1. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments
IMD004 03/02/2012
DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITA
Facultatiu que consulta: XXX
Servei: XXX
Data: Abril 2013
Consulta:
En cas d’administrar dosis irregulars de tacrolimús d’alliberació ràpida, hi ha algun ritme
circadiari de tacrolimús que aconselli donar més dosi al matí o a la nit?
Resposta:
Tacrolimús és un inhibidor de la via de la calcineurina utilitzat en combinació amb altres
immunosupressors per la prevenció del rebuig agut desprès d’un trasplantament d’òrgan sòlid 1
o hematopoiètic2.
Tacrolimús té una elevada variabilitat en la taxa d’absorció i biodisponibilitat oral. Generalment,
la biodisponibilitat es situa al voltant del 25% i sembla dependre del temps transcorregut des de
l’última ingesta i del contingut en greix d’aquesta. És substrat de la glicoproteina-P i es
metabolitza pel citocromP 450 isoenzims CYP3A4 i CYP3A5 del fetge i de la paret intestinal 2,
presentant polimorfismes en cadascun d’ells3.
La farmacocinètica de tacrolimús es caracteritza per una elevada variabilitat inter i
intraindividual2 amb un estret marge terapèutic. Habitualment, l’ajustament de les dosis en les
formes d’alliberació ràpida es basa en la dosi total diària, modificant-se en igual proporció entre
el matí i la nit3.
Hi ha controvèrsia sobre si la farmacocinètica del tacrolimús presenta ritme circadiari en
l’evidència obtinguda en trasplantament d’òrgan sòlid, bàsicament ronyó i fetge. Amb aquest
fet, s’ha realitzat una cerca bibliogràfica per conèixer la informació que hi ha sobre aquest tema,
considerant els diferents processos farmacocinètics i farmacodinàmics.
Farmacocinètica
1- Absorció
L’administració de tacrolimús per via intravenosa va mostrar més eliminació diürna, però
Satoh et al no van trobar diferències significatives entre l’AUC de la dosi del matí i la de la nit 4.
Per via oral, hi ha diferents estudis que observen un increment de Cmax5-7 i AUC 5,6 i una
disminució de Tmax després de la dosi del matí respecte a la nit 5-7, és a dir, una absorció
més gran de tacrolimús en la dosi del matí respecte a la de la nit . Aquest fet s’explicaria
perquè l’absorció del tacrolimús és majoritàriament per difusió passiva, i per tant, es veuria
alterat segons l’efecte circadià del buidatge i la perfusió intestinal, enlentits a la nit respecte al
Facultatiu que respon: Ariadna Pérez-Ricart
Data: 2 d’abril de 2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

2. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments
IMD004 03/02/2012
matí. A part, el tacrolimús és un fàrmac lipòfil, i aquest tipus de fàrmacs s’absorbeixen més en
les administracions del matí que de la nit 5,8. La Cmin, però, no va mostrar diferències
estadísticament significatives entre les dosis del matí i la nit 5,6. Musuamba et al també van
trobar que la taxa d’absorció és més elevada al matí respecte a la nit però sense que es
modifiqués la Cmin ni l’AUC, per la qual cosa van concloure que aquest increment en la taxa
d’absorció no modifica el resultat en el pacient9.
D’altra banda, Tada et al i Satoh et al van realitzar dos estudis amb tacrolimús via oral i no van
obtenir variacions dels paràmetres farmacocinètics entre les dosis del dia i la nit. 3,10.
Satoh et al apunten que la diferència està en temps transcorregut des de l’última ingesta abans
de l’administració de tacrolimús. Es coneix que l’AUC de tacrolimús és més petit després dels
menjars que durant el dejú. El dejú previ a la dosi de la nit és més curt que el dejú previ a la
dosi del matí. Això originaria les diferències farmacocinètiques entre les dues dosis. En canvi, si
aproximadament s’iguala el dejú previ a les dues dosis, aquestes variacions no apareixerien 3.
Tant en l’estudi realitzat per Tada et al com Satoh et al, el tacrolimús es va administrar com a
mínim 1h després de l’esmorzar 3,10, a diferència de la resta d’estudis on el tacrolimús
s’administra abans o just després d’esmorzar6,7,9.
A continuació, es mostra el temps d’administració de tacrolimús i dels menjars i els resultats
obtinguts en els diferents estudis:
Referència Horari Horaris Resultat
d’administració menjars
tacrolimus
Min, 8.00-20.00h No Cmax, AUC, Cmax/Cmin matí > nit
1996 s’especifica Tmax matí < nit
Sense diferències en Cmin
Sato, Intravenós Sense diferències en l’ AUC0-12
2001
Tada, 9.00-21.00h E: 8:00h Sense diferències
2003 D: 12.30h
S: 18.00h
Iwahori, 8.00-20.00h E: 7.30h AUC0-12, AUC0-4, C2, Cmax, Cmax/Cmin matí>
2005 S: 19.30h nit
Park, 8.00*-20.00h E:9:30h Cmax matí > nit
2007 D: 11.00h Tmax matí < nit
S: 17:00h Sense diferències en l’AUC0-12
Satoh, 9.00-21.00h E: 7:30h Sense diferències
2008 D: 12:00h
S: 18:00h
Musuamba, 8.00-20.00h E: 9.00h Taxa absorció matí > nit,
2009 S: 21.00h Sense diferències de Cmin i AUC
E: esmorzar; D: dinar, S: sopar; *: administrat amb llet
2- Metabolisme
Cal destacar que la presència de polimorfismes o interaccions estarien implicats en la variació
dels paràmetres farmacocinètics al llarg del temps (diferències entre fase primerenca i de
manteniment) però no en diferències d’AUC de tacrolimús entre les dosis del matí i la nit 3.
Facultatiu que respon: Ariadna Pérez-Ricart
Data: 2 d’abril de 2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

3. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments
IMD004 03/02/2012
Farmacodinàmia
Cal considerar que el sistema immunitàri sí que presentaria un ritme circadiari amb un pic de
concentració plasmàtica d’IL-2 i limfòcits CD4+ durant la nit. A més, la disponibilitat de
receptors en els limfòcits T amb capacitat d’unió a l’antigen és més gran a primera hora del
matí. Tot i que caldria fer més estudis per veure la implicació real d’aquest fet, Min et al
proposen que tenir dosis més altes de tacrolimús a la nit podria ser més útil que tenir-les
elevades durant el dia. 8 En aquest sentit, Tada et al van observar que 3 pacients amb rebuig
agut a les 4-6 setmanes post trasplantament, presentaven una disminució del 18.4% del valor
d’AUC0-12 de la nit. 9
Conclusió:
Amb l’evidència disponible, sembla que les variacions farmacocinètiques entre les dosis del
matí i de la nit estarien ocasionades pel temps transcorregut des de l’última presa i no hi
hauria un ritme circadiari de tacrolimús. En cas de dosis irregulars, sembla que seria
aconsellable administrar la dosi més gran a la nit, tot i que es requereix més estudis sobre la
implicació real del ritme circadià del sistema immunitari.
Bibliografia
1. Fitxa tècnica de Prograf®. [En linia] AEMPS. [Data de consulta 23 de març de 2013] </www.aemps.es>
2. Staatz CE, Tett SE. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tacrolimus in solid
organ transplantation. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (10): 623-653
3. Satoh S, Kagaya H, Saito M, Inoue T, Miura M, Inoue K, et al. Lack of tacrolimus circadian
pharmacokinetics and CYP3A5 pharmacogenetics in the early and maintenance stages in Japanese
renal transplant recipients. Br J Clin Pharmacol. 2008;66(2):207-14.
4. Satoh S, Tada H, Tachiki Y, Tsuchiya N, Shimoda N, Akao T, et al. Chrono and clinical
pharmacokinetic study of tacrolimus in continuous intravenous administration. International Journal of
Urology. 2001;8(7):353-8.
5. Min, DI, Cheng H-Y, Fabrega A, Ukah FO, Wu Y-M, Corwin C et al. Circadian variation of
tacrolimus disposition in liver allograf recipients.Transplantation 1996, 62(8), 1190-1192
6. Iwahori T, Takeuchi H, Matsuno N, Johjima Y, Konno O, Nakamura Y, et al. Pharmacokinetic
Differences Between Morning and Evening Administration of Cyclosporine and Tacrolimus Therapy.
Transplantation Proceedings 2005;37(4):1739-40.
7. Park S-I, Felipe CR, Pinheiro-Machado PG, Garcia R, Tedesco-Silva H, Medina-Pestana JO.
Circadian and time-dependent variability in tacrolimus pharmacokinetics. Fundamental & Clinical
Pharmacology 2007;21(2):191-7.
8. Baraldo M, Furlanut M. Chronopharmacokinetics of Ciclosporin and Tacrolimus. Clin
Pharmacokinet 2006; 45 (8): 775-788
9. Musuamba FT, Mourad M, Haufroid V, Delattre IK, Verbeeck RK, Wallemacq P. Time of drug
administration, CYP3A5 and ABCB1 genotypes, and analytical method influence tacrolimus
pharmacokinetics: a population pharmacokinetic study. Ther Drug Monit 2009;31(6):734-742
Facultatiu que respon: Ariadna Pérez-Ricart
Data: 2 d’abril de 2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

4. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments
IMD004 03/02/2012
10. Tada H, Satoh S, Iinuma M, Shimoda N, Murakami M, Hayase Y, et al. Chronopharmacokinetics
of Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: Occurrence of Acute Rejection. J Clin Pharmacol
2003;43(8):859-65.
Facultatiu que respon: Ariadna Pérez-Ricart
Data: 2 d’abril de 2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices