4LIFE INTERNATIONAL GROUP (www.4lifegroup.it ) nasce con l'intento di far conoscere a tutti un prodotto innovativo, il TRANSFER FACTOR, completamente naturale al 100%, frutto di 50 anni di ricerche e coperto con 4 brevetti mondiali, capace di informare e potenziare il nostro Sistema Immunitario affinchè il nostro organismo reagisca meglio alle più svariate malattie provocate da virus, neoplasie, allergie e malattie autoimmuni.
I Fattori di Trasferimento sono piccole molecole messaggere che trasferiscono informazioni immunologiche da un’entità ad un’altra, per esempio dalla madre al neonato. Le cause dell’indebolimento del nostro sistema immunitario sono molteplici e spesso legate allo stress, all’inquinamento e contaminazione ambientale, alla cattiva alimentazione, ai nuovi ceppi di “superbatteri” dovuto all’eccessivo consumo di medicine.
Anche gli antibiotici, usati troppo spesso e in dosi eccessive per combattere le infezioni hanno, a lungo termine, effetti negativi sul sistema immunitario
Le conseguenze di un sistema immunitario indebolito o deficitario, sono la causa di infezioni e malattie sempre più frequenti e prolungate.
I processi di estrazione dei Fattori di Trasferimento dal colostro vaccino e dal tuorlo dell’uovo, sono protetti da brevetto degli USA nr. 6.468.534 (colostro e tuorlo) e nr. 6.866.868 (tecnica di estrazione), ed altri brevetti in attesa di registrazione.
Oltre 3.000 ricerche scientifiche e test fatti in laboratori indipendenti, indicano che la formula 4Life Transfer Tri-Factor aumenta l’efficacia del sistema immunitario incrementando l’attività funzionale delle NK Cells (Cellule Natura Killer) del 473%.
Le cellule NK sono le barriere difensive del sistema immunitario.
http://4lifegroup.my4life.com
https://4lifegroup.my4life.com/enroll/enroll.aspx
http://www.lavoroecarriera.eu
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4LIFE INTERNATIONAL GROUP (www.4lifegroup.it ) nasce con l'intento di far conoscere a tutti un prodotto innovativo, il TRANSFER FACTOR, completamente naturale al 100%, frutto di 50 anni di ricerche e coperto con 4 brevetti mondiali, capace di informare e potenziare il nostro Sistema Immunitario affinchè il nostro organismo reagisca meglio alle più svariate malattie provocate da virus, neoplasie, allergie e malattie autoimmuni.
I Fattori di Trasferimento sono piccole molecole messaggere che trasferiscono informazioni immunologiche da un’entità ad un’altra, per esempio dalla madre al neonato. Le cause dell’indebolimento del nostro sistema immunitario sono molteplici e spesso legate allo stress, all’inquinamento e contaminazione ambientale, alla cattiva alimentazione, ai nuovi ceppi di “superbatteri” dovuto all’eccessivo consumo di medicine.
Anche gli antibiotici, usati troppo spesso e in dosi eccessive per combattere le infezioni hanno, a lungo termine, effetti negativi sul sistema immunitario
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Oltre 3.000 ricerche scientifiche e test fatti in laboratori indipendenti, indicano che la formula 4Life Transfer Tri-Factor aumenta l’efficacia del sistema immunitario incrementando l’attività funzionale delle NK Cells (Cellule Natura Killer) del 473%.
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2024 State of Marketing Report – by HubspotMarius Sescu
https://www.hubspot.com/state-of-marketing
· Scaling relationships and proving ROI
· Social media is the place for search, sales, and service
· Authentic influencer partnerships fuel brand growth
· The strongest connections happen via call, click, chat, and camera.
· Time saved with AI leads to more creative work
· Seeking: A single source of truth
· TLDR; Get on social, try AI, and align your systems.
· More human marketing, powered by robots
ChatGPT is a revolutionary addition to the world since its introduction in 2022. A big shift in the sector of information gathering and processing happened because of this chatbot. What is the story of ChatGPT? How is the bot responding to prompts and generating contents? Swipe through these slides prepared by Expeed Software, a web development company regarding the development and technical intricacies of ChatGPT!
Product Design Trends in 2024 | Teenage EngineeringsPixeldarts
The realm of product design is a constantly changing environment where technology and style intersect. Every year introduces fresh challenges and exciting trends that mold the future of this captivating art form. In this piece, we delve into the significant trends set to influence the look and functionality of product design in the year 2024.
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental HealthThinkNow
Mental health has been in the news quite a bit lately. Dozens of U.S. states are currently suing Meta for contributing to the youth mental health crisis by inserting addictive features into their products, while the U.S. Surgeon General is touring the nation to bring awareness to the growing epidemic of loneliness and isolation. The country has endured periods of low national morale, such as in the 1970s when high inflation and the energy crisis worsened public sentiment following the Vietnam War. The current mood, however, feels different. Gallup recently reported that national mental health is at an all-time low, with few bright spots to lift spirits.
To better understand how Americans are feeling and their attitudes towards mental health in general, ThinkNow conducted a nationally representative quantitative survey of 1,500 respondents and found some interesting differences among ethnic, age and gender groups.
Technology
For example, 52% agree that technology and social media have a negative impact on mental health, but when broken out by race, 61% of Whites felt technology had a negative effect, and only 48% of Hispanics thought it did.
While technology has helped us keep in touch with friends and family in faraway places, it appears to have degraded our ability to connect in person. Staying connected online is a double-edged sword since the same news feed that brings us pictures of the grandkids and fluffy kittens also feeds us news about the wars in Israel and Ukraine, the dysfunction in Washington, the latest mass shooting and the climate crisis.
Hispanics may have a built-in defense against the isolation technology breeds, owing to their large, multigenerational households, strong social support systems, and tendency to use social media to stay connected with relatives abroad.
Age and Gender
When asked how individuals rate their mental health, men rate it higher than women by 11 percentage points, and Baby Boomers rank it highest at 83%, saying it’s good or excellent vs. 57% of Gen Z saying the same.
Gen Z spends the most amount of time on social media, so the notion that social media negatively affects mental health appears to be correlated. Unfortunately, Gen Z is also the generation that’s least comfortable discussing mental health concerns with healthcare professionals. Only 40% of them state they’re comfortable discussing their issues with a professional compared to 60% of Millennials and 65% of Boomers.
Race Affects Attitudes
As seen in previous research conducted by ThinkNow, Asian Americans lag other groups when it comes to awareness of mental health issues. Twenty-four percent of Asian Americans believe that having a mental health issue is a sign of weakness compared to the 16% average for all groups. Asians are also considerably less likely to be aware of mental health services in their communities (42% vs. 55%) and most likely to seek out information on social media (51% vs. 35%).
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdfmarketingartwork
Creative operations teams expect increased AI use in 2024. Currently, over half of tasks are not AI-enabled, but this is expected to decrease in the coming year. ChatGPT is the most popular AI tool currently. Business leaders are more actively exploring AI benefits than individual contributors. Most respondents do not believe AI will impact workforce size in 2024. However, some inhibitions still exist around AI accuracy and lack of understanding. Creatives primarily want to use AI to save time on mundane tasks and boost productivity.
Organizational culture includes values, norms, systems, symbols, language, assumptions, beliefs, and habits that influence employee behaviors and how people interpret those behaviors. It is important because culture can help or hinder a company's success. Some key aspects of Netflix's culture that help it achieve results include hiring smartly so every position has stars, focusing on attitude over just aptitude, and having a strict policy against peacocks, whiners, and jerks.
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024Neil Kimberley
PepsiCo provided a safe harbor statement noting that any forward-looking statements are based on currently available information and are subject to risks and uncertainties. It also provided information on non-GAAP measures and directing readers to its website for disclosure and reconciliation. The document then discussed PepsiCo's business overview, including that it is a global beverage and convenient food company with iconic brands, $91 billion in net revenue in 2023, and nearly $14 billion in core operating profit. It operates through a divisional structure with a focus on local consumers.
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)contently
This document provides an overview of content methodology best practices. It defines content methodology as establishing objectives, KPIs, and a culture of continuous learning and iteration. An effective methodology focuses on connecting with audiences, creating optimal content, and optimizing processes. It also discusses why a methodology is needed due to the competitive landscape, proliferation of channels, and opportunities for improvement. Components of an effective methodology include defining objectives and KPIs, audience analysis, identifying opportunities, and evaluating resources. The document concludes with recommendations around creating a content plan, testing and optimizing content over 90 days.
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024Albert Qian
The document provides guidance on preparing a job search for 2024. It discusses the state of the job market, focusing on growth in AI and healthcare but also continued layoffs. It recommends figuring out what you want to do by researching interests and skills, then conducting informational interviews. The job search should involve building a personal brand on LinkedIn, actively applying to jobs, tailoring resumes and interviews, maintaining job hunting as a habit, and continuing self-improvement. Once hired, the document advises setting new goals and keeping skills and networking active in case of future opportunities.
A report by thenetworkone and Kurio.
The contributing experts and agencies are (in an alphabetical order): Sylwia Rytel, Social Media Supervisor, 180heartbeats + JUNG v MATT (PL), Sharlene Jenner, Vice President - Director of Engagement Strategy, Abelson Taylor (USA), Alex Casanovas, Digital Director, Atrevia (ES), Dora Beilin, Senior Social Strategist, Barrett Hoffher (USA), Min Seo, Campaign Director, Brand New Agency (KR), Deshé M. Gully, Associate Strategist, Day One Agency (USA), Francesca Trevisan, Strategist, Different (IT), Trevor Crossman, CX and Digital Transformation Director; Olivia Hussey, Strategic Planner; Simi Srinarula, Social Media Manager, The Hallway (AUS), James Hebbert, Managing Director, Hylink (CN / UK), Mundy Álvarez, Planning Director; Pedro Rojas, Social Media Manager; Pancho González, CCO, Inbrax (CH), Oana Oprea, Head of Digital Planning, Jam Session Agency (RO), Amy Bottrill, Social Account Director, Launch (UK), Gaby Arriaga, Founder, Leonardo1452 (MX), Shantesh S Row, Creative Director, Liwa (UAE), Rajesh Mehta, Chief Strategy Officer; Dhruv Gaur, Digital Planning Lead; Leonie Mergulhao, Account Supervisor - Social Media & PR, Medulla (IN), Aurelija Plioplytė, Head of Digital & Social, Not Perfect (LI), Daiana Khaidargaliyeva, Account Manager, Osaka Labs (UK / USA), Stefanie Söhnchen, Vice President Digital, PIABO Communications (DE), Elisabeth Winiartati, Managing Consultant, Head of Global Integrated Communications; Lydia Aprina, Account Manager, Integrated Marketing and Communications; Nita Prabowo, Account Manager, Integrated Marketing and Communications; Okhi, Web Developer, PNTR Group (ID), Kei Obusan, Insights Director; Daffi Ranandi, Insights Manager, Radarr (SG), Gautam Reghunath, Co-founder & CEO, Talented (IN), Donagh Humphreys, Head of Social and Digital Innovation, THINKHOUSE (IRE), Sarah Yim, Strategy Director, Zulu Alpha Kilo (CA).
Trends In Paid Search: Navigating The Digital Landscape In 2024Search Engine Journal
The search marketing landscape is evolving rapidly with new technologies, and professionals, like you, rely on innovative paid search strategies to meet changing demands.
It’s important that you’re ready to implement new strategies in 2024.
Check this out and learn the top trends in paid search advertising that are expected to gain traction, so you can drive higher ROI more efficiently in 2024.
You’ll learn:
- The latest trends in AI and automation, and what this means for an evolving paid search ecosystem.
- New developments in privacy and data regulation.
- Emerging ad formats that are expected to make an impact next year.
Watch Sreekant Lanka from iQuanti and Irina Klein from OneMain Financial as they dive into the future of paid search and explore the trends, strategies, and technologies that will shape the search marketing landscape.
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5 Public speaking tips from TED - Visualized summarySpeakerHub
From their humble beginnings in 1984, TED has grown into the world’s most powerful amplifier for speakers and thought-leaders to share their ideas. They have over 2,400 filmed talks (not including the 30,000+ TEDx videos) freely available online, and have hosted over 17,500 events around the world.
With over one billion views in a year, it’s no wonder that so many speakers are looking to TED for ideas on how to share their message more effectively.
The article “5 Public-Speaking Tips TED Gives Its Speakers”, by Carmine Gallo for Forbes, gives speakers five practical ways to connect with their audience, and effectively share their ideas on stage.
Whether you are gearing up to get on a TED stage yourself, or just want to master the skills that so many of their speakers possess, these tips and quotes from Chris Anderson, the TED Talks Curator, will encourage you to make the most impactful impression on your audience.
See the full article and more summaries like this on SpeakerHub here: https://speakerhub.com/blog/5-presentation-tips-ted-gives-its-speakers
See the original article on Forbes here:
http://www.forbes.com/forbes/welcome/?toURL=http://www.forbes.com/sites/carminegallo/2016/05/06/5-public-speaking-tips-ted-gives-its-speakers/&refURL=&referrer=#5c07a8221d9b
ChatGPT and the Future of Work - Clark Boyd Clark Boyd
Everyone is in agreement that ChatGPT (and other generative AI tools) will shape the future of work. Yet there is little consensus on exactly how, when, and to what extent this technology will change our world.
Businesses that extract maximum value from ChatGPT will use it as a collaborative tool for everything from brainstorming to technical maintenance.
For individuals, now is the time to pinpoint the skills the future professional will need to thrive in the AI age.
Check out this presentation to understand what ChatGPT is, how it will shape the future of work, and how you can prepare to take advantage.
The document provides career advice for getting into the tech field, including:
- Doing projects and internships in college to build a portfolio.
- Learning about different roles and technologies through industry research.
- Contributing to open source projects to build experience and network.
- Developing a personal brand through a website and social media presence.
- Networking through events, communities, and finding a mentor.
- Practicing interviews through mock interviews and whiteboarding coding questions.
Google's Just Not That Into You: Understanding Core Updates & Search IntentLily Ray
1. Core updates from Google periodically change how its algorithms assess and rank websites and pages. This can impact rankings through shifts in user intent, site quality issues being caught up to, world events influencing queries, and overhauls to search like the E-A-T framework.
2. There are many possible user intents beyond just transactional, navigational and informational. Identifying intent shifts is important during core updates. Sites may need to optimize for new intents through different content types and sections.
3. Responding effectively to core updates requires analyzing "before and after" data to understand changes, identifying new intents or page types, and ensuring content matches appropriate intents across video, images, knowledge graphs and more.
A brief introduction to DataScience with explaining of the concepts, algorithms, machine learning, supervised and unsupervised learning, clustering, statistics, data preprocessing, real-world applications etc.
It's part of a Data Science Corner Campaign where I will be discussing the fundamentals of DataScience, AIML, Statistics etc.
Time Management & Productivity - Best PracticesVit Horky
Here's my presentation on by proven best practices how to manage your work time effectively and how to improve your productivity. It includes practical tips and how to use tools such as Slack, Google Apps, Hubspot, Google Calendar, Gmail and others.
The six step guide to practical project managementMindGenius
The six step guide to practical project management
If you think managing projects is too difficult, think again.
We’ve stripped back project management processes to the
basics – to make it quicker and easier, without sacrificing
the vital ingredients for success.
“If you’re looking for some real-world guidance, then The Six Step Guide to Practical Project Management will help.”
Dr Andrew Makar, Tactical Project Management
2024 State of Marketing Report – by HubspotMarius Sescu
https://www.hubspot.com/state-of-marketing
· Scaling relationships and proving ROI
· Social media is the place for search, sales, and service
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· The strongest connections happen via call, click, chat, and camera.
· Time saved with AI leads to more creative work
· Seeking: A single source of truth
· TLDR; Get on social, try AI, and align your systems.
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ChatGPT is a revolutionary addition to the world since its introduction in 2022. A big shift in the sector of information gathering and processing happened because of this chatbot. What is the story of ChatGPT? How is the bot responding to prompts and generating contents? Swipe through these slides prepared by Expeed Software, a web development company regarding the development and technical intricacies of ChatGPT!
Product Design Trends in 2024 | Teenage EngineeringsPixeldarts
The realm of product design is a constantly changing environment where technology and style intersect. Every year introduces fresh challenges and exciting trends that mold the future of this captivating art form. In this piece, we delve into the significant trends set to influence the look and functionality of product design in the year 2024.
How Race, Age and Gender Shape Attitudes Towards Mental HealthThinkNow
Mental health has been in the news quite a bit lately. Dozens of U.S. states are currently suing Meta for contributing to the youth mental health crisis by inserting addictive features into their products, while the U.S. Surgeon General is touring the nation to bring awareness to the growing epidemic of loneliness and isolation. The country has endured periods of low national morale, such as in the 1970s when high inflation and the energy crisis worsened public sentiment following the Vietnam War. The current mood, however, feels different. Gallup recently reported that national mental health is at an all-time low, with few bright spots to lift spirits.
To better understand how Americans are feeling and their attitudes towards mental health in general, ThinkNow conducted a nationally representative quantitative survey of 1,500 respondents and found some interesting differences among ethnic, age and gender groups.
Technology
For example, 52% agree that technology and social media have a negative impact on mental health, but when broken out by race, 61% of Whites felt technology had a negative effect, and only 48% of Hispanics thought it did.
While technology has helped us keep in touch with friends and family in faraway places, it appears to have degraded our ability to connect in person. Staying connected online is a double-edged sword since the same news feed that brings us pictures of the grandkids and fluffy kittens also feeds us news about the wars in Israel and Ukraine, the dysfunction in Washington, the latest mass shooting and the climate crisis.
Hispanics may have a built-in defense against the isolation technology breeds, owing to their large, multigenerational households, strong social support systems, and tendency to use social media to stay connected with relatives abroad.
Age and Gender
When asked how individuals rate their mental health, men rate it higher than women by 11 percentage points, and Baby Boomers rank it highest at 83%, saying it’s good or excellent vs. 57% of Gen Z saying the same.
Gen Z spends the most amount of time on social media, so the notion that social media negatively affects mental health appears to be correlated. Unfortunately, Gen Z is also the generation that’s least comfortable discussing mental health concerns with healthcare professionals. Only 40% of them state they’re comfortable discussing their issues with a professional compared to 60% of Millennials and 65% of Boomers.
Race Affects Attitudes
As seen in previous research conducted by ThinkNow, Asian Americans lag other groups when it comes to awareness of mental health issues. Twenty-four percent of Asian Americans believe that having a mental health issue is a sign of weakness compared to the 16% average for all groups. Asians are also considerably less likely to be aware of mental health services in their communities (42% vs. 55%) and most likely to seek out information on social media (51% vs. 35%).
AI Trends in Creative Operations 2024 by Artwork Flow.pdfmarketingartwork
Creative operations teams expect increased AI use in 2024. Currently, over half of tasks are not AI-enabled, but this is expected to decrease in the coming year. ChatGPT is the most popular AI tool currently. Business leaders are more actively exploring AI benefits than individual contributors. Most respondents do not believe AI will impact workforce size in 2024. However, some inhibitions still exist around AI accuracy and lack of understanding. Creatives primarily want to use AI to save time on mundane tasks and boost productivity.
Organizational culture includes values, norms, systems, symbols, language, assumptions, beliefs, and habits that influence employee behaviors and how people interpret those behaviors. It is important because culture can help or hinder a company's success. Some key aspects of Netflix's culture that help it achieve results include hiring smartly so every position has stars, focusing on attitude over just aptitude, and having a strict policy against peacocks, whiners, and jerks.
PEPSICO Presentation to CAGNY Conference Feb 2024Neil Kimberley
PepsiCo provided a safe harbor statement noting that any forward-looking statements are based on currently available information and are subject to risks and uncertainties. It also provided information on non-GAAP measures and directing readers to its website for disclosure and reconciliation. The document then discussed PepsiCo's business overview, including that it is a global beverage and convenient food company with iconic brands, $91 billion in net revenue in 2023, and nearly $14 billion in core operating profit. It operates through a divisional structure with a focus on local consumers.
Content Methodology: A Best Practices Report (Webinar)contently
This document provides an overview of content methodology best practices. It defines content methodology as establishing objectives, KPIs, and a culture of continuous learning and iteration. An effective methodology focuses on connecting with audiences, creating optimal content, and optimizing processes. It also discusses why a methodology is needed due to the competitive landscape, proliferation of channels, and opportunities for improvement. Components of an effective methodology include defining objectives and KPIs, audience analysis, identifying opportunities, and evaluating resources. The document concludes with recommendations around creating a content plan, testing and optimizing content over 90 days.
How to Prepare For a Successful Job Search for 2024Albert Qian
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1. Core updates from Google periodically change how its algorithms assess and rank websites and pages. This can impact rankings through shifts in user intent, site quality issues being caught up to, world events influencing queries, and overhauls to search like the E-A-T framework.
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3. Responding effectively to core updates requires analyzing "before and after" data to understand changes, identifying new intents or page types, and ensuring content matches appropriate intents across video, images, knowledge graphs and more.
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Beginners Guide to TikTok for Search - Rachel Pearson - We are Tilt __ Bright...
Sclerosi Multipla
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Sclerosi Multipla
Le informazioni qui riportate hanno solo un fine illustrativo: non sono riferibili né a prescrizioni né a
consigli medici
Le placche di sclerosi si localizzano nell'encefalo e nel
midollo spinale (Sistema Nervoso Centrale)
La sclerosi ,
multipla, chiamata anche sclerosi a placche,
placche è una
malattia infiammatoria cronica demielinizzante che colpisce il sistema nervoso
centrale (cervello e midollo spinale a patogenesi autoimmune.
spinale)
La grande variabilità dei sintomi che la caratterizzano è conseguenza di un processo di
degenerazione della mielina,
, da qui il termine demielinizzante (o mielinoclastica).
Lamielina costituisce la guaina che riveste parte del corpo dei neuroni permettendo la
trasmissione rapida e integra degli impulsi nervosi. Se in uno stato di normalità le informazioni
nelle fibre nervose sono trasmesse a 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la
,
velocità scende gradualmente a 5 m/s. La mielinizzazione degli assoni è un processo che
elocità
comincia nel quinto mese di vita fetale ha un picco intorno ai sei-otto mesi di età e si protrae
fetale, otto
fino ai 2 anni, raramente fino ai 10. Nell'individuo adulto in seguito a distruzione delle guaine
mieliniche, non si ha una nuova mielinizzazione.
va
Nel corso della malattia la distruzione delle guaine mieliniche causa il blocco o rallentamento
degli impulsi che vanno dal sistema nervoso centrale verso le diverse parti del corpo e
viceversa. Le aree in cui la mielina è stata danneggiata vengono anche dette placche. Da ciò
deriva l'appellativo sclerosi a placc
placche.
Le placche sono definite multifocali In senso spaziale: possono comparire in diverse aree del
multifocali: :
Sistema nervoso Centrale. In senso temporale: alcune placche regrediscono completamente ma in generale il
temporale:
numero di lesioni aumenta nel tempo.
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1
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Anatomia patologica
A un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile alla malattia,
ma la superficie del midollo spinale può presentare delle irregolarità evidenti.
Alla dissezione, nel cervello si evidenziano lesioni disseminate (placche di
demielinizzazione) che possono risultare lievemente depresse e che spiccano, nel contesto
della sostanza bianca, per il colore rosa o grigio. Le placche hanno una dimensione che può
variare da frazioni di millimetro a qualche centimetro. I peduncoli cerebellari sono una sede
frequente di comparsa di placche di demielinizzazione.
Le placche più recenti hanno un colorito rosaceo, sono molli o gelatinose e con contorni
sfumati. Si presentano edematose e infiammate (placca acuta attiva). Col passare del tempo ai
segni di flogosisi associa la distruzione della mielina (placca cronica attiva) con successiva
evoluzione terminale in area cicatriziale con intensa gliosi astrocitariareattiva (placca cronica
silente) caratterizzata da consistenza più dura rispetto al parenchima circostante, colore
grigiastro e contorni ben definiti.
Le cellule microgliali svolgono la funzione di APC ossia di cellule che presentano l'antigene e
danno inizio alla reazione infiammatoria contro la mielina sostenuta da numerosi tipi cellulari:
linfociti T autoreattivi (in particolare CD8+) attivati; giungono al tessuto nervoso dalla
periferia attraversando la barriera ematoencefalica. Produconocitochine pro infiammatorie
come INFγ e TNFα.
monociti; giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera
ematoencefalica; fagocitano i frammenti di mielina.
linfociti B residenti; producono anticorpi.
polimorfonucleati liberano sostanze citotossiche e citolitiche.
La mielina si disgrega in frammenti che vengono successivamente fagocitati da macrofagi e
cellule della microglia attivata. Si assiste ad unaproliferazione e attivazione di
precursori oligodendrogliali che tentano senza successo di rigenerare la guaina mielinica.
Immagine normale (non patologica). La guaina mielinica
(cerchi concentrici scuri) avvolge l'assone di un neurone al cui
interno è visibile un organello citoplasmatico. Sezione
trasversale. Immagine spettacolare ottenuta al microscopio
elettronico a trasmissione.
Le lesioni distruggono la mielina ma lasciano essenzialmente
intatte le strutture nervose. Gli assonidei neuroni possono
presentare delle deformazioni (ispessimenti) alternati a tratti
con spessore regolare (aspetto quot;moniliformequot;) ma non
+39 0121/32.66.66 - +39 328/431.24.89 – skype: giorgio.ubc.fingroup
2
3. TRANSFER.FACTOR.PLUS@4LIFEGROUP.COM www.4lifegroup.it
vengono mai interrotti. I vasi sanguigni che si trovano in corrispondenza o alla periferia della
placca presentano quasi sempre alterazioni della permeabilità e successivo ispessimento
parietale talora accompagnati dalla presenza di trombi. La modifica della permeabilità dei vasi
determina quindi un'alterazione locale della permeabilità della barriera ematoencefalica che
favorisce il passaggio di cellule del sistema immunitario dal sangue al tessuto cerebrale.
Caratteristica è anche la distribuzione topografica delle lesioni: si localizzano prevalentemente
a livello periventricolare (limitatamente alla zona in cui le vene subependimali circondano
i ventricoli) al corpo calloso e alla sostanza bianca del cervelletto.
Altre strutture frequentemente colpite sono i nervi ottici, il chiasma ottico e il midollo spinale.
Eccezionalmente alcune lesioni più vecchie vanno incontro a cavitazione: questo reperto indica
che il processo patologico ha interessato non solo la mielina e gli assoni, ma anche i tessuti di
sostegno e i vasi sanguigni.
Microfotografia (in gradimento 10X) che mostra
la distruzione delle guaine mieliniche a causa
della sclerosi multipla (macchie blu ottenute con
[1]
preparazione Klüver-Barerra )
Eziologia ed epidemiologia
È una patologia multifattoriale, l'insorgenza è data dall'associazione di una suscettibilità di tipo
genetico a fattori ambientali, quindi non si può identificare in un solo agente la causa
determinante la sclerosi multipla.
Alcuni dati epidemiologici devono essere tenuti in considerazione:
La sclerosi multipla è più frequente nei soggetti di razza caucasica (p.es. gli europei)
rispetto alle altre razze. È quindi evidente una correlazione tra insorgenza della patologia
e corredo genetico.
Studi su gemelli monocoriali (anche detti gemelli
monovulari, monozigotici, monocoriali oppure, volgarmente, identici) dimostrano che se
uno dei due gemelli si ammala di sclerosi multipla solo nel 30-40% dei casi si ammala
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3
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anche l'altro gemello. Quindi la sola base genetica non è sufficiente a scatenare
l'insorgenza della malattia.
L'incidenza è inferiore a 1/100.000 nelle aree equatoriali, varia da 6 a 14/100.000 nel sud
degli Stati Uniti e nell'Europa meridionale e da 30 a 80/100.000 in Canada, nell'Europa
settentrionale e nel nord degli Stati Uniti. Ciò ha messo in evidenza l'esistenza di
qualche fattore ambientale, ancora sconosciuto ma probabilmente di natura virale, che
contribuirebbe all'insorgenza della sclerosi multipla in soggetti geneticamente predisposti
indipendentemente dalla razza. Numerosi studi hanno evidenziato che persone che migrano
da una zona ad alto rischio ad una a basso rischio portano con sé, almeno in parte, il
rischio correlato al loro luogo di origine. Ciò avviene nel caso in cui il paziente in questione
emigri dopo i primi quindici anni di vita (dopo la pubertà). Prima di questo lasso di tempo,
infatti, si tende ad assumere il rischio presente nella zona verso cui si emigra. Queste
rilevazioni avvalorano la possibilità che un agente esogeno, ad esempio una infezione virale
contratta prima della pubertà, possa scatenare la malattia verosimilmente attivando una
risposta immunitaria crociata sia verso antigeni del virus che verso antigeni dell'ospite.
Microfotografia (in gradimento 10X) che mostra la
distruzione delle guaine mieliniche a causa della
sclerosi multipla.
Con la metodica Immunoistochimica (Molecola
usata CD68 quot;Cluster of Differentiation
[2]
68quot; evidenzia numerosimacrofagi (colore
marrone)
Attualmente si ritiene che possano esistere fattori ereditari, in seguito alla scoperta che
alcuni antigeni di istocompatibilità (HLA-A3 B7 e DR2) sono più frequenti nei pazienti affetti
da sclerosi multipla rispetto ai soggetti di controllo; questa ipotesi tuttavia non
spiegherebbe perché emigrando da una zona a bassa incidenza verso una ad alta
incidenza, si tende ad assumere lo stesso rischio dell'area di arrivo, prescindendo dai
caratteri genetici della popolazione da cui si proviene. Ad ogni modo la componente
ereditaria della malattia è evidente visto che il rischio di ammalarsi risulta maggiore nei
parenti stretti di persone affette da sclerosi multipla.
Altre ipotesi, meno accettate dalla scienza medica, ritengono il vaccino contro l'epatite
B (contenente adiuvanti con alluminio presenti in molti vaccini, per i quali però non è però
+39 0121/32.66.66 - +39 328/431.24.89 – skype: giorgio.ubc.fingroup
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5. TRANSFER.FACTOR.PLUS@4LIFEGROUP.COM www.4lifegroup.it
stata ipotizzata una correlazione del genere) una possibile causa dell'insorgenza della
malattia. Secondo tale ipotesi il fatto che la sclerosi multipla insorga in zone dai consumi
uguali (occidentali) e sia invece sconosciuta nei Paesi vicini all'equatore (dove però
decisamente più alta è la frequenza di portatori HBV), confermerebbe il collegamento con i
consumi. I dati epidemiologici più recenti hanno peraltro smentito decisamente questa
associazione. L'alluminio, iniziato a produrre industrialmente nel 1902, potrebbe avere una
relazione con le proporzioni epidemiologiche che la sclerosi multipla ha avuto nel XX secolo.
In conclusione, si ipotizza una genesi autoimmunitaria, in soggetti geneticamente predisposti,
scatenata dall'incontro con un antigene esogeno (per esempio un virus o altre sostanze).
La sclerosi multipla colpisce circa tre milioni di persone nel mondo, mezzo milione in Europa e
più di 50.000 in Italia; la regione italiana più colpita è la Sardegna. Tra i disturbi neurologici è
il più diffuso tra i giovani adulti e la principale causa neurologica di disabilità. La malattia si
presenta primariamente in età compresa tra i 14 e i 40 anni, con un picco verso i 30 anni. È
invece poco frequente sopra i 50 anni. Colpisce le donne con una frequenza di 2:1 rispetto agli
uomini.
Eziopatogenesi
Mappa che mostra come il rischio di sviluppare sclerosi multipla aumenta con
l'accrescere della distanza dall'equatore:
██ ad alto rischio
██ probabilità di alto rischio
██ basso rischio
██ probabilità di rischio bassa
██ gradiente di rischio Nord->Sud
██ altro
Mappa realizzata sui dati statistici tratti dal testo di D. Mc Alpine quot;Multiple Sclerosisquot;, 1961
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I dati epidemiologici in nostro possesso, che suggeriscono un gradiente nord-sud dell'incidenza
di questa patologia (maggiore incidenza al nord, minore al sud), indicano che la sclerosi
multipla è correlata con un fattore ambientale con il quale si viene a contatto nell'infanzia e
che, dopo anni di latenza, o determina l'insorgenza dell'affezione o contribuisce alla sua genesi.
L'ipotesi del gradiente è oggi assai criticata visto, ad esempio, che la popolazione sarda ha tra
le incidenze più alte in Europa nonostante si collochi al Sud.
Negli ultimi anni, uno studioso, John F. Kurtzke, ha analizzato l'incidenza della sclerosi multipla
nelle Isole Fær Øer: queste isole, situate a nord della Scozia, quindi in una zona
geograficamente ad alta incidenza di sclerosi multipla, non avevano riportato praticamente casi
fino al 1943. Successivamente si verificarono diverse ondate di Sclerosi Multipla, negli anni '50,
negli anni '60 e negli anni '80, come si osserva nelle epidemie, tanto che questo studioso ha
posto il problema che questi casi di Sclerosi Multipla avessero un'eziologia infettiva. Questo
studio ha posto le basi per una serie di lavori successivi volti ad identificare un agente
eziologico che potesse causare, o per meglio dire favorire l'insorgenza della malattia. Sono
stati chiamati in causa il virus del morbillo,
della parotite, herpesvirus, retrovirus e poliomavirus Al momento, però, nessuno degli agenti
virali studiati pare abbia un reale ruolo nella eziopatogenesi della sclerosi multipla; inoltre non
è mai stata dimostrata la trasmissione interumana della malattia.
Altri studiosi hanno visto un vizio nel lavoro svolto da Kurtzke, tanto da parlare di epidemia da
accertamento: solo in presenza delneurologo era possibile effettuare diagnosi di sclerosi
multipla, che pertanto determinano picchi di insorgenza in concomitanza della presenza del
neurologo in queste isole remote.
In che modo, un agente esogeno (ambientale o infettivo che sia), agisce sull'organismo fino a
causare la degenerazione mielinica come si osserva nei casi di sclerosi multipla? L'opinione
comune è che vi siano delle persone, particolarmente suscettibili dal punto di vista
immunitario, dotate di una predisposizione a rispondere in maniera inadeguata a certi stimoli
esterni (fattori scatenanti come p.es. un virus) che in persone non predisposte altrimenti
sarebbero innocui.
Brevemente, l'ingresso di un virus nell'organismo determina la produzione di anticorpi diretti
contro gli antigeni del virus, per determinarne la distruzione. In soggetti predisposti
geneticamente questi anticorpi attaccherebbero non solo gli antigeni del virus, ma anche
antigeni dei tessuti umani, in particolare antigeni presenti nella mielina, scatenando la
malattia.
Gli antigeni presenti sulla mielina contro sui quali si fissano gli anticorpi prodotti non sono
attualmente noti. Sono stati chiamati in causa la proteina S-100, la MBP (proteina basica della
mielina), la PLP(proteina proteolipidica), la MOG (proteina mielinica oligodendrocita-associata)
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ma per nessuna di queste è stata dimostrata una correlazione certa con la malattia esaminata.
Approfondimenti
Per comprendere nello specifico come ciò possa accadere è necessario illustrare alcuni principi
di genetica e immunologia. È nota la correlazione (così come in tante altre patologie) fra
Sclerosi Multipla e genidel sistema di istocompatibilità: il Sistema di istocompatibilità (HLA)
consiste in un gruppo di geni altamente riarrangiati e posti a livello del braccio corto
del cromosoma 6, i quali codificano per le proteineantigeni cellulari propri di ogni organismo.
Ogni organismo, a sua volta, è quot;istruitoquot; a riconoscere gli antigeni prodotti dalle cellule proprie
come quot;selfquot;, allo stesso tempo a riconoscere le cellule che presentano antigeni diversi come
quot;non selfquot;. Il sistema HLA media, di conseguenza, la risposta nei confronti anche di cellule
proprie dell'organismo le quali abbiano modificato il proprio corredo antigenico a causa, ad
esempio, di un'infezione virale oppure di una trasformazione neoplastica. La Sclerosi Multipla è
correlata, in molte zone del pianeta, all'allele HLA-DR2. Nella popolazione Caucasica, gli
individui con tale aplotipo, presentano un rischio 3-4 volte superiore di sviluppare la sclerosi
multipla rispetto ai controlli. In Sardegna, regione particolarmente studiata in quanto con
un'incidenza di casi di Sclerosi Multipla tra le più alte al mondo, vi è un'associazione con gli
alleli HLA-DR3 e -DR4.
Consideriamo che durante la fase di maturazione linfocitaria in cui si instaura la quot;tolleranza al
selfquot;, i processi di delezione clonale attuati per creare un repertorio tale da non attaccare
antigeni propri non elimineranno tutti i cloni linfocitari T autoreattivi, che però, una volta
sfuggiti alla tolleranza centrale, saranno soggetti a meccanismi di tolleranza periferica. È un
processo fisiologico che avviene di continuo, e i linfociti autoreattivi subiscono svariati processi
di quot;contenimentoquot;, tra cui l'induzione di anergia per contatto con il proprio antigene in assenza
del segnale costimolatorio. Se questa tolleranza viene persa, i linfociti autoreattivi verranno
attivati e resi in grado di attaccare strutture proprie, innescando il processo autoimmune. Sono
state proposte diverse modalità per spiegare come ciò avvenga:
per mimetismo molecolare
Se un fattore esogeno con elevata omologia strutturale ad un autoantigene (in questo
caso mielinico) viene in contatto col sistema immunitario, sarà presentato ai linfociti
T specifici per quel dato antigene, che verranno attivati e stimolati a proliferare e
monteranno una risposta immune diretta sia contro il peptide esogeno sia contro
l'autoantigene somigliante.
A riprova di ciò è stato dimostrato che sequenze peptidiche di agenti virali molto
comuni, come il Virus di Epstein-Barr (EBV), Herpes simplex, adenovirus influenzali,
sono presentate in associazione a molecole HLA-DR2 e DQ1 a linfociti T specifici per
sequenze peptidiche quot;immunogenichequot; della MBP (proteina basica della mielina)
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l'attivazione quot;indesiderataquot; dei linfociti T può essere antigene-indipendente, causata ad
esempio da un eccesso di citochine pro-infiammatorie come IFN-gamma, TNF-alfa o IL-2. È
stato dimostrato che la somministrazione di IFN-gamma a pazienti con sclerosi multipla ha
causato un aumento delle ricadute cliniche.
una modalità comune per la perdita dell'anergia è poi l'attivazione mediata da superantigeni,
che legandosi al di fuori della tasca di presentazione sulle molecole HLA, non tengono conto
della specificità del TCR e attivano in modo aspecifico linfociti che esprimono sequenze V-beta
specifiche per antigeni mielinici
Vi è un altro aspetto che può spiegare la difficoltà nel trovare un unico antigene bersaglio in
questa patologia organo-specifica, e si chiama fenomeno della diffusione degli epitopi. La
risposta immunitaria inizialmente diretta verso alcuni epitopi di una molecola tende ad
allargarsi, coinvolgendo anche altri epitopi della stessa molecola o altre molecole della stessa
struttura e alla fine può interessare antigeni o epitopi quot;cripticiquot;, ossia normalmente nascosti al
sistema immunitario
Fisiopatologia
La guaina mielinica (in marroncino nell'illustrazione) funge da isolante e permette una rapida
conduzione degli impulsi elettrici lungo la fibra nervosa (in verde). In corrispondenza dei nodi
di Ranvier la mielina si interrompe per permettere il passaggio di ioni e soluti.
La disgregazione della guaina mielinica provoca un ritardo della conduzione dell'impulso
elettrico (nervoso) attraverso gli assoni dei neuroni. In un individuo sano la velocità di
conduzione è di 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende
gradualmente a 5 m/s. La diminuzione (fino all'arresto) della velocità di conduzione
dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente
ingravescente.
Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto anche
soltanto
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all'edema tissutale (che può ridursi): in queste fasi, i disturbi neurologici possono dunque
regredire parallelamente al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia,
quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della
guaina mielinica, il deficit neurologico (il sintomo o segno clinico) rimane costante e non vi è
possibilità di recupero.
Sintomi
La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del sistema nervoso centrale, essendo così
caratterizzata da un punto di vista clinico da una grande varietà di segni e sintomi. Tutti i
sintomi, qui di seguito riportati, possono manifestarsi singolarmente o in concomitanza con gli
altri e la loro comparsa è graduale in quanto a numero e gravità.
Sintomi all'esordio
Sono di lieve entità e possono passare inosservati (offuscamento transitorio della vista, disturbi nella minzione,
debolezza muscolare di uno o più arti, parestesie)
Sintomi
Nistagmo: movimenti involontari dell'occhio.
la visione: visione appannata e offuscata, causata dalla neurite ottica retrobulbare (NOR) che
si accompagna anche a dolore in sede retro o sovraorbitaria. La NOR solitamente regredisce
totalmente in quanto è dovuta ad una temporanea infiammazione del nervo ottico. La neurite
ottica retrobulbare è il secondo più frequente sintomo d'esordio della malattia. Altri sintomi che
possono comparire (soprattutto nelle fasi di progressione della malattia) sono la visione doppia
(diplopia) per interessamento dei nervi oculomotori nel loro tragitto attraverso la sostanza
bianca dai nuclei del tronco encefalico fino all'emergenza (Oftalmoplegia internucleare)
soprattutto a carico del VI paio (nervo abducente) con deficit dell'adduzione (ma non
del riflesso di accomodazione convergenza). Tremore oculare (nistagmo orizzontale
controlaterale per oftalmoplegia nucleare e nistagmo pendolare per interessamento del
cervelletto). All'esame del campo visivo si può avere presenza di scotoma centrale con
allargamento della macchia cieca, quadrantopsie oemianopsie per flogosi del chiasma ottico o
delle vie ottiche, solo raramente perdita completa della vista.
la coordinazione: perdita parziale o completa dell'equilibrio, nausea e vertigini per
interessamento dei nuclei vestibolari, tremori e incapacità di coordinare i movimenti (atassia)
sono invece segni e sintomi dovuti all'interessamento cerebellare. Nelle forme avanzate della
malattia è frequente l'andatura atasso-spastica (per compromissione cerebellare e piramidale).
Può essere presente andatura atasso-spastico-tabetica per interessamento cerebellare,
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piramidale e sensitivo. Possono essere presenti dismetria, adiadococinesia e tremore
intenzionale per interessamento del cervelletto.
la forza: La facilità all'affaticamento nel compiere movimenti o lavori anche non
particolarmente impegnativi dovuta alla debolezza muscolare ( ipostenia o astenia) è il più
frequente sintomo d'esordio della malattia. Debolezza soprattutto alle gambe (rara ad un solo
arto superiore) e calo del tono muscolare. I pazienti spesso trovano giovamento con una
diminuzione della temperatura ambientale che determinerebbe un miglioramento della velocità
di conduzione nervosa. La febbre invece, come pure temperature ambientali particolarmente
elevate, peggiorano la sintomatologia. Iperreflessia, segno di
Babinski positivo.
Segno di Babinski.
Spasticità, rigidità possono determinare, nei casi gravi,
alterazioni tendinee per ridotta motilità degli arti fino
all'anchilosi delle articolazioni. Lo spasmo può interessare i muscoli del tronco provocando
difficoltà nella respirazione e limitando i movimenti del paziente che, se allettato, potrà
sviluppare piaghe da decubito per la tendenza a rimanere sempre in posizioni compatibili con
lo spasmo muscolare. Paralisi (monoparesi emiparesi e paraparesi) possono comparire; i
disturbi sono dovuti ai danni alle vie piramidali.
la sensibilità: perdita della sensibilità al tatto, sensazione di bruciore in un'area del corpo
(parestesia dolorosa), dolori muscolari, senso di intorpidimento e maggiore sensibilità al caldo
o dolore al freddo (ad un arto, ad entrambi gli arti di un lato, al tronco, alla faccia...), dovuti
alle placche lungo le vie lemniscali del midollo spinale. Paresi (soprattutto facciale) dovuta
all'interessamento nel nervo faciale. Segno di Lhermitte: sensazione di scossa elettrica al
tronco e agli arti inferiori (che talora può propagarsi anche agli arti superiori) in seguito a
movimenti di flessione ed estensione del tratto cervicale della colonna vertebrale, sintomo di
danno midollare posteriore a livello cervicale. Frequente ma non patognomonico di sclerosi
multipla.
il controllo della vescica: disfunzioni vescicali come minzione frequente e/o impellente fino
a incontinenza oppure incompleto svuotamento della vescica; possono coesistere entrambi i
disturbi[3]
la parola: difficoltà a parlare fino a perdita della parola, difetti nella pronuncia e cambiamenti
nella cadenza vocale; parola scandita, disartria disfonia e parola esplosiva.
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funzioni psico-cognitive: in circa la metà dei pazienti si osserva una riduzione, nel corso della
malattia, delle funzioni cognitive (attenzione, apprendimento e memoria a lungo termine,
capacità di critica, capacità di cogliere analogie e metafore, etc. etc.) fino alla vera e
propria demenza (di tipo sottocorticale) in 1/5 dei pazienti. Il deterioramento cognitivo può
anche configurarsi come demenza corticale (caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno
[4]
stato di euforia) o con la sindrome pseudobulbare caratterizzata da crisi di pianto spastico e
di riso, deterioramento intellettivo, disfagia, disfonia edisartria. Frequente inoltre è la
comparsa di depressione anche grave (con aumentata frequenza di tentativi suicidari) sia
come risposta alla riduzione della qualità di vita indotta dalla malattia sia come manifestazione
di un deterioramento del tessuto cerebrale.
l'intestino: costipazione e, più raramente, perdita di controllo dello sfintere. Tra le cause della
costipazione frequente è la riduzione del riflesso gastrocolico, la riduzione di forza della
muscolatura addominale che normalmente funge da torchio durante il ponzamento, tempo
di transito intestinale aumentato per riduzione dell'attività fisica.
la sessualità: perdita di sensibilità, impotenza;
crisi epilettiche: crisi parziali motorie con o senza secondaria generalizzazione.
sintomi parossistici (sintomi di breve durata, che si manifestano improvvisamente e
ricompaiono a breve distanza di tempo): crisi epilettiche, contrattura della muscolatura del
viso, di un arto, di metà corpo generalmente scatenati da un atto volontario come un
movimento o uno sforzo.
[5]
Dolore: parestesia dolorosa (per esempio urente ) agli arti, nevralgia trigeminale e altre
manifestazioni dolorose facciali e/o del capo. recenti studi[6] hanno evidenziato la ricorrenza
frequente di cefalea nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente con un picco
di insorgenza della sintomatologia dolorosa in corrispondenza dell'inizio
della terapia con interferone. Lombalgie croniche soprattutto daposture anomale.
Segni
Segno di Lhermitte è un segno che frequentemente si presenta nella sclerosi multipla ed è
costituito da una sensazione di scossa elettrica che percorre la colonna vertebrale e gli arti
inferiori in seguito a flessione del collo.
Segno di Babinski è frequentemente positivo ed è espressione dell'interessamento piramidale.
Segno di Hoffmann: vivace flessione delle dita del piede in seguito a pizzicamento dei
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polpastrelli.
Triade di Charcot e Tetrade di Charcot-Vulpian
Composte da sintomi che sono espressione dell'interessamento cerebellare:
Triade di Charcot Tetrade di Charcot-Vulpian
nistagmo nistagmo
parola scandita parola scandita
tremore intenzionale tremore intenzionale
spasticità
I diversi tipi di sclerosi multipla (varianti cliniche)
Varianti cliniche
Benigna 10%
La sclerosi multipla in forma benigna è caratterizzata da una o due o
più recidive con remissione completa. La sua diagnosi può avvenire solo dopo 10-15 anni
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dall'esordio dei primi sintomi. Questa forma ha per lo più un esordio di tipo sensorio, non è
invalidante oppure in maniera lieve, anche se in alcuni casi può evolvere in una forma
progressiva. Questa forma interessa circa il 10% dei malati.
Recidivante-Remittente (SM-RR) 30-40%
In circa il 40% dei pazienti con sclerosi multipla, i segni e i sintomi tendono a comparire e a
scomparire (recidive e remissioni) soprattutto in una fase iniziale della malattia.
Con il termine recidiva si intende una situazione di fase attiva della malattia che si manifesta
con la comparsa di nuovi sintomi o con l'aggravarsi di sintomi preesistenti. Al termine di
questo attacco acuto, le condizioni generali possono ritornare allo stato precedente l'attacco
(recupero totale) oppure il recupero dell'attacco non è completo e permane una residua
addizionale invalidità (recupero parziale dell'attacco).
La fase di remissione corrisponde ad uno stato di quiescenza della malattia, in cui non vi è
progressione della disabilità. L'intervallo di tempo che intercorre tra due ricadute è variabile,
ma soprattutto imprevedibile, perché può andare da alcune settimane ad alcuni anni.
Questa variante clinica nell'80% dei casi evolve nella forma secondariamente progressiva.
Attualmente è impossibile prevedere una ricaduta e conoscerne le sue cause. Un particolare
stato di stress del paziente o un episodioinfluenzale sono stati riconosciuti fattori in grado di
scatenare le recidive. Queste sono comunque informazioni ancora insufficienti. È pur vero,
però, che alcuni soggetti riescono a quot;prevederequot; un'eventuale ricaduta in seguito a stress
elevato, anche se questo non può e non viene preso in considerazione.
Forma transizionale
È caratterizzata da una serie di attacchi a frequenza maggiore e ad intervalli più brevi l'uno
dall'altro, rispetto alla forma recidivante-remittente. Questo stadio rappresenta un
peggioramento costante delle condizioni del paziente che è ad alto rischio di sviluppo della
sclerosi secondaria progressiva.
Secondariamente progressiva (SM-SP) 25-30%
L'andamento è caratterizzato dalla riacutizzazione e recupero (inizialmente totale, poi parziale)
dei sintomi ma, col passare del tempo, può trasformarsi in un decorso cosiddetto
quot;secondariamente progressivoquot; ossia con progressione dei deficit anche nei periodi che
intercorrono tra una ricaduta e l'altra. Riguarda circa il 30% delle persone affette da sclerosi
multipla.
Primitivamente progressiva (SM-PP) 10-15%
Un andamento primariamente progressivo è caratterizzato dal fatto che i segni e i sintomi si
accumulano nel tempo in modo graduale senza la comparsa di un vero e proprio attacco e
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senza remissioni, causando però raramente invalidità permanente in quanto il decorso è molto
lento. Questa forma colpisce circa il 10% dei malati.
Varianti maligne 5%
Hanno un decorso rapidamente progressivo che porta ad una disabilità completa nel giro di
settimane o mesi.
Diagnosi
Diagnosi clinica
Diagnosi clinica di certezza:
evidenza nell'anamnesi patologica remota o prossima di almeno due episodi di deficit
neurologico focale seguiti da remissione (completa o incompleta) dei sintomi
esame obiettivo neurologico positivo per segni o sintomi riconducibili ad un interessamento
plurifocale del Sistema nervoso centrale.
Diagnosi clinica probabile:
evidenza nell' anamnesi patologica remota o prossima di due episodi di deficit neurologico
focale seguiti da remissione (completa o incompleta) dei sintomi
esame obiettivo neurologico positivo per segni o sintomi riconducibili ad un interessamento
monofocale del Sistema nervoso centrale.
Diagnosi clinica di certezza con supporto di laboratorio
Diagnosi clinica probabile + esame del liquor con immunoelettrofocusing che evidenzia la
presenza di IgG oligoclonali nel liquor. L'immunoelettrofocusing viene fatto anche sul siero:
l'assenza di bande oligoclonali nel siero e la loro presenza invece nel test fatto sul liquor,
depongono per un'aumentata produzione intratecale (intracranica) di immunoglobuline IgG.
Esami strumentali
Risonanza magnetica nucleare
File:MRT Bild Multiple Sklerose Läsion.jpg
Tomografia a risonanza magnetica(Sequenza utilizzata FLAIR, Inversion Recovery) in cui sono
evidenziate quattro placche (quattro aree più chiare di cui la più grande è indicata da una
freccia rossa) in cui la guaina mielinica è stata danneggiata
Le placche sono visibili come zone iperintense nelle immagini T2 pesate. Si localizzano
soprattutto nella sostanza bianca del centro semiovale, peduncoli cerebellari, midollo spinale.
Le placche in fase attiva, sede di flogosi e di alterazione della barriera ematoencefalica,
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captano il mezzo di contrasto (gadolinio). Può essere presente edema perilesionale. Queste
zone iperintense sono presenti anche in altre patologie (leucodistrofia
metacromatica, adrenoleucodistrofia)meno frequenti della sclerosi multipla ma che devono
comunque essere tenute in considerazione per un'eventuale diagnosi differenziale.
Potenziali Evocati
È un'indagine neurofisiologica che mette in evidenza il ritardo di conduzione delle fibre
nervose anche quando il danno è ancora subclinico (asintomatico).
Vengono indagati i potenziali evocati:
1. visivi (PEV) -nervo ottico- alterati nel 70%
2. acustici (BAEP) -nervo vestibolo-cocleare- alterati nel 50% dei pazienti
3. somatosensoriali (SEP) -cordoni posteriori del midollo spinale- alterati nell'80% dei
pazienti
Esame del liquor
Proteinorrachia con bande oligoclonali di IgG
Decorso e prognosi
Decorso
Caratteristica della sclerosi multipla recidivante-remittente consiste nell'intermittenza delle
manifestazioni cliniche con un tipo di progressione della malattia caratterizzato da una serie di
attacchi, ognuno dei quali lascia un certo grado di invalidità. Il tasso di recidiva è di 0,3-0,4
accessi all'anno, ma l'intervallo di tempo che intercorre tra il sintomo d'esordio e la prima
recidiva è ampiamente variabile.
Dopo un certo numero di anni, il paziente mostra una maggiore tendenza a entrare in una fase
di deterioramento lento, costante o fluttuante, delle funzioni neurologiche, attribuibile
all'effetto cumulativo dell'aumento numerico delle lesioni.
Prognosi
La durata della malattia è estremamente variabile. Di sclerosi multipla non si muore, salvo
alcune rare eccezioni (casi rapidamente progressivi-forma maligna). La sopravvivenza media è
superiore ai 30 anni. Una statistica retrospettiva ha evidenziato che il 74% dei pazienti ha
vissuto oltre i 25 anni dall'esordio della malattia contro il 26% della popolazione normale. Al
termine dei 25 anni un terzo dei pazienti lavorava ancora e due terzi conservava comunque la
capacità di camminare. I casi di mortalità di persone con sclerosi multipla sono legate per il
50% a disabilità di grado elevato o problematiche infettive, mentre nell'altra metà dei casi
dipendono dalle stesse cause che la provocano in tutte le persone.
1. Hanno solitamente una prognosi migliore le forme:
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2. ad esordio giovanile
3. con un solo sintomo (forme monofocali) o pochi sintomi
4. che presentano un recupero completo dell'attacco acuto (recidiva)
5. con periodi lunghi tra un attacco e l'altro
6. Hanno una prognosi sfavorevole le forme:
7. ad esordio tardivo
con molti sintomi diversi (interessamento multifocale del Sistema nervoso centrale)
Complicanze infettive
Nei soggetti con elevato grado di disabilità (forme avanzate di malattia) sono frequenti
le infezioni delle vie urinarie; le infezioni ricorrenti dell'apparato respiratorio (polmonite ab
ingestis) che in rari casi possono anche essere causa di decesso; le piaghe da decubito (dovute
all'ipomobilità e all'allettamento).
Terapia
Non esiste ancora una terapia specifica. I trattamenti sono mirati agli episodi acuti, alla
prevenzione delle ricadute e al miglioramento generale del quadro sintomatologico.
Negli episodi acuti si usano i corticosteroidi (preferibilmente ad alto dosaggio e per brevi
periodi) che esercitano un potente effetto antiflogistico (riducono l' infiammazione)
abbreviando la durata e accelerando la remissione dei sintomi. I corticosteroidi non si sono
tuttavia dimostrati in grado di modificare il decorso a lungo termine della malattia.
Per prevenire le ricadute sono utilizzati farmaci immunomodulatori, quali i beta-interferoni o
il Glatiramer acetato (GA), con lo scopo di ridurre l'intensità con la quale il sistema
immunitario attacca il sistema nervoso, e farmaci immunosoppressori come l'azatioprina,
il metotrexate, la ciclofosfamide e il mitoxantrone, che bloccano la replicazione cellulare del
sistema immunitario. Gli immunosoppressori sono tendenzialmente più usati nei pazienti con
forme aggressive (per cercare di frenare l'attività del sistema immunitario e per cercare di
prevenire gli attacchi attraverso una soppressione globale delle cellule del sistema immunitario
stesso). Essendo sostanze tossiche usate anche nella chemioterapia dei tumori, sono riservate
a casi di sclerosi multipla con progressione rapida e disabilitante e la loro somministrazione è
riservata a centri clinici specializzati. Tra le recenti scoperte risultati interessanti si sono
ottenuti con il Tysabri (natalizumab). Si tratta di un anticorpo monoclonale che impedisce la
migrazione delle cellule Bdel sistema immunitario dal torrente circolatorio, nel sistema nervoso
centrale. È stato approvato come farmaco terapeutico dalla commissione europea nel 2006.
Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali,
alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli artisi sono
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dimostrati i farmaci miorilassante e la fisiochinesiterapia.
Nell'ambito delle terapie sintomatiche, è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci
per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità, ecc.
Attualmente il baclofen viene utilizzato come farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità.
È indispensabile che i malati di sclerosi multipla, nonostante la disabilità, conducano una vita il più normale
possibile. Uno strumento importante per sfruttare al meglio le residue risorse individuali è lariabilitazione con la
quale studi clinici controllati [7] hanno dimostrato la possibilità di migliorare la disabilità, mentre la psicoterapia
singola o di gruppo può aiutare il malato e la sua famiglia a reagire contro la depressione e l'ansietà causate dalla
sclerosi multipla.
L'ultima concreta novità viene dal Canada, dove c'è il più alto tasso di persone affette da sclerosi multipla: è un
farmaco di nome fingolimod o FTY 720 che attualmente è in fase di sperimentazione (esattamente:terza fase). Il
farmaco impedisce il passaggio dei linfociti attraverso la BEE (barriera emato-encefalica) in modo che non
possano attaccare la mielina, indirizzandoli verso i linfonodi e la periferia.
Terapie alternative
Benché manchino studi clinici controllati, alcuni fisioterapisti utilizzano la Terapia di Bowen.
Recenti studi medici condotti sia in Italia che in America hanno registrato un effetto statisticamente significativo
su alcuni sintomi della Sclerosi Multipla utilizzando bassi dosi di Naltrexone (LDN), un farmaco semisintetico
antagonista puro degli oppiodi. [8] [9] [10] Secondo Agrawal YP dell'Iowa University esistono dati a sostegno
dell'impiego di bassi dosaggi di Naltrexone (Antaxone) nel trattamento della sclerosi multipla e il Naltrexone
sembra non solo prevenire le recidive di sclerosi multipla, ma ridurrebbe anche la progressione della
malattia. [11] [12]
Una terapia per ridurre la spasticità e gli spasmi nella sclerosi multipla è a base di cannabinoidi.[13] I pareri
riguardo la sua efficacia sono discordanti.[14][15]
Note
1. ^ La preparazione Klüver-Barerra usa il quot;Luxol Fast Bluquot; (cresile ultravioletta) e uno speciale
componente che ha la caratteristica di individuare i punti di accumulo della lipofuscina materiale di
scarto che si accumula nei neuroni (in quanto è assorbita di preferenza dalla lipofuscina)
2. ^ (EN) quot;Cluster of differentiation 68quot; su Wikipedia inglese
3. ^ Giesser B., Multiple sclerosis. Current concepts in management.Drugs. 1985 Jan;29(1):88-95
4. ^ Seze J, Zephir H, Hautecoeur P, Mackowiak A, Cabaret M, Vermersch P quot;Pathologic laughing and
intractable hiccups can occur early in multiple sclerosisquot; journal=Neurology volume=67 issue=9
pages=1684–6 2006
5. ^ Urente: che determina una sensazione dolorosa di bruciore
6. ^ D’Amico D. et alt., Cephalalgia 2004; 24: 980-984
+39 0121/32.66.66 - +39 328/431.24.89 – skype: giorgio.ubc.fingroup
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18. TRANSFER.FACTOR.PLUS@4LIFEGROUP.COM www.4lifegroup.it
7. ^ (EN) http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/52/1/57 Solari et al. 1999 Physical rehabilitation
has a positive effect on disability in multiple sclerosis patients. Comment in: Neurology 52:8-10.
8. ^ (IT) http://www.sclerosionline.net/index.php?show=9179&pageNum=1&sito=173 Naltrexone a
basso dosaggio nella terapia della sclerosi multipla
9. ^ (EN) http://registration.akm.ch/einsicht.php?XNABSTRACT_ID=51877&XNSPRACHE_ID=2&XN
KONGRESS_ID=63&XNMASKEN_ID=900 Pilot multicentric study of low dose naltrexone in
primary progressive multiple sclerosis
10. ^ (EN) http://www.ldninfo.org/ldn_trials.htm quot;www.lowdosenaltrexone.orgquot;
11. ^ (EN) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch
=15694688&ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RV
DocSum Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis
12. ^ (IT) http://www.xagena.it/news/e-
sclerosiMultipla_it_farmaci/a399f7f1554f59cecb453623c1c2a196.html Naltrexone a basso dosaggio
nella terapia della sclerosi multipla
13. ^ (IT) http://www.pazienticannabis.org/studism.html
14. ^ (IT) Notizie dall'Associazione Italiana Sclerosi Multipla - Risultati sulle ricerche per l'impiego di
cannabis.
15. ^ (IT) Società Italiana di Neurologia - Parere sull'uso della cannabis nella terapia sintomatica della
sclerosi multipla.
Voci correlate mielina - mielinizzazione - adrenoleucodistrofia - esame neurologico - malattie
autoimmuni - isoelettrofocusing
Collegamenti esterni
Approfondimenti sulla Sclerosi Multipla
Pubblicazioni sulla Riabilitazione nella Sclerosi Multipla
Low-Dose-Naltrexone (LDN) Homepage, in Inglese
Associazione Italiana Sclerosi Multipla
Lega Italiana Sclerosi Multipla
Fondazione Smuovilavita Onlus
Società svizzera sclerosi multipla
Multiple Sclerosis International Federation
+39 0121/32.66.66 - +39 328/431.24.89 – skype: giorgio.ubc.fingroup
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