Dokumen tersebut membahas sindrom mielodisplastik yang merupakan kelompok penyakit neoplastik pada sel induk hemopoietik yang ditandai oleh kegagalan sumsum tulang dan kelainan sel darah. Dibahas pula patogenesis, diagnosis, klasifikasi, dan prognosis sindrom mielodisplastik menurut WHO dan terapi yang diberikan.

1. dr.T.Elfin Widijatmoko Pembimbing: dr.Solichul Hadi, Sp.PK(K) Tinjauan Pustaka Sindrom Mielodisplastik (Patogenesis, Diagnosis, Prognosis) 07 Mei 2008

2. Sindrom Mielodisplastik Sindrom mielodisplastik : sekelompok penyakit neoplastik pada sel induk hemopoietik multipoten yang ditandai oleh meningkatnya kegagalan sumsum tulang dengan kelainan kuantitatif dan kualitatif di ketiga jalur sel mieloid. Block dkk (1953) mengenalkan istilah preleukemia FAB ( French-American-British ) pada tahun 1976 mengenalkan dengan istilah Myelodysplastic syndrome (MDS).

3. sindrom mielodisplastik … 2 Myelo- prolipe- ratif disorder Aplastic anemia MDS AML CMML MDS/MPD JMML hypocellur MDS, PNH RAEB-t AML with Dysplasia Kelainan MDS dan kelainan hematologi klonal lainnya

4. sitopenia Ciri Khas MDS >50% sel gambaran displastik (diseritropoiesis,disgranulopoiesis, dismegakariopoiesis). Hemopoiesis inefektif sumsum tulang selularitas normal / meningkat sindrom mielodisplastik … 3

5. sindrom mielodisplastik … 4 Penderita sindrom mielodisplastik diperkirakan 10.000 sampai 20.000 kasus baru setiap tahun di Amerika Serikat, meningkat sesuai peningkatan umur populasi. Pada populasi umur > 70 tahun, insidennya 15 kasus per 100.000 populasi/tahun.

6. Myelodisplastic clone Myelodisplastik syndrome Acute myeloid leukemia Kerusakan DNA Kelainan mikroenvironment sumsum tulang Genetik sekunder dan kelainan epigenetik Inherited Acquired Myeloid stem cell Peningkatan apoptosis Peningkatan angiogenesis Kerusakan sistem imun Patogenesis MDS

7. patogenesis... 2 Tabel 1. Kelainan sitogenik pada MDS 90% 10 – 20% Komplek kariotipe 3% 5 - 6% t(11q23) 5% del (20q) 7% 17 p- 10% -Y 10% 10% +8 5 – 10% -7 / del (7q) 90% -5 atau -7 10 – 20% -5 / del (5q) 80 – 90% 40 – 70% All over MDS karena terapi MDS primer Kelainan sitogenik

8. Diagnosis Sindrom mielodisplastik merupakan diagnosis eklusi dari kelainan produksi satu atau lebih komponen seluler darah. Pemeriksaan untuk mencari kausa kelainan dilakukan dengan : Hitung darah lengkap dan hitung jenisnya, Hapusan darah tepi, Aspirasi atau biopsi sumsum tulang, Sitogenik sumsum tulang,

9. diagnosis … 2 Flow sitometri darah tepi untuk CD55, CD59, dan petanda limfosit, Pengecatan sumsum tulang untuk melihat persentase sel CD34+, Pemeriksaan status B12, asam folat, methylmalonil CoA dan homosisteine, Tes HIV, Pemeriksaan logam berat, Tes kromosom.

10. diagnosis … 3 Displasia pada seri meiloid didefinisikan sebagai : Seri granulosit Neutrofil hipersegmented, hiposegmented, Neutrofil hipogranular dan granul dimorfik Seri eritroid Prekusor eritroid binukleated, Eritroid nuclear budding, Eritroid nuclear strings, Ringed sideroblast pada pengecatan besi prussian blue Seri megakariosit Gambaran nukleus hiposegmented, megakariosit hipersegmented, Ballooning of the platelets

11. diagnosis … 4 Gambar 6. Rubrisit berinti banyak

12. diagnosis … 5 Gambar 7. Sumsum tulang, menunjukkan mononuklear abnormal, megakariosit khas sindrom 5q- Gambar 8. Ada 5 pseudo Pelger-Huët

13. diagnosis …6 Gambar 9A. BM pada RARS, tampak hiperselular dengan pengecatan Giemsa B A Gambar 9B. BM pada RARS, tampak hiperselular dengan pengecatan Prussian blue

14. diagnosis … 7 Gambar 11. Pengecatan PAS, menunjukkan mikromegakariosit dengan sitoplasma yang difus dan beberapa granul kasar. Gambar 12. Pengecatan PAS, menunjukkan diseritropoiesis dengan normoblas trinukleate dan granular kasar pada proerithroblast. Gambar 10. Ringed sideroblast

15. Persentase blast di sumsum tulang RAEB CMML RAEB-t AML BM: blast > 20 % DT : blast > 5% Monosit > 1x 10 9 / L BM:blast > 5% DT:blast > 1% Eritroblast dengan cincin sideroblast > 15% Anemia refrakter RARS < 30 % ≥ 30% YA YA YA YA TIDAK diagnosis …8 Alur Diagnosis MDS menurut FAB

16. Menurut WHO RA RAEB I dan RAEB II Sindrom 5q- Mielodisplasia tidak dapat diklasifikasi RARS RCMD RCMD-RS diagnosis …9

17. diagnosis… 10 Perbandingan klasifikasi MDS menurut FAB dan WHO Tabel 2. Perbandingan klasifikasi MDS. 13,15 1 lineage MDS/MPD- MDS-U CMML AML RAEB-t 1 – 3 lineage RAEB-2 1 – 3 lineage RAEB-1 2 – 3 lineage RCMD-RS RAEB eritropoietik RARS (unilineage) RARS 2 – 3 lineage RCMD eritropoietik sindrom 5q- eritropoietik RA (unilineage) RA Displasia WHO FAB

18. diagnosis... 11 Sumsum tulang : selularitas biasanya meningkat, ringed sideroblast ditemukan pada kelima tipe FAB yakni >15%, normoblas pada anemia refrakter dengan ringed sideroblast, normoblas berinti banyak , ditemukan sel-sel yang sulit diidentifikasi apakah sebagai mielosit agranular, monosit, atau promonosit, megakariosit abnormal (mikronuklear/ binuklear kecil/ polinuklear.

19. Tabel 3: Diagnosis banding sindroma mielodisplastik Pemeriksaan kromosom Makrositosis, sitopenia, hiposelular sumsum tulang otosomal resesive, pada anak atau usia lanjut, anggota keluarga yang lain ada yang menderita, disertai kelaian hematologi lain atau solid malignansi, dan kelainan anatomi Anemia Fanconi peningkatan homocysteine, penurunan folate Sama dengan defisiensi B112 Usia lanjut, peminum alkohol, depresi, tidak ada gejala neurologi Defisiensi Folate Serum B12 rendah, peningkatan LDH dan bilirubin Hipersegmentasi neutrofil, makrositosis, hiperselular sumsum tulang Gangguan mental, parestesia, glositis, usia lanjut, riwayat malabsorbsi Defisiensi Vit. B12 Pemeriksaan Smear / pathology Gambaran Klinis Diagnosis

20. lanjutan tabel 3: diagnosis banding MDS protoporpirin eritrosit bebas, analisa mutasi gen Hipokromik anemia, peningkatan besi sumsum tulang, cincin sideroblas MCV,MCH,MCHC, dan transferin rendah,peningkatan ferritin,responsif terhadap piridoxine, kelebihan besi Anemia sideroblas herediter Tes lisis asam. Tes genetik direk. Anisositosis, poikilositosis, basofilik stippling, eritroblas sumsum tulang dengan binukleat eritroblas Hiperbilirubin, hemolisis, kelelahan, kelainan multipel dengan kesulitan diagnosis. Anemia diserithropoeitik kongenital Pemeriksaan Smear / pathology Gambaran Klinis Diagnosis Pemeriksaan logam berat Pansitopenia, hiposelular sumsum tulang Riwayat pekerjaan, perubahan status mental, gejala GI Paparan logam berat

21. lanjutan tabel 3: diagnosis banding MDS CD55,CD59 darah tepi Kadang ada sitopenia/ pansitopenia, sumsum tulang normal – aplastik anemia; bisa menjadi MDS/AML, bisa akibat terapi AA Trombosis, Budd-Chiari, hemolisis Paroksimal nokturnal hemoglobinuria Rule out penye-bab persentase CD34+ dari prekusor sumsum tulang Pansitopenia, hiposelular sumsum tulang Gejala yang berhubungan dengan sitopenia Anemia aplastik idiopatik Pemeriksaan HIV, penghitung-an CD4, viral load Kadang nampak sitopenia, makrositosis,trombositopenia otoimun, megaloblastosis dan displasia sumsum tulang Faktor resiko, infeksi oportunistik HIV Pemeriksaan Smear / pathology Gambaran Klinis Diagnosis

22. lanjutan tabel 3: diagnosis banding MDS Parvovirus IgM/IgG titer, PCR untuk parvovirus B19 anemia, dapat menyerupai aplasia sel darah merah, sumsum tulang dengan giant pronormoblas Gejala mirip influensa, rash,arthralgias/ arthritis, infeksi eritema pada anak, penurunan sistem imum dan pasien dengan anemia hemolitik Parvovirus B19 BCR-ABL negatif Leukositosis, tidak ada basofilia, hiperseluar sumsum tulang dengan eritroid displasia Splenomegali, infiltrat ekstra-medular, respon jelek terhadap terapi, perubahan menjadi AML Atipikal CML Pemeriksaan Smear / pathology Gambaran Klinis Diagnosis

23. Prognosis Tabel 4 . International Prognostic Scoring System Nilai skor 0 0,5 1,0 1,5 2,0 *) Sitopenia : neutrofil <1,5x10 9 /L, Hb < 10 g/dl, trombosit 100x10 9 /L -7 , komplek (≥3 kelainan) Jelek Kelainan lain Intermediet Normal, del(5q) ,–Y, del(20q) Baik Sitogenetik/ Karyotipe 2-3 0-1 Sitopenia*) 21-30 11-20 5 - 10 < 5 BM blast %

24. prognosis ... 2 Tabel 5. Survival median dari MDS primer menggunakan skor IPSS 0.4 0.4 0.5 0.3 ≥ 2.5 Tinggi 1.2 1.3 1.1 1.8 1.5-2.0 Intermediet 2 2.4 4.4 2.7 5.2 0.5-1.0 Intermediet 1 3.9 9 4.8 11.8 0 Rendah > 70 th ≤ 70 th > 60 th ≤ 60 th Kelompok Umur Median harapan hidup (th) Skor IPSS Kelompok resiko

25. prognosis ... 3 Tabel 6 6 . Klasifikasi IPSS pada MDS dan resiko transformasi ke AML. 0.2 ≥ 2.5 Tinggi 2.1 1.5-2.0 Intermediet 2 3.3 0.5-1.0 Intermediet 1 9.4 0 Rendah Resiko transformasi ke akut mieloid leukemia (pada 25% pasien) (tahun) Skor IPSS Kelompok resiko

26. Terimakasih

27. TERAPI Terapi yang diberikan meliputi : Terapi suportif : transfusi sel darah merah, pemberian antibiotik, faktor pertumbuhan hemopoietik Terapi khelasi besi Terapi imunosupresif Khemoterapi dosis rendah Khemoterapi intensif Transplantasi otologus Transplantasi alogenik

28. terapi … 2 Tujuan terapi : Kontrol gejala Meningkatkan kualitas hidup Memperbaiki daya tahan hidup Menurunkan progresifitas ke akut mielogenus leukimia

32. Figure 8.5 Seventy year old woman with refractory anaemia with excess blasts in transformation showing improvement in leukaemic skin deposits after course of low dose cytosine arabinoside

33. Platelet clumping (pseudothrombocytopenia). Large platelet clumps on the blood smear from a 21-year-old asymptomatic woman. The hematology analyzer reported a platelet count <11,000/L. Specimen anticoagulated with citrate showed a normal platelet count.

34. Myelodysplasia bone marrow aspirate. Hypogranular hyposegmented neutrophils.

35. a Dysmegakaryopoiesis in MDS. Relatively small disk-forming megakaryocytes (1) and multiple singular nuclei (2) are often seen . b Mononuclear megakaryocytes (frequent in 5q-syndrome).

36. c Dyserythropoiesis. Particularly striking is the coarse nuclear structure with very light gaps in the chromatin (arrow 1). Some are megaloblast-like but coarser (arrow2). d Iron staining of the bone marrow (Prussian blue) inmyelodysplasia of the RARS type: dense iron granules forming a partial ring around the nuclei (ring sideroblasts).

37. Gambar 9. Pengecatan Prussian-blue (reaksi Perls) pada aspirat sumsum tulang, menunjukkan cadangan besi. A:normal; B:tidak ada cadangan besi; C:peningkatan; D:sangat meningkat.

38. Klasifikasi penyakit mielodisplastik pada anak (tahun 2000) I. Penyakit mielodisplatik/mieloproliferatif : Leukemia mielomonositik juvenile (JMML) Leukemia mielomonositik kronik (CMML) Leukemia mieloid kronik BCR-ABL negatif (Ph- CML) II. Penyakit Down Sindrom Transient abnormal myelopoiesis (TAM) Leukemia mieloid pada down sindrom III. Sindrom mielodisplastik (MDS) Sitopenia refrakter (RC), blas di darah tepi <2% dan di sumsum tulang <5% Anemia refrakter dengan kelebihan blas (RAEB), blas di darah tepi 2-19% atau di sumsum tulang 5-19% RAEB dalam transformasi (RAEB-T), blas di darah tepi atau di sumsum tulang 20-29%.

39. Anomalies are morphologic deviations that are not sharply distinguished from the normal range of variation, for example hypertelorism. Dysplasia is a generalized or locally occurring microscopic textural disturbance that only reaches its final degree of severity after puberty, for example skeletal dysplasia. Note: A malformation is a morphologic change in one or more organs occurring during intrauterine development that lies beyond the range of variation typical of the species.

46. Figure 5.78 Photomicrograph of a blood film. Chediak–Higashi syndrome. Neutrophils show abnormal granules.

49. Differential Diagnosis of MDS Acquired disorders Aplastic anemia Early AML Hypoplastic AML Acute myelofibrosis Paroxysmal nocturnal hemoglobinemia (PNH) Large granular lymphocytic disease Congenital disorder Hereditary sideroblastic anemia Congenital dyserythropoietic anemia Fanconi anemia Schwachman syndrome Nutritional disorders B12 deficiency Folate deficiency Toxins Alcohol Antimetabolites Postchemotherapy Viral infections HIV Parvovirus Cytomegalovirus EBV Other Chronic renal failure SLE Felty syndrome

55. Terima kasih