Първа Среща на Младите Уролози

1. 1 α-адренорецепторни
антагонисти
(α1-блокери)
Доц. М. Георгиев, Д-р В. Василев

2. Терапевтични възможности при СДПП
Медикаментозно Оперативно Минималноинвазивни
лечение лечение процедури
Монотерапия Отворена Лазер терапия
операция KTP
a1-блокери
Ho-Laser
5a-редуктазни
ILC
инхибитори
антимускаринови
Топлинна енергия
препарати
TUMT
TURP TUNA
Комбинирана терапия HIFU
a1-блокери + 5ARI моно
a1-блокери + биполярен
Инжектиране на
антимускаринови
медикаменти
a1-блокери + PDE-5
Alcohol
Botox
Бъдещи медикаменти
нови a-blockers Стентиране

3. Механизъм на действие
-Инхибирайки ефекта на ендогенно-освободения норадреналин
върху гладкомускулните клетки на простатата
-Намаляват тонуса на жлезата и обстукцията на изхода на
пикочния мехур. Контракцията на простатата се медиира
предимно от α1 адренорецептори.
α1-блокери

4. Налични препарати
- неселективни – неселективна блокада на
всички типове α адренорецептори >
значителни странични ефекти
Представители:
-Phenoxibenzamine
-Prazosin
-Terazosin

5. Налични препарати
-селективни – селективна блокада само на
α1 адренорецепторите > значително по-ниска
честота на странични ефекти и отлична
поносимост.
Представители:
-Doxazosin
-Alfuzosin
-Silodosin
-Tamsulosin

6. Идеалната форма
 Cmax
Постоянни нива
Плазмени нива
през нощта и деня
Ден Нощ

7. Определяне на идеалната форма на препарата
Налични α 1-A антагонисти
с контролирано Идеални характеристики
освобождаване
Абсорбцията не се
Конвенционалният влияе от храната
tamsulosin и alfuzosin
XL са зависими от Контролирано
храненето освобождаване– без
дъмпинг на дозата
Сегашните форми са Постоянното
зависими от водата, освобождаване
постоянното продължава,
освобождаване спира в независимо от
колона ниското водно
съдържание

8. OCAS® (Орална Контролирана Абсорбционна
Система)
• ТOCAS®:
Тamsulosin
Орална
Контролирана
Абсорбционна
Система
• Носи вода през
целия ГИ тракт,
включително
колона, където
водното
съдържание е
най-ниско

9. Система OCAS®

10. Контрол върху никтурия
• Никтурията е симптомите, които са най-притеснителни за пациента
• Никтурията е най-обичайния симптом при мъжете със СДПП и се
съчетава с по-ниско качество на живот
Tikkinen KAO. Eur Urol 2010;57:488-98

11. Контрол върху никтурия
N=117.
*p=0.028.
I-PSS=International Prostate Symptom Score.
Adapted from Djavan B et al. Eur Urol Suppl. 2005;4:61-68.

12. Намаляване на обструкцията ( Qmax)
a1-Adenoceptor Antagonists for theTreatment of Lower UrinaryTract Symptoms Suggestive of
Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH): State of the Art
Bob Djavan*European Urology Supplements 3 (2004) 23–30

13. Подобряване на IPSS
Achieving theTotal Approach in Lower UrinaryTract Symptoms/Benign Prostatic Hyperplasia
(LUTS/BPH) Management Michael O’Leary, European Urology Supplements 2 (2003) 25–33

14. Поносимост и странични ефекти
Хипотония

15. Риск от сърдечно-съдови странични ефекти
3.71 (2.48-5.53)
3.32 (2.10-5.23)
3.86 (1.86-8.02)
1.66 (1.17-2.36)
1.42 (1.00-2.05)
Odds Ratio (95%CI)
Odds Ratio > 1: odds of developing vascular-related adverse event higher vs placebo
Nickel JC et al. Int J Clin Pract 2008;62:1547-59

16. Поносимост и странични ефекти
Хипотония
Нарушение в еякулациятa

17. Без ефект върху сексуалните функции
Oelke M et al. EAU 2012 Guidelines;
McConnell JD et al. N Engl J Med 2003;349:2387-98

18. Поносимост и странични ефекти
Хипотония
Нарушение в еякулациятa
Световъртеж
Сомнолентност

19. Сиптоми на долните пикочни пътища
• EAU 2012 guidelines by Oelke M et al:
Treatment of non-neurogenic male
LUTS
‘Тъй като пациентите търсят помощ за СДПП, а не за
ДПХ, очаква се че тези симптом-ориентирани препоръки
ще дадат по-реалистични и практични съвети относно
клиничния проблем, отколкото препоръките базирана на
ДПХ.’

20. Място на α-блокерите в лечението СДПП?
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
Какво лечение да предложим?

21. Какво лечение да предложим при мъже с
персистиращи симпоми на съхранение?
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
α1-блокер α1-блокер

22. Ефикасност при лечение
α1- блокери
IPSS ↓ ~ 35 – 40%
Qmax ↑ ~ 20 – 25%
Обем на -
простататаефекта
Начало на Бързо (дни)
Подходящи
при пациенти за бързо
повлияване на средна и
тежка симптоматика.
Oelke M et al. EAU 2012 Guidelines; NICE clinical guideline 97
McVary KT et al. J Urol 2011;185:1794-804

23. Препоръки
α1-блокери са показани за лечение на
пациенти със средни до тежки
оплаквания от страна на долните
пикочни пътища.
Ниво на доказателственост 1a
Препоръка A

24. Въпрос към аудиторията
АЕБ
69 год.
IPSS/QoL 23/3
Qmax = 8 ml/s
Прост. обем – 27 ml
OУ – 110 ml
PSA = 1.1
Какво лечение ще препоръчате на този пациент?
a. Алфа-блокер
b. Фитотерапия
c. Антимускаринов препарат
d. 5 Алфа-редуктазен инхибитор

25. Благодаря за вниманието

26. Място на 5 алфа редуктазните инхибитори
в лечението на СДПП
Доц. М.Георгиев, Д-р А.Тимев, Д-р В. Василев

27. Предиктори за прогресия на ДПХ
Основни:
↑ Обем на простатата
↑ PSA
↑ Възраст
Вторични:
↓ Q max
↑ Симптоматика (IPSS)

28. Риск от прогресия без лечение
Пациенти от плацебо-групата на проучването MTOPS (N = 737),
проследявани 4 години.
Рискови фактори за Обща Влошаване ОУЗ Инвазивно
прогресия на ДПХ прогресия† на лечение
симптомите
≥4 точки
PSA ≥1.6 ng/mL ** * * *
Възраст ≥62 год. ** **
Qmax <10.6 mL/sec * * NS *
Обем на простатата ≥31 mL ** ** * **
PVR ≥39 mL ** * NS *
LUT chronic inflammation NS * NS
*P<0.05; **P≤0.001; NS: not significant;†: symptom worsening of ≥4 points or AUR, incontinence, renal
insufficiency or recurrent UTIs

29. Усложнения, които могат да настъпят в резултат на ДПХ
– Остра задръжка на урина
– Рецидивиращи уроинфекции
– Хематурия
– Мехурни конкременти
– Инконтиненция на урината
– Бъбречна недостатъчност

30. Роля на андрогените при ДПХ
ДПХ не се развива при:
• мъже кастрирани преди пубертета
• при мъже с хипопитуитаризъм
Дехидротестостерона:
• Активен метаболит на тестостерона
• Оснвния андроген, който регулира простатния размер и
функция
• Два пъти по-силен от тестостерона
• Играе основна роля в развитието и прогресията на ДПХ

31. 5α-редуктазни инхибитори (5ARIs)
Dutasteride
Finasteride
Type II 5AR
Testosterone DHT
Type I 5AR
Dutasteride Редукция на
Обема
5AR = 5α-радуктаза; DHT = дихидротестостерон
5AR = 5α-радуктаза; DHT = дихидротестостерон
1. Steers. Urology 2001; 58(Suppl 6A): 17.
2. Bartsch et al. Eur Urol. 2000; 37: 367.

32. 5α-редуктазни инхибитори (5ARIs)
• Механизъм на действие – предизвикват апоптоза на простатните
епителни клетки, което води до намаляване на простатния размер с
около 18-28 % и на серумния PSA с около 50 % след първите 6-12
месеца от лечението
• В клиничната практика за лечение на ДПХ се използват два вида
5ARIs.
Медикамент T max T 1/2 Дневна доза
Дутастерид 1-3 часа 3-5 седмици 1 x 0,5 mg
Финастерид 2 часа 6-8 часа 1 x 5 mg

33. Механизъм на действие
• И двата 5-алфа-редуктазни инхибитора се метаболизират в черния
дроб и се екскретират с фекалиите
• Продължителното лечение намалява нивото на серумния ДХТ с
приблизително 70 % при лечение с финастерид и с 95 % с
дутастерид.
• Концентрацията на ДХТ в простата намалява приблизително еднакво
и с двата вида 5-алфа-редуктазни инхибитори - около 85-90 %.
• Клиничните ефекти от лечението с 5ARIs се наблюдават минимум
6-12 месеца след началото му.

34. Проучвания за оценка на терапията с 5-алфа редуктазни
инхибитори за СДПП свързани с ДПХ.
• McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute
urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic
hyperplasia. N Engl J Med1998 Feb;338(9):557-63.
• Marberger MJ,on behalf of the PROWESS Study Group. Long-term effects of finasteride in
patients with benign prostatic hyperplasia: a double-blind, placebo-controlled, multicenter
study. Urology 1998 May;51(5):677-86.
• McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista O, et al; Medical Terapy o Prostatic Symptoms
(MTOPS) Research Group. The long term effect of doxazosin, finasteride, and combination
therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003
Dec;349(25):2387-98.
• Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al; ARIA3001 ARIA3002 and ARIA3003 Study
Investigators. Efficacy and safety of dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2
(dutasteride) in mne with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002 Sep;60(3):434-41.

35. При продължителност на лечението с 5-алфаредуктазни
инхибитори от 2 до 4 години се наблюдава:
• Намаляване на симптомите от страна на ДПП (IPSS) с
приблизително 15-30 %
• Намаляване на простатния обем с приблизително 18-28 %
• Увеличаване на Qmax при урофлоуметрия с приблизително 1,5-2
мл/сек
• Намалява риска от остра задръжка на урина

36. Място на 5-ARI в лечението на СДПП
5-ARI*
IPSS ↓ ~15-30%
Qmax ↑ ~1.5-2.0 mL/s
Prostate volume ↓ ~18-28%
Onset of action 3-6 месеца
Подходящи при пациенти
със средни и тежки
СДПП и увеличена простата
* FDA warning: increased risk of high-grade prostate cancer
Oelke M et al. EAU 2011 Guidelines; NICE clinical guideline); McVary KT et al. J Urol
2011;185:1794-804

37. По-мощният ефект и двойното действие на дутастерид са свързани с по-изразена
супресия на серумния ДХТ в сравнение с тези при приложение на финастерид
40 Период на проследяване
20
промяна спрямо изходния)
Серумен ДХТ (средна %
0
–20
–40 70.8% ± 18.3% Плацебо
–60
Финастерид 5.0 мг
–80
Дутастерид 0.5 мг
–100
94.7% ± 3.3%
–120
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Време (седмици)
Clark RV et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2179–84

38. Дутастерид срещу Финастерид
• Данни от мащабно ретроспективно проучване (n=5090)*
23%
По-нисък
21% риск за
По-нисък Пациент, лекуван с оперативна
риск от ОРУ дутастерид интрервенц
ия на
простатата
p=0.03
p=0.0042
*Съотношение на рисковете за
… адаптирана честота за 1 г.
Fenter TC et al. Am J Manag Care 2008;14:S154–S159

39. Поносимост и безопасност
Най-честите значими странични ефекти на 5-алфа-редукатзните
инхибитори са:
• Понижено либидо
• Еректилна дисфункция
• Смущения в еякулацията (по-рядко) – ретроградна еякулация, или
невъзможна еякулация
• Намалено количество на еякулата
• Гинекомастия с болка и напрежение в гърдите и зърната се среща само в
около 1-2 % от случаите.
Всички странични ефекти обикновено отзвучават след
едногодишен прием на медикамента.
McConnell JD et al N Engl J Med 2003 Dec;349(25):2387-98.
Chapple CR BJU Int 2004;94:738-744

40. Препоръки
5-алфа-редуктазните инхибитори са показани за
лечение на пациенти със средни до тежки
оплаквания от страна на долните пикочни пътища
и уголемени простатни жлези (> 40 мл), или
увеличени нива на серумния PSA (>1,4-1,6 ng/ml).
5-алфа-редуктазните инхибитори могат да
предотвратят прогресията на заболяването и
намаляват риска от остра задръжка на урина и
необходимоста от оперативно лечение.
Ниво на доказателственост 1b
Препоръка A

41. Благодаря за вниманието

42. Въпрос към аудиторията
КОМ
61 год.
IPSS/QoL 27/4
Qmax = 11 ml/s
Прост. обем – 50 ml
OУ – 90 ml
PSA = 3.2
Какво лечение ще препоръчате на този пациент?
1. Алфа-блокер
2. Комбинация 5-АРИ + Алфа-блокер
3. Serenoa repens
4. 5-АРИ

43. Комбинирана терапия
5 алфа-редуктазнен
инхибитор
и α1-блокери
Д-р Пл. Димитров

44. Комбинирана терапия 5-ARI + alpha-blocker
Проучвания с финастерид и доксазозин - MTOPS
4 годишни резултати от COMBAT – avodart +
tamsulosin

45. Цели на фармакологичното лечение на ДПХ
Краткосрочни:
 Бързо
Дългосрочни:
повлияване на
 Поддържа
симптомите и
намаляване на облекчение на
оплакванията Да намали обема симптомите
 Да подобри уринарния
на простатата, за  Да предотврати
поток да спре симптоматичната
прогресията прогресия
 Да подобри
 Поддържа уринарния
качеството на живот
поток
 Да намали обема на
простатата
 Да намали риска за
Да намали риска Да облекчи ОЗУ и ДПХ-хирургия
за ОРУ и ДПХ- симптомите
хирургия дългосрочно
Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–554; McVary KT. Clin Ther 2007;29:387–98
Kaplan S. Weill Medical College of Cornell University Reports on Men’s Urologic Health. 2006;1(1):1–8.

46. Два класа медикаменти при лечението на ДПХ
5-α-редуктазни инхибитори
 Намаляват синтезата на дихидротестостерон
 Намаляват андрогенния стимул на простатата
 Намаляват обема на простатата и намаление
на уринарната обструкция
α-адренергични рецепторни блокери
 Блокират α1-адренергичните рецептори в простатата, уретрата,
шийката на пикочния мехур и детрузора
 Отпускане на гладката мускулатура и подобряване на уринния поток
Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21; McVary K. Clin Ther. 2007;29:387–98
Barendrecht M et al. Neurourol Urodyn 2008; 27; 226–230

48. Адаптирана средна промяна в IPSS сбора
спрямо изходния
p < 0.001 комбинация спрямо tamsulosin
p < 0.001 комбинация спрямо dutasteride
Продължителна полза от
комбинираното лечение, сравнено с
всяка монотерапия
Тамсулозин (n = 1582)
Комбинация (n = 1575)
Дутастерид (n = 1592)
месец
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21

49. Комбинираното лечение превъзхожда всяка от
монотерапиите по отношение на подобряването на
Qmax от 6-ти месец спрямо изходния
Адаптирана средна промяна в Qmax (мл/сек) спрямо изходния
p≤0.006 комб. спрвмо дут.
3.0 p≤0.006 комб. спрямо там.
2.5 2.3 2.4
2.0 2.0 1.9
2.0 1.8
1.5
1.5 1.2
1.0 1.2 1.1
0.9 0.9
0.5
0.0
0 6 12 18 24
Месец от лечението
комбинация (n=1492) дутастерид 0.5 мг (n=1502) тамсулозин 0.4 мг (n=1519)
Roehrborn CG et al. J Urol 2008;179:616–21

50. CombAT на 2-ра година: Подобрение на симптомите
(сбор по IPSS), независимо от изходния обем на
простатата
Изходен обем на простатата
Адаптирана средна промяна в IPSS
(ITT, LOCF) спрямо изходния
**p<0.01 комбинация спрямо дутастерид, ***p<0.001 комбинация спрямо дутастерид
††p<0.01 комбинация спрямо тамсулозин, †††p<0.001 комбинация спрямо тамсулозин
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2009;55:461–471

51. CombAT на 2-ра година: Подобрение на симптомите
(сбор по IPSS), независимо от изходния PSA
Изходен PSA
IPSS (ITT, LOCF) спрямо изходния
Адаптирана средна промяна в
***p<0.001 комбинация спрямо дутастерид
†††p<0.001 комбинация спрямо тамсулозин
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2009;55:461–471

52. Ранно и трайно подобрение, свързано с редукция на
риска за ОЗУ и оперативна интервенция по повод ДПХ
% пациенти
16
Комбинация
14
Дутастерид
12 Тамсулозин
10
8
6 8 месеца
4
2
0
0 12 24 Време (месеци) 36 48
По-високата честота на ОPУ и операциите по повод ДПХ на фонана
тамсулозин се манифестират от месец 8 от лечението, като величината
на разликите нараства с времето до месец 48.
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–31

53. Риск от ОЗУ или оперативна интервенция
На четвъртата година комбинираното лечение намалява риска от ОЗУ
(67.6%) и оперативни интервенции по повод ДПХ (70,6%) в сравнение с
тамсулозин. Комбинираното лечение значително намалява риска от
клинична прогресия на ДПХ в сравнение и с двете монотерапии
комбинация (n = 1610)
Честота
дутастерид (n = 1623)
тамсулозин (n = 1611)
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–31

54. CombAT: свързани с медикамента нежелани реакции по
години

55. Понижение на PSA
На четвъртата година, както комбинираното лечение, така и дутастерид
водят до намаление на PSA с около 50%. За интерпретиране на
изолирана стойност на PSA при мъж, лекуван с Дуодарт в продължение на
6 месеца е необходимо стойността на PSA да бъде удвоена.
30%
30%
18.4%
нивото на PSA спрямо изходното
Адаптирана средна промяна (%) в
20%
20%
10%
10%
-57.1% -56.0%
0%
0%
-10%
-10%
-20%
-20%
-30%
-30%
-40%
-40%
-50%
-50%
-60%
-60%
-70%
-70% комбинация дутастерид тамсулозин
Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–131

56. Два различни класа медикаменти с два различни
механизма на действие
5α-
редуктазни
Алфа блокери
инхибитори
dutasteride
Подобрява
+ симптомите/дебита +
Начало на подобрението в
+ рамките на 1–2 седмици -
Краткосрочно забавя
+ прогресията на симптомите +
Трайно подобрение на
+ симптомите +
Намалява обема на
- простатата +
Поддържа намаления обем
- на простатата +
Дългосрочно намалява
- риска от остра ретенция и +
операция
• Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–54
• Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21
• Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21

57. Комбинирана терапия 5-ARI + alpha-blocker
Комбинираната терапия превъзхожда
монотерапията с 5-ARI и монотерапията с
алфа-блокер при пациенти с повишен риск от
прогресия.
Комбинираната терапия демонстрира
предимствата си след 6-я месец.
Комбинираната терапия увеличава ефекта си
при продължителен прием.
Ранното започване на комбинираната терапия
гарантира добро симптоматично повлияване и
риска от прогресия.

58. Обобщение
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
α1-блокер
α1-блокер
Риск прогресия
α1-блокер +
5-ARI
Според EAU Guidelines 2012

59. Въпрос към аудиторията
КОМ
61 год.
IPSS/QoL 27/4
Qmax = 11 ml/s
Прост. обем – 50 ml
OУ – 90 ml
PSA = 3.2
Какво лечение ще препоръчате на този пациент?
1. Алфа-блокер
2. Комбинация 5-АРИ + Алфа-блокер
3. Serenoa repens
4. 5-АРИ

60. Благодаря за вниманието

61. Антимускаринови
препарати
Проф. Д. Младенов
Д-р В. Василев

62. Класификация на СДПП
Симптоми на Симптоми на Пост-микционни
съхранение изпразване симптоми
• Нарушено усещане • Трудно начало на • Чувство за
на пикочния мехур уринирането недоизпразване на
• Повишена честота • Прекъсване на мехура
на уриниране през струята • Пост-микционно
деня • Слаба струя откапване на урина
• Никтурия • Разпръскване на
• Неотбожност струята
• Инконтиненция на • Напъване при
урина уриниране
• Откапване на урина
в края на микцията
Abrams P et al. Urology 2003;61:37-49

63. Състояния свързани със СДПП
• Свръхактивен Пикочен Мехур(СПМ):
резервоарен синдром дефиниращ се като
неотложност, със или без императивни
позиви, обикновенно с полакиурия и
никтурия
• ≠
Детрузорна свръхактивност (ДС):
уродинамична диагноза изразяваща се с
неволеви детрузорни контракции
(спонтанни/провокирани) по време на
фазата на изпълване
Abrams P et al. Urology 2003;61:37-49; Chapple CR and Roehrborn CG. Eur Urol
2006;49:651-9

64. Механизъм на действие
Антимускаринови
препарати

65. Налични препарати
- Oxybutynin
- Propiverine
- Fesoterodine
- Tolterodine
- Trospium Chloride
- Solifenacin
Philip Toozs-Hobson, Pallavi Latthe.Critical Evaluation of the Efficacy and Safety of
Anticholinergics in Overactive Bladder E. Urol. 2007 pages 425 – 431

66. Странични ефекти
EAU Guidelines 2012:
-сухота в устата 16 %
-световъртеж 5%
-констипация 4%
-назофарингит 3%
-микционни проблеми 2%

67. Поносимост
Дългосрочно отворено проучване за лечение
със Solifenacin при 1802 пациента със СПМ
За срок от 1 година:
- само 4 % спиране на лечението
поради странични ефекти
-85 % от пациентие
са доволни от лечението
Long-Term Open-LabelSolifenacinTreatment Associated with Persistence withTherapy in
Patients with Overactive Bladder Syndrome F. Haab a,*, L. Cardozo b, C. Chapple c, A.M. Ridder d for the
Solifenacin Study Group; European Urology 47 (2005) 376–384

68. Място на антимускариновите препарати в лечението
СДПП?
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
Какво лечение да предложим?

69. Доказана ефективност при симптоми на съхранение
• Ретроспективен анализ при рандомизирани
проучвания при мъже
Включващи критерии Изключващи критерии
• възраст ≥18 години • Клинично изявена обструкция
• симптоми на съхранение
Скрининг Рандомизация Финална оценка
Плацебо
Wash-
out*
Антимускаринов препарат
-2 0 2* 4* 8* 12
Седмици
* Not in all trials

70. Доказана ефективност при симптоми на съхранение
- Резултати от 12-седмично проследяване
*P <0.05 vs placebo
Adapted from 1 Roehrborn CG et al. BJU Int 2006;97:1003-6; 2 Kaplan SA et al. Urology
2006;68:328-32; 3 Herschorn S et al. Urology 2010;75:1149-55; 4 Van Kerrebroeck P et al. Eur Urol
Suppl 2005;4:61(abs.233)

71. Доказана ефективност при симптоми на съхранение
Мета-анализ (мъже): дизаин на проучването:
Групов анализ при пациентите от мъжки пол (брой мъже = 582) от 4
рандомизирани фаза III проучвания за ефективност и безопасност на
solifenacin при OAB пациенти ( общо брой 2,848)
Solifenacin 5 mg od (N = 121)
Solifenacin 10 mg od (N = 242)
Placebo
run-in
Placebo (N = 219)
-2 weeks Baseline 4 weeks 8 weeks 12 weeks
van Kerrebroeck P et al. EAU 2005 [Poster 233]; Chapple CR et al. Int J Clin Pract 2006;60:959-66

72. Антимускариновите препарати подобряват
всички симптоми на съхранение
van Kerrebroeck P et al. EAU 2005 [Poster 233]; Chapple CR et al. Int J Clin Pract 2006;60:959-66

73. Не повишават риска от ОРУ
• Обобщение при мъже с ДПХ
• 5 рандомизирани проучвания + 6 проследяващи проучвания: 4-26
седмично лечение
• Общо 847 мъже
• Control: placebo or α1-AR antagonist
• Antimuscarinic agent: mono- or combi-therapy
Изводи: Антимускариновите препарати водят до слабо увеличение
на остатъчната урина, но не и на риска от ОРУ
Adapted from Blake-James BT et al. BJU Int 2007;99:85-96

74. Не повишават риска от ОРУ
• Антимускариновите препарати намаляват контрактилитета
на мехура по време на фазата на напълване и съхранение
• Незначително намаляват контрактилитета на мехура във
фазата на изпразване (в препъръчаните дози)
Защо?
По време на фазата на изпразване на мехура
се отделя масивно количество ацетилхолин
Антимускариновите препарати са конкурентни
инхибитори
Слабо действие на антимускариновите препарати по време
на изпразване на мехура = липса ретенция на урината
Andersson KE and Yoshida M. Eur Urol 2003;43:1-5; Andersson KE. Eur Urol
2011;59:377-86

75. Място на антимускариновите препарати в лечението
СДПП
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
Антимускаринов
препарат
Според EAU Guidelines 2012

76. Въпрос към аудиторията
БББ
64 год.
IPSS/QoL 20/4
Qmax = 20 ml/s
Прост. обем – 30 ml
OУ - няма
Нощтни уринирания – 2-3 пъти
Често уриниране
PSA = 1.2
Каква терапия ще предложите на този пациент?
1 – алфа –блокер
2 – антимускаринов препарат
3 – 5-ARI + алфа-блокер
4 – алфа-блокер + антимускаринов препарат

77. Въпрос към аудиторията
ККК
68 год.
IPSS/QoL 24/5
Qmax = 12 ml/s
Прост. обем – 35 ml
OУ = 30 ml
Нощтни уринирания – 4-5 пъти
Често уриниране с изпускане
PSA = 2.1
Каква терапия ще предложите на този пациент?
1 – алфа –блокер
2 – антимускаринов препарат
3 – 5-ARI + алфа-блокер
4 – алфа-блокер + антимускаринов препарат

78. Място на антимускариновите препарати в лечението
СДПП?
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
Какво лечение да предложим?

79. Какво лечение да предложим при мъже с
персистиращи симпоми на съхранение?
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
α1-блокер Персистиращи СДПП
на съхранение след
4-6 седмично лечение
“Комбинирана терапия на α1-блокер с антимускаринов препарат може
да бъде предложена при пациенти с умерени и тежки СДПП ако
ефекта от монотерапията е незадоволителен”
Да се изключи наличие на тежка обструкция
Oelke M et al. EAU 2012 Guidelines; NICE clinical guideline 97

80. α1-блокерите: подобряват СДПП на изпразване
Комбинираната терапия подобрява СДПП на изпразване и съхранение
• Фаза III проучване; N = 879 рандомизирани;
резултати на 12-та седмица
Изпразване Съхранение
0 0
-1 -1
-2
-2
-3
-3
S
P
e
g
a
o
s
r
I
t
-4 *#
S
P
*#
I
m
-4
C
b
o
e
g
n
a
h
s
r
f
i
l
-5
-5 *
m
* P = 0.002 vs placebo # P ≤ 0.001 vs placebo
C
d
b
o
e
g
n
a
h
v
s
r
f
i
l
Aнтимускаринов препарат α1- блокер
Placebo α1- блокер + антимускаринов препарат
Kaplan SA et al. BJU Int 2008;102:1133-9

81. Комбинацията от α1- блокер и антимускаринов препарат
подобрява симптомите на изпразване и съхранение
• SATURN: фаза II, резултати на 12-та седмица
• Ретроспективен анализ: подгрупа от мъжете с IPSS ≥ 13; ≥ 8
уриниранияs/ден; ≥ 2 PPIUS; степен 3/4 инперативни позиви
N = 282 N = 280
1 2 3
0 0
-1 3 6 9
-2
-2
-4
-3
* -6
-4
S
P
**
e
g
a
o
s
r
I
t
** -8
-5
m
* P < 0.05 vs monotherapy
C
b
o
e
g
n
a
h
s
r
f
li
-10
h
2
p
o
g
u
4
n
e
s
y
c
r
** P < 0.01 vs monotherapy
m
C
b
o
e
g
n
a
h
s
r
lit
f
α1- блокер α1- блокер + антимускаринов препарат
Van Kerrebroeck P et al. Urology 2010;76(Suppl 3A):S12-3;
Van Kerrebroeck P et al. EAU 2011 (abs. 327)

82. Обобщение
СДПП при
мъжа
Доминиращи Симптоми на Доминиращи
симптоми на изпразване и симптоми на
изпразване съхранение съхранение
α1-блокер Антимускаринов
α1-блокер препарат
Персистиращи
СДПП на
Риск прогресия съхранение
α1-блокер + α1-блокер +
5-ARI Антимускаринов
препарат
Според EAU Guidelines 2012

83. Благодаря за вниманието

84. Инхибитори на
фосфодиестераза
(ФДЕ)-5
(с или без a1-блокери)
Доц. К. Янев
Д-р Е. Попов

85. Механизъм на действие
Kedia GT, Ückert S, Jonas U, et al. The nitric oxide pathway in the human prostate:
clinical implications in men with lower urinary tract symptoms. World J Urol 2008
Dec;26(6):603-9

86. Налични препарати
• В Европа са лицензирани три перорални селективни
инхибитори на ФДЕ5 (sildenafil, tadalafil и vardenafil) за
лечението на еректилна дисфункция и пулмонална хипертония,
но тези медикаменти още не са регистрирани официално за
лечение на СДПП при мъжете
• Наличните на пазара ФДЕ5 инхибитори се различават
предимно по техните фармакокинетични профили. Техните
полу-животи обаче се различават значително
• ФДЕ5 инхибиторите се приемат при нужда от пациентите с
еректилна дисфункция, но tadalafil съща така е регистриран и за
ежедневна употреба в по-ниска доза (5 mg) в сравнение с
приема при нужда
Wright PJ. Comparison of phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. Int J Clin
Pract 2006 Aug;60(8): 967-75

87. Ефективност
• Анализ извършен при пациенти с еректилна дисфункция,
лекувани със силденафил, първоначално показва че ФДЕ5-
инхибитора има потенциала значимо да намали степента на
придружаващите СДПП и да увеличи оценката на свързаното с
уринирането качество на живот, измерено според МПСИ
въпросника
• Подобрението по отношение на СДПП е независимо от
подобрението на еректилната функция
• През последните години бяха публикувани рандомизирани,
плацебо-контролирани проучвания и на трите намиращи се на
пазара перорални ФДЕ5-инхибитори, които са проучвали
промените в симптомите (МПСИ), параметрите на
урофлоуметрията (Qmax), и остатъчната урина
Sairam K, Kulinskaya E, McNicholas TA, et al. Sildenafil influences lower urinary tract symptoms. BJU
Int 2002 Dec;90(9):836-9. Mulhall JP, Guhring P, Parker M, et al. Assessment of the impact of sildenafil
citrate on lower urinary tract symptoms in men with erectile dysfunction. J Sex Med 2006 Jul;3(4):662-7.

88. Ефективност
• ФДЕ5-инхибиторите значимо и дълготрайно намаляват
оценката на МПСИ с приблизително 17-35%
• Както симптомите на задържане, така и симптомите на
изпразване намаляват в еднаква степен при лечение с ФДЕ5-
инхибитори.Остатъчната урина, остава непроменена в
повечето от проучванията.
• Qmax при урофлоуметрия нараства в дозо-зависима
прогресия,но не е статистически значимо спрямо плацебо
(sildenafil, tadalafil,и vardenafil
• ФДЕ5-инхибиторите значимо подобряват оценката на QoL, в
сравнение с плацебо
McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms
secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007 Apr;177(4):1401-7.
Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary
to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008 Oct; 180(4):1228-34.

89. Ефективност
• Три клинични проучвания сравняват ефективността на
ФДЕ5-инхибитори (sildenafil или tadalafil) самостоятелно
или в комбинация с a1-блокери(alfuzosin или tamsulosin)
• Комбинацията от лекарства подобрява МПСИ, Qmax, и
обема остатъчна урина в по-голяма степен отколкото
самостоятелното приложение на лекарство от един от
двата класа, макар че тази разлика е статистически
значима само в едно от трите проучвания
Bechara A, Romano S, Casabé A, et al. Comparative efficacy assessment of tamsulosin vs. tamsulosin plus tadalafil in the
treatment of LUTS/BPH. Pilot study. J Sex Med 2008 Sep;5(9):2170-8.Liquori G, Trombetta C, De Giorgi G, et al. Efficacy and
safety of combined oral therapy with tadalafil and alfuzosin: an integrated approach to the management of patients with lower
urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Preliminary report. J Sex Med 2009 Feb;6(2):544-52.

90. Поносимост и безопасност
• Най-общо ФДЕ5-инхибиторите могат да предизвикат
главоболие, горещи вълни, замаяност, диспепсия,
назална конгестия, миалгия, хипотония, синкоп, шум в
ушите, конюктивит, или промени в зрението (замъглено
зрение, промени в цветовете)
• Вероятността от развитие на приапизъм или остра
ретенция на урината се счита за минимална.
• ФДЕ5-инхибиторите са противопоказани при пациенти
приемащи нитрати, поради адитивния ефект на
вазодилатация,което може да доведе до хипотония,
миокардна исхемия при пациенти с исхемична болест на
сърцето или мозъчно-съдови инциденти

91. Поносимост и безопасност
• В допълнение всички ФДЕ5-инхибитори са противопоказани при
пациенти приемащи a1-блокерите doxazosin или terazosin
• всички ФДЕ5-инхибитори са противопоказани при пациенти
имащи нестабилна ангина пекторис, преживяли скорошен
миокарден инфаркт (предходните 3 месеца) или удар
(предходните 6 месеца), сърдечна недостатъчност NYHA> 2,
хипотония, недобре контролирано кръвно налягане, изразена
чернодробна или бъбречна недостатъчност, или при анамнеза
за не-артериитна предна исхемична невропатия на оптичния
нерв (NAION), изразяваща се с внезапна загуба на зрението,
при предишен прием на ФДЕ5-инхибитори
• Sildenafil и vardenafil са противопоказани при пациенти с retinitis
pigmentosa

92. Практически препоръки
• Понастоящем ФДЕ5-инхибиторите са официално лицензирани
само за лечението на еректилна дисфункция и пулмонална
хипертония
• Приложението им извън тези индикации (в това число и СДПП
при мъжете) все още е експериментално и не следва да се
прилага рутинно в клиничната практика.
• Все още липсва опит от дългосрочно приложение при пациенти
със СДПП.
• Приложимостта на ФДЕ5-инхибиторите в контекста на
наличните други мощни лекарства (напр. a1-блокери, 5a-
редуктазни инхибитори или антимускариновите препарати)
следва да бъде установена в бъдеще. Информацията по
отношение на приложението на ФДЕ5 в комбинация с други
медикаменти за СДПП е недостатъчна.

93. Какво гласят препоръките на EAU?

94. Взаимовръзка между Еректилна дисфункция и
симптоми от долните пикочни пътища

95. Благодаря за вниманието