Transition metal-catalyzed carboxylic acid-guided C-H bond activation Study on Dehydrogenation Series Reaction

1. 答辩人：李弘毅
指导老师：苏伟平 研究员
2019年5月
过渡金属催化的基于羧酸指导C-H键活化的
脱氢串联反应研究

2. 汇报内容
二
三
研究内容
总结与展望
四 致 谢
研究背景介绍
一

3. 汇报内容
二
三
研究内容
总结与展望
四 致 谢
研究背景介绍
一

4. 多步合成与制备 废料排放
反应条件比较苛刻
传统交叉偶联
C-H/C-H偶联
最理想的策略
缺点1）反应温度高；2）选
择性低；3）底物范围窄
过渡金属催化的脱氢、脱羧串联反应概述
C-H活化

5. 饱和羰基化合物
芳香羧酸
解决方法：寻找新的C-H/C-H偶联底物
非常好的C-H/C-H偶联底物

6. 1.1 过渡金属催化的脱氢串联反应
目前发展的脱氢串
联反应大都是基于
饱和醛酮
脱氢去饱和反应机理

7. 1.1 过渡金属催化的脱氢串联反应
J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5750.
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4543.
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11333.
Pihko, P. M.
Hong, S.
Kuwano, R.

8. 1.1 过渡金属催化的脱氢串联反应
Dong, G.
J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17747
Cheng, C.-H.
ACS Catal. 2014, 4, 4485
J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6057

9. 1.1 过渡金属催化的脱氢串联反应
Su, W.
Chem. Commun. 2010, 46, 5455.
Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 1299
Chem. Eur. J. 2012, 18, 8032.

10. 1.2 羧酸作为指导基团的偶联反应
Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788
加入额外的金属盐来改变其配位模式
羧酸的两种配位模式

11. 1.2 羧酸作为指导基团的偶联反应
Miura, Yu, Larrosa, Akermann, Su
J. Org. Chem. 2011, 76, 3024−3033.
Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788.
Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1461.
Chem. Rev. 2017, 117, 8864.

12. 1.3 邻位脱羧反应
羧酸底物与催
化剂离子交换
协同脱羧成芳
基金属化物
芳基金属化物
离子质子交换
芳香羧酸脱酸的
共同特点羧酸邻
位需要取代基
决速步
邻位取代效应
的启发

13. 1.3 邻位脱羧反应
Org. Lett. 2008, 10, 1159.
Org. Lett. 2010, 12, 5776.
Miura, M.

14. 1.3 邻位脱羧反应
Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 9429
J. Am. Chem. Soc. 2014, 136,4109.
Larrosa, I.

15. 1.3 邻位脱羧反应
Angew. Chem. Int. Ed. 2013,52, 2959
Gooßen, L. J.
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6929.
Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6933.
Nat. Chem. 2016, 8,1144
Gooßen, Akermann, Zhao

16. 小 结
过渡金属催化的脱氢、脱羧串联反应为快速构建C-C键提供了
简捷有效的方法。
反应种类多
化学和位置选择性好
步骤经济，满足绿色化学要求
对发展新型偶联反应模式有着很好的指导作用

17. 汇报内容
二
三
研究内容
总结与展望
四 致 谢
研究背景介绍
一

18. 研究内容
（一）双金属催化的β位官能团化反应
（二）双金属催化的γ，δ位官能团化反应

19. 双金属催化的β位官能团化反应
β-芳基酮是许多天然产物和生物活性药物的重要组成砌块
传统合成β芳基
饱和酮的方法
2.1 选题依据

20. 指导基团辅助的β-C-H 键官能团化
2.1 选题依据

21. 2.1 选题依据
光催化的环己酮β位芳基化反应
脱氢串联反应实现β位芳基化
J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17747
Chem. Sci. 2015, 6, 5491
Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 2402
J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18323
MacMillan, D. W. C.
Dong and Li

22. 2.1 选题依据
我们课题组的工作
脱氢串联反应
羧基指导C-H
键活化反应
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5623
Org. Lett. 2015, 17, 3418
是否能直接结合脱氢去饱和反应以及羧基指导
C-H键活化反应直接一步构筑β芳基酮呢？？？

23. 2.1 选题依据
1）反应条件兼容性问题
2）底物与产物的竞争反应问题
3）中间体发生消除的问题
解决方法
1）选取合适的催化剂
2）加入过量的脱氢底物
3）烷基-金属中间体极性够大

24. 2.2 反应条件优化
Entry Catalyst (mmol %) Base
(equiv)
Additive
(equiv)
Yield b (%)
3a 3aa
1 Pd(OAc)2 5% - TEMPO (1) n.d 24
2 [Ru(p-cym)l2]2 5% - TEMPO (1) n.d 23
3 [Rh(Cp*)Cl2]2 5% - TEMPO (1) n.d 35
4 Rh(PPh3)3Cl 5% - TEMPO (1) n.d 12
5 [Rh(cod)Cl]2 5% - TEMPO (1) 65 <5
6 [Rh(cod)Cl]2 3% - TEMPO (1) 52 <5
7 [Rh(cod)Cl]2 3% - TEMPO (1.2) 70 <5
[a] 反应条件: 1a (0.6 mmol), 2a (0.2 mmol), Cu(OAc)2 (20 mol%), Toluene (2 mL), 120 oC, N2, 24h. [b] 产率都是
通过使用CH2Br2作为内标的核磁产率 [c] 没有检测到. [d] 用DMSO 作为溶剂 [e] 用1,4二氧六环作为溶剂[f]用二氯苯作为
溶剂 [g]用DMF作为溶剂

25. Entry Catalyst (mmol %) Base
(equiv)
Additive
(equiv)
Yield b (%)
3a 3aa
8 [Rh(cod)Cl]2 3% KOAc (0.1) TEMPO (1.2) 63 <5
9 [Rh(cod)Cl]2 3% CsOAc (0.1) TEMPO (1.2) 54 <5
10 [Rh(cod)Cl]2 3% LiOAc (0.1) TEMPO (1.2) 66 <5
11 [Rh(cod)Cl]2 3% KF (0.1) TEMPO (1.2) 66 <5
12 [Rh(cod)Cl]2 3% CsF (0.1) TEMPO (1.2) 82(76) <5
13 [Rh(cod)Cl]2 3% NaOAc (0.1) TEMPO (1.2) 65 <5
14 [Rh(cod)Cl]2 3% Cs2CO3 (0.1) TEMPO (1.2) 58 <5
15 w/o Rh CsF (0.1) TEMPO (1.2) n.d c n.d
16 w/o Cu(OAc)2 CsF (0.1) TEMPO (1.2) n.d n.d
17 [Rh(cod)Cl]2 3% CsF (0.1) w/o TEMPO n.d n.d
18 d [Rh(cod)Cl]2 3% CsF (0.1) TEMPO (1.2) <5 <5
19 e [Rh(cod)Cl]2 3% CsF (0.1) TEMPO (1.2) 58 <5
20 f [Rh(cod)Cl]2 3% CsF (0.1) TEMPO (1.2) 75 <5
21 g [Rh(cod)Cl]2 3% CsF (0.1) TEMPO (1.2) 23 <5
2.2 反应条件优化
[a] 反应条件: 1a (0.6 mmol), 2a (0.2 mmol), Cu(OAc)2 (20 mol%), Toluene (2 mL), 120 oC, N2, 24h. [b] 产率都是通
过使用CH2Br2作为内标的核磁产率 [c] 没有检测到. [d] 用DMSO 作为溶剂 [e] 用1,4二氧六环作为溶剂[f]用二氯苯作为溶剂
[g]用DMF作为溶剂

26. 2.3 羧酸类底物的拓展

27. 2.3 羧酸类底物的拓展

28. 2.3 饱和酮类底物的拓展

29. 2.3 饱和酮类底物的拓展

30. 2.3 一步合成抗伞花蛋白酶抑制剂


J. Med. Chem. 2002, 45, 5628
文献报道的路径
我们的方法

31. 2.3 一锅法进行Rh/Cu催化C-H烷基化反应和原位脱羧反应

32. 2.4 反应机理的探讨（1）
反应是经历一个原位脱氢的过程
TEMPO在C-H活化中扮演着不可或缺的角色
烯烃的控制试验

33. 2.4 反应机理的探讨（2）
H/D交换实验
TEMPO有助于
C-H键的活化反应

34. 2.4 反应机理的探讨（3）
氘迁移试验
提出重新插入再质子化的机制

35. 2.4 反应机理的探讨
反应可能的机理

36. 小 结
我们发展了一例Rh(I)/Cu(II)接力催化的饱和酮与芳基羧酸直接C-H/C-H偶联反应
 芳香羧酸、杂环羧酸甚至烯基羧酸都能发生反应
 双烷基酮也能发生反应
底物适用性：
反应实用性：  在该反应条件下可以进行具生物活性物质的大量合成
 底物中含有的羧基可以发生进一步的转换
 大量简化了实验步骤，提高了效率，降低了成本
机理新颖性： 实现了Cu(II)/Rh(I)/TEMPO催化体系的接力协同
 TEMPO在反应中既能促进脱氢还能辅助C-H键活化

37. 双金属催化的γ，δ位官能团化反应
（1）一步实现α，β，γ三官能团化反应
（2）更远端的δ官能团化

38. 汇报内容
二
三
研究内容
总结与展望
四 致 谢
研究背景介绍
一

39. 总结与展望
化学和区域选择性
原子经济性
1）C-H/C-H脱氢交叉偶联反应最大化的实现了原子的利用率
2）简化了实验步骤，为化合物的制备提供最简便的合成方法
3）符合绿色化学的要求

40. 总结与展望
反应实用性
串联反应
新的反应性
天然产物合成 新型材料合成 药物分子合成

41. 总结与展望
发展更多的基于
脱羧脱氢的新型
串联偶联反应
探索脱羧
新模式
提高脱氢去
饱和效率
实现实验室和工业
大规模合成应用
低的催化剂用量
廉价的氧化剂
反应条件温和
最终目标 反应条件的优化

42. 汇报内容
二
三
研究内容
总结与展望
四 致 谢
研究背景介绍
一

43. 首先我真的要感谢苏老师五年来对我的教导。教育我人一辈子要积极向上，尤其是
面对困难要百折不挠，年轻人不要害怕失败，相信自己只要坚持就一定能行。特别要感
谢苏老师和师母在生活上对我的关爱，让我在失败时找到勇气。苏老师如师亦如父，不
仅教我科研也教我为人，他的教诲我将铭记一生。
感谢课题组里面的曾经和现在的每一位成员，五年的时光让我感受到了家一般的温
暖，所有人就像亲人一样为了我们这个大家庭奋斗打拼。
感谢物构所的各位老师们，他们的共同努力给我们创造了良好的科研环境。
感谢一直陪伴在我身边的好朋友们的关心。
我还要感谢我的父母，是他们辛苦的工作把我养育成人。在我前进的路上，作为我
的后盾给我无限的支持和鼓励，让我有了奋斗目标和方向。
最后，再次感谢参加我答辩的各位老师和同学！
致 谢

44. 请各位老师批评指正！