efficace, pensiamo di ideare un protocollo per arrivare finalmente a curare i nostri bambini. Le cellule di un donatore sane vengono trattate con il protocollo di terapia genica, vengono espanse in modo da ottenerne un numero sufficiente e quindi infuse nei pazienti per (speriamo davvero…) curare le forme più gravi di leucemia mieloide e linfoide.
  10. 10. GRAZIE! Tre cose ci sono rimaste del paradiso: le stelle, i fiori e i bambini. Dante Alighieri LA Cooper Elisabetta Cribioli Ettore Biagi Greta Giordano Francesca Maltese Virna Marin Irene Pizzitola Andrea Biondi Fondazione M.Tettamanti Grazie a Riccardo, Donatella e Duccio. G. Dotti, MK Brenner, CAGT, Ettore Nice Alessandro L. Cooper, Turazzi Palazzin Biagi MD Anderson, Silvia Chiara Sarah Arcangeli Francesca Houston, TX, Tettamanti USA Magnani Codice IBAN IT48 B033 5901 6001 0000 0060 581 Causale Progetto Amici di Duccio SLIDE 10 Infine desidero ringraziare tutte le persone che hanno partecipato e partecipano a questo progetto. Un ringraziamento speciale va soprattutto ai nostri piccoli pazienti e alle loro famiglie, Donatella e Riccardo, genitori di Duccio, che di giorno in giorno stanno diventando nostri compagni di cammino allo scopo di realizzare i nostri obiettivi e di poter quindi dare una speranza in più ai nostri pazienti. In questo progetto abbiamo bisogno di un forte sostegno e di condivisione reale. Spetta infatti a tutti noi, ognuno nel suo piccolo, accogliere questa sfida e fare in modo che una speranza così innovativa, oramai divenuta realtà quasi toccabile con mano, si trasformi davvero in un nuovo potente strumento di cura.

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