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Infectious Mononucleosis
- 2. 关爱 品质 精湛 概念 • 传染性单核细胞增多症简称“传单”，是由 EB 病 毒感染引起的淋巴细胞增生性急性传染病。患 者大量增生的单个核细胞中主要是 EBV 特异性 CD8+ 细胞毒性 T 细胞。 • 主要临床特征为发热、咽峡炎、肝脾和淋巴结 肿大，外周血中淋巴细胞显著增多，并出现异 型淋巴细胞。 • 虽然 EB 病毒可引起传染性单核细胞增多症， 但是并不是所有的 EB 病毒感染都表现为传染 性单核细胞增多症。
- 3. 关爱 品质 精湛 病原学 • EB 病毒：是普遍存在于淋巴组织中的一种疱疹病 毒 (HHV) ，属于有包膜的双链 DNA 病毒，它在上皮 细胞和 B 淋巴细胞中复制，在原发感染后，通常表 现为潜在持续感染或带病毒状态（选择性感染 B 淋 巴细胞）。衣壳 衣壳蛋白 核 直径 150 ～ 200 nm
- 4. 关爱 品质 精湛 宿主反应 • EBV 一旦感染不能清除（终身携带），与宿主的免疫反 应是致病的主要机制，有较大的异质性，有些症状轻或 无症状，有些症状重甚至可致命，有些慢性感染还与肿 瘤相关。 • 健康个体中尽管仅 1/10 ， 000 至 1/100 ， 000 的 B 细 胞潜伏感染 EBV ，但所有循环 CD8+T 细胞中约 1 ％至 5 ％能够对抗 EBV 。 • 最初，存在 B 细胞增殖，产生 EBV 特异性和非特异性抗 体。这些含病毒的 B 细胞的数量在感染的急性期上升， 但不超过循环单个核细胞的 0.03 ％至 0.1 ％。 • 随后细胞免疫应答，主要由细胞毒性 T 淋巴细胞 （ CTL ）的扩增组成，多数是 EBV 特异性。
- 5. 关爱 品质 精湛
- 6. 关爱 品质 精湛 • 异常 CTL 对 EBV 感染的反应产生病理后果 。 • CTL 应答缺陷导致 EBV 驱动的 B 细胞增殖过 程。缺乏适当的 CTL 反应也可导致侵袭性 的，主要是 T 细胞和组织细胞反应，而不 是 EBV 特异性的。该反应的特征是噬血细 胞广泛浸润淋巴和实质器官，并且经常观 察到组织破坏。如果不加以控制，这种反 应可能会迅速致命。
- 7. 关爱 品质 精湛 EBV 感 染细胞 细胞免疫体液免疫 EBV 非特异 性抗体 EBV 特异性 抗体 EBV 特异 性细胞毒 性 T 细胞 EBV 非特异 性细胞毒性 T 细胞 B 细胞增殖 暴发性传染性单 核细胞增多症 无症状性 EBV 潜伏感染
- 8. 关爱 品质 精湛 机体免疫与抗体 异嗜性抗体 传染性单核细胞增多症 抗核抗原 （ EBNA ）抗体 抗早期抗原 （ EA ）抗体 抗 体 滴 度
- 9. 关爱 品质 精湛 流行病学 传染源 病人、隐性感染者、携带者（成人 90% 阳性） 传播途径 主要经口 - 口接触传播（接吻病） 可 经输血、器官移植或骨髓移植感染 易感人群 抗体阴性的儿童、青少年 流行季节：四季均可发生，以秋末、冬初较多 流行状况：多为散发，也可呈一定规模的流行
- 10. 关爱 品质 精湛 发病机制 EBV 上皮细胞感染 （唾液腺） 咽部 （扁桃体的 B 淋巴细胞） 咽峡炎咽峡炎 颈部淋巴结肿大颈部淋巴结肿大 持续带病毒 其它部位 B 淋巴细 胞 血液 多克隆 B 淋巴细胞活 化 多克隆抗体 特异性抗体 嗜异性抗体 自身抗体等 Tc 产生 作用于携带 EBV 的 B 淋巴细胞 异型淋巴细胞 一系列的临床表现 肝脾肿大、心肌炎、 肺炎、肾炎、神经系统表现 等 B 淋巴细胞表面的抗原性改 变 刺激其它 B 淋巴 细胞产生特异性 抗体
- 11. 关爱 品质 精湛 病理 • 淋巴组织的良性增生 • 淋巴结肿大，但不化脓 • 淋巴细胞及单核—吞噬细胞高度增生，胸腺依 赖副皮质区的 T 细胞增生最为显著。 • 肝、脾、肾、骨髓、中枢神经系统均可受累， 主要为异常的多形性淋巴细胞浸润。
- 15. 关爱 品质 精湛 发热 一般体温在 38-40℃ 之间，热型不定，持续 时间可数日、数周至数月，大多热程 2 周左右 幼儿多无发热或仅低热。
- 16. 关爱 品质 精湛 咽峡炎 为传染性单核细胞增多症的主要症状。表现为 患儿有咽痛，咽、悬雍垂、扁桃体充血、水肿 ， 50% 以上的患儿扁桃体有渗出物或灰白色假 膜形成，约 25% 的患儿在病程的 5-17 天，上腭 有瘀点，少数有溃疡。约 10% 的传染性单核细 胞增多症的患儿是无症状的链球菌携带者。
- 17. 关爱 品质 精湛
- 18. 关爱 品质 精湛 淋巴结肿大 • 为本病的特征，全身淋巴结皆可肿大，但以 颈部显著，颈淋巴结肿大者可达 70% 以上； 其次为腋下、腹股沟淋巴结。肿大淋巴结直 径约 1-4cm ，质中，无粘连，不化脓，无明 显压痛，双侧不对称。肠系膜淋巴结肿大可 引起腹痛及压痛。淋巴结肿大消退可在数天 、数周至数月。
- 19. 关爱 品质 精湛
- 20. 关爱 品质 精湛 肝脾肿大 • 50-70% 的患儿在病程 2-3 周出现轻中度脾肿大， 约有 1‰ 的患儿发生脾破裂，多发生在病程的第 4- 21 天，以男性患儿多见，原因是由于菲薄的脾包 膜和大量的淋巴细胞浸润形成了脾小梁，增大的脾 脏即在触不到时也易破裂，查体时宜轻按。 10% 患儿出现肝肿大，多在肋下 2-3cm ； 4 岁以下传染 性单核细胞增多症的患儿肝脾肿大较其他年龄组多 见。约 2 ／ 3 患儿有肝功异常，＜ 5% 的患儿有轻 度黄疸；可能伴食欲不振、恶心、呕吐等。
- 21. 关爱 品质 精湛
- 22. 关爱 品质 精湛 皮疹 • 约 3-19% 患儿在病程 1-2 周有多形皮疹 ，可为丘疹、斑丘疹、荨麻疹或猩红热 样皮疹，偶见出血性皮疹。多见于躯干 、前臂，最常见在给予氨苄西林或阿莫 西林后发生，停药后皮疹会消退。
- 23. 关爱 品质 精湛
- 24. 关爱 品质 精湛 严重的上呼吸道梗阻 • 发生率约为 1%-1‰ ，主要是因为舌、咽 、腭、扁桃体形成的环状淋巴组织中的 淋巴结肿大及周围组织的炎性水肿所致 ，呼吸道梗阻可发生在任何年龄组，但 以年幼儿更为多见。
- 25. 关爱 品质 精湛 其他 • 约 50% 患儿早期可见眼睑浮肿，可能因淋巴 管阻塞所致。可有神经系统症状，但少见， 主要为急性无菌性脑膜炎、脑干脑炎、周围 神经炎等。其它少见的有胸腔积液、心包炎 、心肌炎、肾炎、血小板减少性紫癜、溶血 性贫血、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症等 。
- 26. 关爱 品质 精湛 实验室检查 • 血常规 WBC 总数升高，淋巴细胞增多 • 异淋大于 10% 或绝对值大于 1.0×109 /L • 淋巴细胞亚群检测： CD4:CD8 比例倒置 • 肝功能 • 血清学检查 嗜异性凝集试验 EB病毒抗体测定 特异性 VCA IgM 检测 • EBV-DNA 检测
- 28. 关爱 品质 精湛 血常规 • WBC 总数升高，淋巴细胞增多，异淋≥ 10 % 者约占 IM 患者的 1/5 • 单（个）核细胞增多症患者外周血中异淋 ≥ 10 % 对 IM 的灵敏度和特异性分别为 75% 和 92% • 异淋在发病第一周出现，第 2 、 3 周高峰 • 中性粒细胞减少常见 • 血小板减少 20% ～ 50% • 溶血性贫血占 1% ～ 2%
- 29. 关爱 品质 精湛 图 1-6 为 I 型细胞，是病例 1 中淋巴细胞 的主要类型。该病例的临床表现几乎与 急性白血病相似，但血液中不含幼稚细 胞。病例 5,6,8 和 9 的主要细胞几乎与这 些细胞相似。它们和病例 1 分为 I 型细 胞。 图 7.II 型细胞，包括病例 2,4 和 7 ，以及 Cross 博士报告的一例病例。这些细胞的 细胞核常常与淋巴细胞来源的浆细胞相 似。细胞质不是那么嗜碱性，并且不像 I 型那样形成空泡。 图 8-11III 型，病例 3 的细胞。通常，来 自该病例的细胞类似于 I 型细胞，但是 其中一些细胞显示出白血病特征，例如 图 11 的大泡中的嗜苯胺蓝体，具有凹陷 核的细胞和具有不那么成熟的核的细胞 。（图 8 和 9 ）。 图 12-14.- 急性淋巴细胞白血病的未成熟 细胞。增加这些细胞是为了便于比较良 性淋巴细胞增多症和急性淋巴性白血病 。两者 WBC 和淋巴细胞百分比与病例 1 中的计数相似（图 1 至 6 ）。Downey H, McKinlay CA. Acute Lymphadenosis Compared with Acute Lymphatic Leukemia. Arch Intern Med. 1923;32:82-112.
- 30. 关爱 品质 精湛 传单患者受刺激的淋巴细胞的形式。 2 个免疫母细胞（ 1 点钟和 8 点钟 处）和 1 个反应性淋巴细胞（ 3 点钟 处） 传单患者受刺激的 2 个反应性淋巴细 胞。 注意胞质空泡和胞质嗜碱性以及 不规则形状。 Clinical Laboratory Hematology,3rd Edition,2014
- 31. 关爱 品质 精湛 小淋巴细胞 大颗粒淋 巴细胞 异型淋巴细胞也称为“反应性”淋巴细胞 循环浆细胞 异型淋巴细胞也称为“反应性” 淋巴细胞 小淋巴细 单核和中性粒细胞 HEMATOLOGY: BASIC PRINCIPLES AND PRACTICE, 7TH EDITION,2018
- 32. 关爱 品质 精湛 EB 病毒诱导的单核细胞增多症患者血片。 这些反应性淋巴细胞显示了见于传单患者的特 征性变化：伴丰富胞质的大淋巴细胞。 胞质边缘通常贴着红细胞周围伸展（缩进），且 边缘可呈深嗜碱性着色。 此类反应性 T 淋巴细胞可见于多种疾病，不是特异性变化，但 是是种特征且与其他特征性临床发现一致时有助于诊断。 Williams Hematology, 9E (2016)
- 33. 关爱 品质 精湛 A ：正常人大、 小淋巴细胞。 B ：病毒性肺炎 患者血中类似于 浆细胞的淋巴细 胞（“浆细胞样”细 胞） 。 C ：异型 淋巴细胞和浆细 胞样淋巴细胞。 D ：病毒感染患 者血中的淋巴细 胞，其中一个有 嗜天青颗粒。 E- J ：传单患者中的 I 型 Downey 细胞 （ E ）、 II 型 （ F 、 G ）和 III 型（ H- J ）。 K ：传单 患者血中的淋巴 细胞。 Wintrobes Clinical Hematology, 13E (2013)
- 34. 关爱 品质 精湛 传单患者血片中的异淋（不 典型单个核细胞） :( a ）多 形性细胞，伴丰富的胞质， 最大的那个细胞有中度嗜碱 性含空泡的胞质，以及含核 仁的分叶核 ; （ b ） 1 个正 常小淋巴细胞， 1 个有大量 胞质和圆齿状边缘的异淋 传单患者血片中的异淋：左上图为 2 个异淋，其中 1 个有空泡 ; 右上图为 不典型大颗粒淋巴细胞 ; 左下图为涂 抹细胞和四叶核细胞 ; 右下图为 1 个 凋亡的淋巴细胞和 1 个异淋。 引自： Blood Cells:A Practical Guide, 5th ed,2015
- 35. 关爱 品质 精湛 传单时淋巴细胞形态的典 型变异。 A 为蠕虫样染色 质伴小块核仁样的苍白空 间的大的淋巴细胞；胞质 丰富，典型的蓝色，某些 区域变深，某些区域变浅 （ Downey 中间型 II / III ）。 B 为伴深蓝色胞 质的大反应性淋巴细胞， 略带浅灰色调，外周嗜碱 性增强。核染色质开放； 右侧细胞的核轮廓有些折 叠，似单核细胞（但单核 细胞胞质没这么蓝）。 C 为 1 个大的强嗜碱性淋巴 细胞和 1 个凋亡胞核的淋 巴细胞。传单患者血片中 的凋亡细胞非常常见。 D 为 1 个单核细胞（核形 凹陷深，灰色胞质含空泡 等特征明显）， 1 个强嗜 碱性免疫母细胞 （ Downey III 型）。 引自： D'Onofrio G, Zini G. Morphology of Blood Disorders[M]. 2014.
- 36. 关爱 品质 精湛 大颗粒淋 巴细胞 传单患者中伴不规 则形胞核，嗜碱性 流动胞质的异淋 传单患者中伴 嗜碱性流动胞 质的异淋 溶血性贫血伴传染性单核细胞增多 症，外周血片见红细胞自动凝集 巨细胞病毒感染：外周血片反 应性 T 淋巴细胞在形态上与 EB 病毒感染无法区分，显示不规 则形的胞核和流动的嗜碱性胞 质伴外围深染 水痘病毒感染： 血片反应性 T 淋 巴细胞不规则形 胞核和流动的嗜 碱性胞质 病毒性肝炎： 血片中与其他 病毒感染时形 态类似的异淋 Türk 细胞 : 典型地 见于登革热和非特 异性病毒感染者外 周血片中。细胞有 大而圆的偏心的核 ，强嗜碱性胞质。 引自： Microscopic haematology: a practical guide for the laboratory.3rd ed.2011
- 37. 关爱 品质 精湛 COLOR ATLAS OF CLINICAL HEMATOLOGY, 4TH EDITION ， 2010 中的异淋
- 38. 关爱 品质 精湛 反应性淋巴细胞，有胞 质空泡 反应性淋巴细胞，胞质 外围嗜碱性 反应性淋巴细胞，胞质 遇邻近细胞易凹陷 反应性淋巴细胞，辐射 状的胞质嗜碱性 反应性淋巴细胞，是病 毒性疾病的特征，如传 单 CLINICAL HEMATOLOGY ATLAS, 5TH EDITION ， 2017
- 39. 关爱 品质 精湛 淋巴细胞亚 群 IM 患儿 CD8+T 细胞大量增殖是淋巴细胞计 数显著升高的主要原因。 CD4+/CD8+ 比值是反映免疫状态的重要检 测指标， IM 患者 CD4:CD8 比例倒置，其比 例的降低与免疫系统损伤的程度相关。
- 40. 关爱 品质 精湛 嗜异性凝集试验 • 血清内含有嗜异性抗体能与羊红细胞发生凝集（正常 值：＜ 1:64 ； IM 时 1:64 以上；如病程中凝集价上升 4 倍以上或更高时更有诊断价值；单个核细胞增多的 有症状的 IM 患者中阳性率达 85 ％，特异性 94 ％。 • 经豚鼠肾吸附后仍 1 ： 64 以上有诊断价值，该试验 阳性出现时间可早在病后 2-3 天，迟在第 10 周，多在 病程第 2 周逐渐上升，多在 3 月内消失，个别可持续 12 月，故效价逐周上升 4 倍以上者诊断意义更大。流 行性腮腺炎、风疹、血清病和淋巴瘤患儿中也可阳性 ，滴度较低。另外， 50% 的 4 岁以下小儿 EB 病毒感 染该试验可阴性， EB 病毒相关抗体可协助诊断。
- 41. 关爱 品质 精湛 临床状态 异嗜性 抗体 EB 病毒特异性抗体 VCA-IgM VCA-IgG EA-D EA-R EBNA 易感状态 - - - - - - 传染性单核细胞增多症 急性初次感染 ++ ++/+++ +/+++ +/+++ - -/+ 近期初次感染 +/- -/+ ++++ +++ - - 远期感染 - - ++ - -/+ +/++ 再活化 - - +++/++++ - ++/+++ -/+++ EB 病毒抗体检测 VCA 为衣壳抗原， EA-D 为弥漫型早期抗原， EA-R 为限制型早期抗原， EBNA 为核心抗原
- 42. 关爱 品质 精湛 诊 断 一、发热、咽峡炎、淋巴结肿大等三联征 二 、 异 型 淋 巴 细 胞 大 于 10% 或 总 数 >1.0×109 /L 三、嗜异凝集抗体阳性 EB 病毒 VCA 抗体阳性 PCR 检测 EBV-DNA 阳性
- 43. 关爱 品质 精湛 鉴别诊断 • 1 ．巨细胞病毒感染 其症状酷似传染性单核细 胞增多症，应予鉴别。巨细胞病毒感染很少出现 咽痛和淋巴结肿大，血清嗜异性凝集试验阴性。 通过血清特异性巨细胞病毒 IgM 抗体测定和巨细 胞病毒分离可确诊。尿中发现巨细胞病毒包涵体 有助于鉴别。 • 2 ．溶血性链球菌感染引起的咽峡炎 传单早 期，表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大，与链球菌 性咽峡炎类似，但溶血性链球菌感染引起的咽峡 炎，血象中性粒细胞增多，咽拭子细菌培养阳性 ，青霉素治疗有效。
- 44. 关爱 品质 精湛 鉴别诊断 • 3 ．传染性淋巴细胞增多症 发病年龄 10 岁以下为主 ，轻度发热，有上呼吸道感染或 / 和胃肠道症状。外周 血象，白细胞总数升高，分类以成熟淋巴细胞为主，约 占 60 ％～ 90 ％，异常淋巴细胞并不增高，骨髓象正常 ，嗜异性凝集反应阴性。 • 4 ．急性淋巴细胞白血病 传单病程远较急性淋巴细胞 白血病缓和，且嗜异凝结试验阳性，血液异常淋巴细胞 呈多形性，红细胞及血小板多正常，骨髓象幼稚细胞比 例不增高。
- 45. 关爱 品质 精湛 异型淋巴细胞 > 20 ％ 异型淋巴细胞 <20 ％ 成熟小淋巴细胞相关淋巴 细胞增多症 传染性单核细胞 传染性肝炎 输血后综合症 CMV 感染 对氨基水杨酸（ PAS ）、苯 妥英（ Dilantin ）和美芬妥 因（ Mesantoin ）的过敏反 应 流行性腮腺炎 * ，水痘 * ， 麻疹，风疹，不典型肺炎， 单纯疱疹，带状疱疹，婴儿 玫瑰疹，流感 * ，其他病毒 性疾病，结核病 * ，立克次 体痘，布鲁氏菌病 * ，弓形 虫病 * ，辐射 反应性淋巴细胞增多症 百日咳 粒细胞缺乏症 铅中毒 应激 白血病和淋巴瘤 * * 偶尔发现有较多异型淋巴细胞。 异型淋巴细胞相关的淋巴细胞增多症 Clinical Hematology:Theory and Procedures, 6th EdD, 2017
- 46. 关爱 品质 精湛 治 疗 • 一般治疗 • 对症治疗 为主要治疗措施 • 抗病毒治疗 干扰素、阿昔洛韦或更昔洛韦疗效不确切 • 肾上腺皮质激素 重症患者短程使用肾上腺皮质激素可减 轻症状
- 47. 关爱 品质 精湛 预后 自限性疾病，大多数预后良好 病程为 1~2 周。少数病人的病程迁延，达 数周 、数月、甚至数年 病死率 <1% ，主要死因为喉梗阻、噬血细胞综 合征、脑干脑炎、脾破裂、心肌炎等
- 48. 关爱 品质 精湛