КФ_эндокр_нов.pdf эндокринные заболевания и лечение

Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой
Клиническая
фармакология
лекарственных
препаратов,
применяемых
в
лечении
эндокринной
патологии
1
Клиническая фармакология
лекарственных препаратов,
применяемых при лечении
эндокринной патологии

в
лечении
патологии
2
Распространенность заболеваний в Украине
УКРАИНА
38439
17930
10099 10017 9236 8365
57212
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
Заболевания сердечно-
сосудистой системы
Заболевания органов
дыхания
пищеварения
Заболевания костно-
мышечной системы
Заболевания
мочевыделительной
системы
зрения
Заболевания эндокринной
системы
Количество
случаев
на
100
тыс.
населения
Рациональная фармакотерапия. – 2011. – №3. – с. 75-76.
В Украине зарегистрировано более 1,2 млн. больных сахарным диабетом
(около 3 % населения), из них 185 тыс. — инсулинозависимые,
среди которых 8 тыс. детей в возрасте до 18 лет
8 %
населения

в
лечении
патологии
3
Парадоксальная статистика
Интенсификация лечения ведет к
повышению риска возникновения
тяжелых гипогликемий: ↑ смертности
на 22% (хотя риск ССС осл. ↓ на 10%)
Если пациент перенес тяжелую
гипогликемию, риск смерти ↑ на 25%

в
лечении
патологии
4
Особенности национального рынка ЛП
Top-10 ЛП по объемам продаж за 9 месяцев 2014 года
№
п/п
УКРАИНА
Препарат Производитель
1 Актовегин Nycomed
2 Но-шпа
(дротаверин) Sanofi-Aventis
3 Кардиомагнил Nycomed
4 Цитрамон
5 Эссенциале Sanofi-Aventis
6 Нимесил
(нимесулид)
Laboratorios
Menarini
7 Натрия хлорид
8 Спазмалгон Balkanpharma-
Dupnitza AD
9 Нурофен
(ибупрофен) Reckitt Benckiser
10 Линекс Sandoz
20 Диабетон
(гликлазид) Servier
США
Препарат Производитель
Абилифай
(арипипразол)
Otsuka
Pharmaceutical Co.
Нексиум
(эзомепразол)
Astra Zeneca
Pharmaceuticals
Хумира
(адалимумаб)
Abbott
Laboratories
Крестор
(розувастатин)
Astra Zeneca
Pharmaceuticals
Адвейр Дискус
(салметерол+флутиказон) GSK
Энбрел
(этанерцепт) Amgen Inc.
Цимбалта
(дулоксетин) Eli Lilly & Co.
Ремикейд
(инфликсимаб)
Centocor Ortho
Biotech Inc.
Невласта
(пегфилгастрим) Amgen Inc.
Копаксон
(глатирамер)
Teva
Pharmaceuticals
№ 18 Янувия
(ситаглиптин) Merck & Co., Inc.
№ 19 Лантус
(инсулин гларгин) Sanofi-Aventis
Аптека. – 2014. – № 45 (966).
http://www.drugs.com/stats/top100/sales

в
лечении
патологии
5
Инсулин (от лат. insula — остров) — гормон пептидной природы,
образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной
железы
ИНСУЛИН

в
лечении
патологии
6
Физиологические эффекты инсулина
Углеводный обмен:
- транспорт глюкозы в инсулинзависимые клетки
- ускорение утилизации глюкозы в цикле Кребса
- стимуляция гликогенеза в печени и мышцах
- торможение гликогенолиза
- торможение глюконеогенеза
Жировой обмен:
- подавление липолиза и кетогенеза
- регуляция синтеза липидов
Белковый обмен:
- усиление синтеза протеинов
ИНСУЛИН
NB! Инсулин – единственный гормон, снижающий уровень гликемии
анаболические +
антикатаболические
эффекты

в
лечении
патологии
7
Механизм действия
ИНСУЛИН
интегральный белок клеточной
мембраны из 2 субъединиц (A и B)
К+
 Усиление транспорта глюкозы через цитолемму
 Стимуляция фосфорилирования и окисления глюкозы
 Повышение синтеза гликогена в печени и мышцах
 Повышение синтеза белка из аминокислот
 Усиление липогенеза и угнетение липолиза

в
лечении
патологии
8
Структура
ИНСУЛИН
Гексамер (ЛП): 6 молекул
инсулина удерживаются
остатками гистидина,
связанными ионами цинка
Полипептид-мономер
(биологически активная форма)

в
лечении
патологии
9
Структура
Аналоги человеческого инсулина
Ультракороткого действия:
NovoRapid — Инсулин Аспарт (B28-асп)
Humalog — Лиз-Про инсулин (B28-лиз, B29-про)
Apidra — Инсулин Глулизин (B3-лиз, B29-глу)
Пролонгированного действия:
Lantus — Инсулин Гларгин (А21-гли; +B-арг-арг) — (раствор для инъекций)
Levemir — Инсулин Детемир (В29-лиз, +N-тетрадеканоил, – В30-тре)
Инсулин
Детемир
растворенное состояние
↓ вариабельность действия

в
лечении
патологии
10
Концентрация
инсулина
в
сиворотке
крови
(нг/мл)
3
Завтрак
2, Пищевая секреция
3 Обед
Ужин
1,5
1
0,5
7.00 12.00 19.00 24.00 7.00
0
Базальная секреция
ИНСУЛИН
Физиологическая секреция
 В норме у человека вырабатывается
около 40 ЕД/сут инсулина
 Базисная инсулинемия (до 1 ЕД/ч),
необходима для обеспечения
жизнедеятельности и ряда обменных
процессов
 Дополнительно вырабатывается как
минимум столько же инсулина для
ликвидации постпрандиальной
гликемии

в
лечении
патологии
11
Отличия эндогенного и экзогенного инсулина
 Препараты вводятся в подкожную жировую клетчатку,
а не в систему воротной вены
 Всасывание инсулина из места инъекции происходит
постепенно и медленно
 Пик действия экзогенного инсулина часто не совпадает
с пиком постпрандиальной гипергликемии
 Длительное всасывание препаратов может сопровождаться
эпизодами гиперинсулинемии и гипогликемии
 Препарат в равной мере поступает
в печень и органы-мишени, что
уменьшает значение печени
как депо гликогена
ИНСУЛИН

в
лечении
патологии
12
Лечение больных с СД 1 типа
диета
инсулин
режим дозиро-
ванных физ.
нагрузок
симптомати-
ческое
лечение
Место инсулинотерапии в лечении СД

в
лечении
патологии
13
Лечение больных с СД 2 типа
1. Диета
Эффект есть Эффекта нет
2. Пероральные сахароснижающие препараты в зависимости от веса
Нормальный вес
тіла
Избыток веса
3. Бигуаниды 3. Производные сульфонилмочевины
Эффект есть Эффекта нет Эффект есть Эффекта нет
4. Производные сульфонилмочевины 4. Бигуаниды
5. Инсулин
5. Инсулин
Место инсулинотерапии в лечении СД

в
лечении
патологии
14
Показания к инсулинотерапии
І. СД 1 типа
ІІ. СД 2 типа при следующих состояниях:
1. Кетоз, кетоацидоз, комы
2. Выраженное снижение массы тела
3. Оперативные вмешательства
4. Беременность и лактация
5. Инфекционные заболевания
6. Острые сердечно-сосудистые
заболевания (инфаркт, инсульт,
в т.ч. недостаточность)

в
лечении
патологии
15
7. Острая и хроническая почечная
недостаточность
8. Острая и хроническая печеночная
9. Острая и хроническая легочная
10. Поражение сосудов нижних конечностей
с развитием язв и гангрены
11. Полинейропатия с выраженным болевым
синдромом
12. Отсутствие эффекта от ПССП
ІІІ. Панкреатэктомия
Показания к инсулинотерапии

в
лечении
патологии
16
Принципы рациональной инсулинотерапии
1. Показания к инсулинотерапии
2. Выбор необходимого инсулина
3. Определение суточной дозы инсулина
4. Проба на чувствительность
5. Подбор режима инсулинотерапии и время
проведения инъекции
6. Контроль гликемического и
глюкозурического профиля
7. Коррекция дозы назначенного инсулина
8. Оценка эффективности терапии
9. Обучение больного

в
лечении
патологии
17
По происхождению:
По степени очистки:
 традиционные — экстрагируются кислым этанолом, а в процессе очистки
фильтруются, высаливаются и многократно кристаллизуются (метод не
позволяет очистить препарат от примесей других гормонов, содержащихся в
поджелудочной железе)
 монопиковые (MP) — после традиционной очистки фильтруются на геле (при
проведении гель-хроматографии образуют всего один «пик»: содержание
примесей не превышает 1·10−3)
 монокомпонентные (MC) — подвергаются ещё более глубокой очистке с
помощью молекулярного сита и метода ионообменной хроматографии на
DEAE-целлюлозе, что позволяет добиться 99 % степени их чистоты (примесей
не более 1·10−6)
Инсулин В30 А8 А10
Человеческий (H,
HM, Homo, Humulin)
тре тре иле
Свиной ала тре иле
Бычий ала ала вал
Классификация инсулинов
Полусинтетические (получают из
свиного инсулина путем замены аланина
в положении В30 на треонин)
Рекомбинантные (фрагмент ДНК,
закодированный на образование
проинсулина, внедряется в генный аппарат
кишечной палочки или дрожжевых грибов
с последующей очисткой

в
лечении
патологии
18
Инсулины
Действие
начало максимум длительность
короткого действия (Монодар, Хумодар
Р (полусинт.), Хумодар РР (рекомб.),
Фармасулин Н, Actrapid (МС, МР, НМ),
Insuman Rapid HM, Humulin Regular)
30-45 мин 1,5-3 ч 8-12 ч
средней продолжительности (Монодар
Б, Хумодар Б, Фармасулин НNР,
Protaphane (MP, МС, НМ), Humulin NPH,
Insuman Basal HM)
1-1,5 ч 4-8 ч 14-18 ч
длительного действия (Humulin
Ultralente, Humulin U, Ultratard HM,
Фармасулин НL)
2,0-2,5 ч 6-12 ч 16-20 ч
Аналоги человеческого инсулина
ультракороткого действия
(Humalog, NovoRapid, Apidra)
2-10 мин 0,5-1,0 ч 3-5 ч
беспиковые длительного действия
(Lantus, Levemir)
1-3 ч нет >18-24 ч
Классификация инсулинов
По длительности действия:
1 раз/сут, СД 2 типа, позволяет
преодолеть инсулинорезистентность
4-5 раз/сут, СД 1 типа, вводят перед
приемом пищи
2 раза/сут, СД 1 типа, обеспечивает
базальный уровень инсулина
имитируют прандиальную
секрецию инсулина
имитируют базальную
секрецию инсулина для нивелирования
контринсулярного действия глюкагона

в
лечении
патологии
19
Особенности фармакокинетики
10-3 10-4 10-5 10-8
Молярная
концентрация
Подкожный слой
Кровоток
Быстрая всасываемость инсулина Аспарт
из подкожной ткани в кровоток
Инсулин
Аспарт
Человеческий
растворимый
инсулин
Подкожная инъекция инсулина
Подкожная инъекция инсулина
Подкожный слой
Кровоток
Диссоциация димеров на мономеры,
абсорбция в кровоток
Ускорение действия

в
лечении
патологии
20
Особенности фармакокинетики
Инсулин Детемир
Пролонгация действия

в
лечении
патологии
21
Схемы введения инсулинов
 Традиционная: 2/3 суточной дозы
инсулина составляет инсулин средней
продолжительности действия, 1/3 –
короткого; 2/3 дозы вводят утром,
1/3 – вечером
 Интенсивная: инсулин средней
длительности действия вводят дважды
в сутки, а короткого перед каждым
приемом пищи (соотношение З:О:У =
2:2:1 или 2:3:1); если больной
пользуется глюкометром, то 2/3
суточной дозы составляет инсулин
короткого действия, 1/3 – средней
длительности, а если глюкометра нет,
то – наоборот

в
лечении
патологии
22
Препараты инсулина комбинированного действия
 Mixtard HM 10/90 — Actrapid HM (10 %) / Protaphane HM (90 %)
 Humulin M1 — Humulin Regular (10 %) / Humulin NPH (90 %)
 Insuman Comb 15/85 — Insuman Rapid HM (15 %) / Insuman Basal HM (85 %)
 Novomix 30 — Инсулин Аспарт ультракороткого действия (30 %) / Инсулин Аспарт
протаминизированный (70 %)
 Humalog M25 — Инсулин Лиз-Про ультракороткого действия (25 %) / Инсулин Лиз-Про
протаминизированный (75%)
 Humalog M50 — Инсулин Лиз-Про ультракороткого действия (50 %) / Инсулин Лиз-Про
протаминизированный (50 %)
 Монодар К15, К30, К50
 Хумодар К15, К25, К50
 Созданы для ведения пациентов с СД в режиме 2-х инъекций в сутки
(вместо 4-5)
 Имитируют физиологический профиль секреции инсулина

в
лечении
патологии
23
Критерии компенсации углеводного обмена
при сахарном диабете 1-го типа
Показатели Компенсация Субкомпенсация Декомпенсация
HbА1с, %
Гликемия
натощак, ммоль/л
Постпрандиальная
гликемия (через 2
часа после еды),
ммоль/л
6,0-7,0
5,9-6,0
7,5-8,0
7,1-7,5
6,1-6,5
8,1-9,0
7,5
6,5
9,0

в
лечении
патологии
24
Ориентировочная суточная
потребность в инсулине (ЕД/кг):
 Дебют диабета – 0,3-0,5-0,6
 “Медовый месяц” – менее 0,5
 Больше года – 0,7-0,8 и более
 Состояние декомпенсации – 1,0-1,5
 Препубертат – 0,6-1,0
 Пубертат – 1,0-2,0
Суточная доза инсулина и режим дозирования подбираются строго
индивидуально на основании параметров пациента, мониторинга
уровня гликемии и следующих рекомендаций
Принципы дозирования инсулинов

в
лечении
патологии
25
Техника введения инсулина
 Инсулин короткого действия вводят приблизительно
за 30 мин до приема пищи
 Инсулин ультракороткого действия вводят непосредств
перед приемом пищи (за 2-5 мин)
 Инсулин короткого действия лучше вводить
в подкожную жировую клетчатку живота, а средней
длительности действия – в плечо или бедро
 Инъекцию инсулина делают
глубоко в подкожную
клетчатку, в складу кожи
под углом 45-900
 Рекомендуется ежедневная
смена места инъекции с
целью предупреждения
развития липодистрофии

в
лечении
патологии
26
Факторы, влияющие на скорость всасывания инсулина
 Место введения
 Способ введения инсулина
 Температура раствора
 Физическая активность
 Массаж места инъекции

в
лечении
патологии
27
Осложнения инсулинотерапии
 Гипогликемия (<3,3 ммоль/л 2,5 – 2,2)
 Инсулинорезистентность
 Липодистрофия (гипертрофические,
атрофические)
 Инсулиновые отеки
 Нарушения рефракции
(инсулиновая пресбиопия)
 Инъекционные абсцессы
 Аллергические реакции
(атопические, анафилактические)

в
лечении
патологии
28
Лекарственные формы инсулинов
 Парентеральные:
 неудобство в применении
 болезненность в месте инъекции
 дополнительные побочные эффекты
 низкий комплайенс
 Пероральные:
 инсулин в капсулах «ORMD-0801» (Oramed Pharmaceuticals Inc.) –
завершена фаза ІІb КИ
 Ингаляционные:
 ингалятор «Exubera» (Pfizer) – отозван в 2007 г. в связи с низкой
рентабельностью
 ингалятор «Technosphere Insulin System» (MannKind + Pfizer) –
КИ завершены
 ингалятор «AERxiDMS» (Aradigm + Novo Nordisk) – КИ завершены
 карманный ингалятор (Aerogen + Dance Pharmaceuticals) –
завершение КИ в 2016 г.
 Трансдермальные:
 пластырь «U-Strip» (Transdermal Specialties) – доставляет молекулы
инсулина в кровоток с помощью ультразвука, совместим
с глюкометрами на базе смартфонов (завершение КИ в 2014 г.)
 пленка «PharmFilm» (MonoSol + Midatech) быстрорастворимая,
клеится трансбуккально (ІІ фаза КИ)
NB! Основное направление эволюции – создание совершенной ЛФ!!!

в
лечении
патологии
29
Инсулиновая помпа — медицинское устройство для непрерывного
подкожного введения инсулина
Устройство включает в себя:
 помпу (с органами управления, модулем
обработки и батарейками)
 сменный резервуар для инсулина (внутри помпы)
 сменный инфузионный набор, включающий
канюлю для подкожного введения и систему
трубок для соединения резервуара с канюлей
 глюкометр
Инсулиновая помпа является альтернативой
многократным ежедневным инъекциям инсулина
инсулиновым шприцом или инсулиновой шприц-
ручкой и позволяет проводить интенсивную
инсулинотерапию при использовании в сочетании
с мониторингом уровня глюкозы и подсчётом
количества углеводов
Лекарственные формы инсулинов

в
лечении
патологии
30
Проблемы терапевтической взаимозаменяемости
 Активность инсулина определяют биологическим путем
(по способности понижать уровень гликемии у кролей)
 За единицу действия (ЕД) принимают активность 0,04082 мг
кристаллического инсулина (стандарт)
 1 ЕД соответствует такому количеству инсулина, которое у
голодавших в течении суток кролей с массой тела 2 кг снижает
за 4 ч уровень гликемии до 1,4 ммоль/л
 Всасывание инсулина из подкожной клетчатки, пик и
продолжительность действия зависят от целого ряда факторов:
 Состояния ассоциации (гексамеры-димеры-мономеры)
 Капиллярного кровоснабжения подкожного участка
 Места инъекции
 Дозы и концентрации инсулина
 Концентрации антител
 Активности протеаз тканей
 Мышечной работы

в
лечении
патологии
31
Биофармацевтические и химические препараты
Биофармацевтические препараты получают с применением генной
инженерии и биотехнологий; они отличаются от химических
сложностью молекулярной структуры (протеин) и
технологией производства
Свойства
молекулы
Размер
Биофармацевтические Химические
Большая Небольшая
Структура Сложная Простая
Стабиль-
ность Нестабильная Стабильная
Производство
Уникальный штамм живых
клеток, невозможно сделать
точную копию
Предсказуемый
химический процесс,
возможно сделать
точную копию
Воспроизведение
Невозможно точное
воспроизвести в связи с
примесями схожих молекул
Легко воспроизвести
 К биофармацевтическим препаратам относятся инсулин, гормон
роста, эритропоэтин и др.

в
лечении
патологии
32
Что такое биосимиляры?
Биосимиляры (биоподобные препараты) – «копии»
оригинальных биофармацевтических препаратов
– только «подобны» оригиналу
– произведены с применением других технологических
процессов
– в связи с использованием различных технологий
производства, молекула биосимиляра только «схожа»,
но не идентична оригиналу
– несмотря на схожесть размеров и структуры,
биологическая активность молекулы
биосимиляра не идентична активности
оригинала
Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: Opportunity or cause of Concern? J Pharm
Pharmaceut Sci;10(3):405-410

в
лечении
патологии
33
Различия между генериками и биосимилярами
Генерики
 Идентичная химическая
структура
 Идентичная
терапевтическая
активность
 Достаточно
подтверждения
биоэквивалентности
Биосимиляры
Похожий, но не идентичный
Недостаточно подтверждения
одной лишь
биоэквивалентности
Требуется проведения
клинических исследований
для подтверждения
безопасности и
эффективности

в
лечении
патологии
34
Производство биосимиляров
вектор
ДНК
Клонирование
в вектор ДНК
Процесс промышленной
ферментации
Очистка,
контроль
Технология
изготовления
Перенос в клетку
хозяина
Экспрессия
например, клеточная культура
бактерий или млекопитающих
Возможно,
неодинаковая
генетическая
последовательность
(Вероятно)
Другой вектор
ДНК
Другая система
рекомбинантных клеток
Другой процесс
ферментации
Другой протокол
очистки
Другой
процесс
контроля
Результат -
другая
технология
изготовления

в
лечении
патологии
35
Исследование по методике клэмпа
Уровень
гликемии
Скорость
инфузии
глюкозы
(СИГ)
Инсулин
В клэмпе, уровень гликемии
поддерживается постоянным
путем инфузии глюкозы
Скорость с которой
необходимо проводить
инфузию глюкозы для
поддержания уровня гликемии
является маркером действия
инсулина в данный момент
времени
Инфузия инсулина
снижение гликемии
Способы оценки клинической эффективности
и терапевтической эквивалентности

в
лечении
патологии
36
Исследование по методике клэмпа
Способы оценки клинической эффективности
и терапевтической эквивалентности
Профили инфузии глюкозы при исследовании
препарата Левемир (инсулин детемир)

в
лечении
патологии
37
Заключение ЕМЕА по биосимирярам инсулина компании Marvel
Biosimilars approved and rejected by the EMEA (as of April 2009)
Изофан Референт Доказательная база Заключение
Insulin Rapid
Marvel
Хумулин S
Рандомизированное
сравнительное клиническое
исследование (526 пациентов
с СД1 и СД2 длительностью
12 месяцев). Первичный
целевой показатель -
гликированный гемоглобин на
24 недели. Допустимые
пределы эквивалентности
были признаны чрезмерными
и не приемлемыми
Отозван производителем в
связи с недостаточной
эффективностью по
сравнению с референтным
препаратом. Исследование
фармакокинетики и
фармакодинамики на
здоровых добровольцах не
доказали, что биоподобный
инсулин обладает таким же
гипогликемическим эффектом,
как и референтный инсулин,
эффективность референтного
препарата была выше
Insulin Long
Marvel
Хумулин I
Insulin 30/70
Mix Marvel
Хумулин M3

в
лечении
патологии
38
Пероральные сахароснижающие препараты (ПССП)
І. Производные сульфонилмочевины
(сульфонамиды)
ІІ.Бигуаниды
ІІІ.Тиазолидиндионы
ІV. Агонисты инкретинов
V. Ингибиторы ДПП-4
VІ. Постпрандиальные регуляторы
VІІ. Препараты, уменьшающие всасывание
углеводов

в
лечении
патологии
39
Производные сульфонилмочевины
Препарат
Доза в
табл., мг
Суточная
доза, мг
Длит.
действия,
ч
I генерация (на Украине не зарегистрированы)
толбутамид 250-500 1000-2000 6-12
хлорпропамид 250 500-1000 24-60
II генерация
гликлазид (Диабетон) 30 30-120 8-12
гликвидон (Глюренорм) 30 30-120 8-12
глибенкламид (Манинил) 3,5-5,0 10-20 12-24
III генерация
глимепирид (Амарил) 1-4 4 24

в
лечении
патологии
40
 Панкреатический:
1. Стимуляция синтеза и выброса инсулина
β-клетками поджелудочной железы
2. Восстановление чувствительности β-клеток к
гликемии
 Внепанкреатический:
1. ↑ кол-ва инсулинчувствительных рецепторов на
поверхности клеток, ↑ их чувствительности
2. Усиление утилизации глюкозы клетками печени и
мышц
3. Потенцирование действия эндогенного и
экзогенного инсулина
4. Торможение процессов связывания инсулина с
антителами

в
лечении
патологии
41
Показания к применению
 СД 2-го типа при следующих условиях:
- возраст больного старше 35 лет
- нормальный или повышенный вес тела
- отсутствие возможности достижения компенсации
только диетотерапией и коррекцией ОЖ
- длительность заболевания до 15 лет
- отсутствие в анамнезе инсулинотерапии или
применение инсулина в дозе до 36-40 ЕД/сутки

в
лечении
патологии
42
 Желудочно-кишечные (тошнота, чувство переполнения в
эпигастральной области, диспепсия, нарушение функции печени,
холестатическая желтуха – гепатопорфирия)
 Дерматологические, аллергические (зуд кожи, крапивница,
фоточувствительность, поздняя кожная порфирия, высыпания)
 Гематологические (лейкопения, агранулоцитоз,
тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия,
панцитопения)
 Эндокринные (гипогликемия, гипонатриемия –неадекватная
продукция АДГ)
 Неврологические (головная боль, головокружение, сонливость)
Побочные эффекты

в
лечении
патологии
43
Противопоказания
1. Абсолютные:
- сахарный диабет 1-го типа
- беременность и лактация
- кетоз, кетоацидоз, кома
2. Относительные:
- инфекционные заболевания
- оперативные вмешательства и травмы
- повышенная чувствительность к сульфаниламидам
- печеночная и почечная недостаточность (кроме гликвидона)
- развитие трофических язв и гангрены
- острый период инфаркта миокарда
- выраженные нарушения функции щитовидной железы и
надпочечников
- прогрессирующее похудение

в
лечении
патологии
44
Фармакологическая характеристика глимепирида
Мощное гипогликемическое действие
Максимальная стимуляция секреции
инсулина после еды и минимальная
натощак
Применение один раз в сутки независимо
от приема пищи
Антиатерогенное действие
Положительное влияние на реологические
свойства крови

в
лечении
патологии
45
Бигуаниды
Фармакодинамика
 Действуют только при наличии инсулина и не влияют на его синтез или
выработку
 ↑ проницаемость клеточных мембран для глюкозы
 ↓ гликонеогенез в печени
 ↓ всасывание в кишечнике глюкозы, витамина В12, фолиевой кислоты
 ↑ действие инсулина
 ↑ анаэробный гликолиз, ↑ образование молочной и пировиноградной
кислот
 ↓ липогенез, ↑ липолиз – ↓ уровня триглицеридов и холестерина в крови
 ↑ фибринолиз
 ↓ аппетит (анорексигенное действие)
 ↓ избыточную массу тела
 ↓ АД у гипертоников
Название препарата
Доза
в табл., г
Суточная
доза, г
Период
полувыведения, ч
Метформин (Гликомет,
Глюкофаж, Дианормет, Сиофор)
0,5-1,0 1,5-2,0 9-12

в
лечении
патологии
46
СД 2-го типа у лиц с избыточной массой тела
и/или сопутствующей ГБ
Комбинирование с производными
сульфонилмочевины или инсулином при
развитии к ним резистентности
(потенцирование действия)
Бигуаниды

в
лечении
патологии
47
 Кетоацидоз, коматозные состояния
 Беременность
 Нарушение функции почек, печени, заболевания ССС (ИБС,
ИМ, гипотония), заболевания легких (пневмония,
пневмосклероз, легочная эмболия)
 Поражение периферических сосудов (диабетические
микроангиопатии)
 В12-фолиево-, железодефицитные состояния
 Острые стрессовые состояния (инфекции, операции, травмы)
 Общее тяжелое состояние (недостаточное питание,
дегидратация)
 Злоупотребление алкоголем
 Пожилой возраст
Бигуаниды

в
лечении
патологии
48
 Аллергические реакции
 Диспепсии
 Нарушения гемопоэза (В12-фолиево-дефицитная
анемия)
 Обострение полиневритов
 Анорексия, похудение
 Лактат-ацидоз
 Кетоацидоз на фоне невысокой гипергликемии
Бигуаниды

в
лечении
патологии
49
Тиазолидиндионы
Доза
в табл., мг
Суточная
доза, мг
Период
Пиоглитазон (Актос,
Пионорм)
15-30 15-30 3-7
Розиглитазон
(Авандия, Розинорм)
2-4 4-8 3-4
В 2010 г. отозван в Европе, в связи с повышением риска развития
кардиоваскулярных событий; в США продолжает применяться

в
лечении
патологии
50
 Агонистическое влияние на ядерные рецепторы PPARγ
(активированный γ-рецептор пероксисомальной
пролиферации) жировой, мышечной тканей и печени
 ↑ поступления глюкозы в эти ткани
 ↑ синтеза инсулина в β-клетках поджелудочной железы
 ↑ массы панкреатических островков
 ↑ синтеза гликогена в печени
 ↓ глюконеогенеза
 ↓ уровня триглицеридов
 СД 2-го типа, при неэффективности диеты и
физических нагрузок
 Потенцирование действия производных
сульфонилмочевины, бигуанидов, инсулина при их
недостаточной эффективности

в
лечении
патологии
51
 Гипогликемические состояния (редко)
 Периферические отеки
 Анемия, ↓ гемоглобина и гематокрита
 ↑ массы тела
 Диабетическая кома, прекома, кетоацидоз
 Острые и хронические заболевания печени (↑ уровня
трансаминаз крови более, чем в 2,5 раза)
 Сердечная недостаточность
 Беременность, лактация
 Детский, подростковый возраст
 Повышенная чувствительность

в
лечении
патологии
52
Новые группы ПССП
Название препарата ЛФ
Суточная
доза
Период
Агонисты инкретинов
Эксенатид
(Баета, Eli Lilly)
ин. р-р
250 мкг/мл
5-20 мкг 2,4
Лираглутид
(Виктоза, Novo Nordisk)
ин. р-р
0,6 мг/мл
0,6-1,2 мг 2,5
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4)
Cитаглиптин
(Янувия, MSD)
табл. 25-100 мг 25-100 мг 12,4
Вилдаглиптин
(Галвус, Novartis Pharma)
табл. 50 мг 50-100 мг 3,0
Линаглиптин (Тражента,
Boehringer Ingelheim)
табл. 5,0 мг 5,0 мг 12,0
Саксаглиптин
(Онглиза, Astra Zeneca)
табл. 2,5-5,0 мг 5,0 мг 2,5-3,1

в
лечении
патологии
53
Новое направление разработки ПССП
 Вытяжка из слизистой оболочки кишечника обладает
способностью стимулировать секрецию инсулина
 Оральное введение глюкозы стимулирует секрецию
инсулина в большей степени, чем внутривенное
введение, в связи с действием особых веществ –
инкретинов (ГПП-1 и ГИП),
ПРЕДПОСЫЛКИ:
ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид 1 типа (Т ½ < 2 мин)
ГИП – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (Т ½ = 18 мин)
Инкретины – гормоны, продуцирующиеся после приёма пищи
и стимулирующие секрецию инсулина

в
лечении
патологии
54
Эффекты инкретинов
 Потенцируют глюкозостимулированную секрецию
инсулина; эффект ГПП-1 и ГИП проявляется только
при гипергликемии
 ГПП-1 тормозит секрецию глюкагона
 ГПП-1 повышает чувствительность к глюкозе
глюкозорезистентных β-клеток
 ГИП стимулирует транскрипцию и транслокацию гена
проинсулина
 ГИП стимулирует рост, дифференцировку,
пролиферацию и выживание β-клеток

в
лечении
патологии
55
 При СД2 секреция ГПП-1 снижена на 20-30%,
активность его в норме; секреция ГИПа нормальная,
но активность его снижена
 Первый агонист рецепторов ГПП-1 – эксенатид
 Природный эксенатид (эксендин-4) был выделен из
секрета слюнных желез ящерицы-ядозуба (Gila
monster)
 Оказывает эффекты, характерные для ГПП-1

в
лечении
патологии
56
 СД 1-го типа
 диабетический кетоацидоз
 гиперчувствительность
 тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом
 тяжёлая хроническая почечная недостаточность
(СКФ менее 30 мл/мин)
 беременность, период лактации (нет данных)
 детский возраст до 18 лет (нет данных)
 СД 2-го типа в качестве дополнительной терапии при
недостаточном гликемическом контроле
ЧАСТО:
 тошнота (52%)
 гипогликемия (27%)
 рвота (около 20 %)
 диарея (более 10 %)
 …

в
лечении
патологии
57
Ингибиторы ДПП-4
 Период существования
ГПП-1 и ГИП равен
нескольким минутам
 ГПП-1 и ГИП
инактивируются
дипептидилпептидазой-4
 ДПП-4 – фермент,
отщепляющий у
инкретинов 2 последних
аминокислотных остатка
(Ала или Про)
ПРЕДПОСЫЛКИ:

в
лечении
патологии
58
ДПП-4 превращает активные инкретины в неактивные метаболиты
ингибитор ДПП-4 препятствует инактивации инкретинов

в
лечении
патологии
59
 ингибирование ДПП-4 (> 24 ч после разовой дозы)
 ↑ уровней ГПП-1 и ГИП
 влияние на функции островков поджелудочной
железы (↑ инсулинового ответа β-клеток и
↓ глюкагонового ответа α-клеток на глюкозу)
 ↓ резистентности к инсулину
 влияние на гликемический профиль
(↓ уровня глюкозы натощак и после приема пищи)
и эндогенную продукцию глюкозы
 ↓ постпрандиального уровня липидов
 влияние на опорожнение желудка
ФАРМАКОДИНАМИКА

в
лечении
патологии
60
СД 2 типа для улучшения контроля гликемии:
- как монотерапия:
при неэффективности диеты, коррекции ОЖ и невозможности использования
метформина
- как двойная пероральная терапия в комбинации с:
метформином, при неэффективности диеты, коррекции ОЖ и метформина
сульфонамидами, при неэффективности диеты, коррекции ОЖ, максимальных
переносимых доз сульфонамидов и невозможности использования метформина
тиазолидиндионами, при целесообразности их использования, но
неэффективности в сочетании с диетой и коррекцией ОЖ
- как тройная пероральная терапия в комбинации с:
метформином и сульфонамидами, при неэффективности диеты, коррекции
ОЖ в сочетании с двойной терапией данными ЛП
метформином и тиазолидиндионами при неэффективности диеты, коррекции
ОЖ в сочетании с двойной терапией данными ЛП

в
лечении
патологии
61
 диабетический кетоацидоз
 инсулинотерапия (нет данных)
 гиперчувствительность
 панкреатит
 беременность, период лактации (нет данных)
 детский возраст до 18 лет (нет данных)
РЕДКО:
 гипогликемия
 тошнота, рвота
 гастроэнтерит
 головная боль, головокружение
 инфекции, инвазии
 периферические отеки
 …

в
лечении
патологии
62
Постпрандиальные регуляторы секреции инсулина
Доза
в табл., мг
Суточная
доза, мг
Период
Репаглинид (Новонорм) 0,5-2,0 4,0-16,0 1
Натеглинид (Старликс)* 60-180 360-540 3-4
 Конкурентно взаимодействует с сульфанилмочевинными рецепторами
бета-клеток поджелудочной железы
 Ингибирует выход ионов калия из клеток
 ↑ поступление ионов кальция внутрь клеток
 ↑ секреции инсулина
 Отличается высокой селективностью и коротким сроком действия –
секреция инсулина до 15 минут
 СД 2-го типа при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок
 СД 2-го типа с преимущественной постпрандиальной гипергликемией
 Диабетическая нефропатия І-ІІ ст.
* Не зарегистрирован на территории Украины

в
лечении
патологии
63
Постпрандиальные регуляторы секреции инсулина
редко:
 Гипергликемия
 Желудочно-кишечные расстройства
 Аллергические реакции
 Нарушения функции печени
 Кетоацидоз, коматозные состояния
 Возраст до 12 лет
 Нарушения функции печени
 Гиперчувствительность

в
лечении
патологии
64
Доза
в табл., г
Суточная
доза, мг
Период
Акарбоза (Глюкобай,
Глюкор, Прандаза, Прекоза)
0,05-0,1 0,15-0,3 3,7-9,6
Миглитол (Диастабол)* 0,025-0,1 0,05-0,3 2-4
Гуар Гум (Гуарем) 5,0 15-30 ―
* Не зарегистрирован на территории Украины
Препараты, уменьшающие всасывание углеводов
 Ингибирование α-глюкозидазы, расщепляющей сложные
углеводы в кишечнике в процессе пристеночного пищеварения
 ↓ уровня постпрандиального инсулина, С-пептида,
триглицеридов и липопротеидов
 Образование в желудке гелеобразной субстанции,
уменьшающей биодоступность углеводов и липидов (Гуарем)
 ↓ массы тела

в
лечении
патологии
65
 СД 2-го типа при неэффективности диетотерапии
и физических нагрузок
 СД 2-го типа при наличии значительных суточных
колебаний уровня гликемии на фоне применения
ПССП или инсулина
 Вторичная сульфониламидорезистентность
 Инсулинорезистентность
 Непереносимость других ПССП
 Гиперхолестеринемия

в
лечении
патологии
66
 Кетоацидоз
 Хронические заболевания кишечника с нарушением
всасывания, в т.ч. обусловленные диабетической
нейропатией
 Сужения и язвы ЖКТ
 Признаки непроходимости кишечника
 Стеноз пищевода
 Почечная недостаточность
 Метеоризм
 Диарея
 Абдоминальные боли
 Очень редко – гипогликемия
 Повышение активности печеночных ферментов

в
лечении
патологии
67
Взаимодействия ПССП
Снижают гипогликемический эффект:

Гепарин

Глюкокортикоиды

Гормональные контрацептивы

Диуретики (тиазидные)

Никотин

Препараты для общей анестезии

Противоэпилептические средства

в
лечении
патологии
68
Усиливают гипогликемический эффект:

Салициловая кислота и ее производные

Неселективные -адреноблокаторы

Алкоголь

Андрогенные препараты

Ацетазоламид

Ингибиторы МАО

Клофибрат

Препараты лития
Взаимодействия ПССП

Анаболические стероиды

Строфантин К

Сульфаниламиды

Тетрациклины

Тиреоидные препараты

Хинин

Хлорохин

Циклофосфамид

в
лечении
патологии
69
Основные направления патогенетической терапии
СД 2-го типа
 Стимулирование инсулиновой секреции:
- производные сульфонилмочевины (глимепирид)
- ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин)
- постпрандиальные регуляторы (новонорм)
 Уменьшение инсулинорезистентности:
- тиазолидиндионы (пиоглитазон)
- бигуаниды (метформин)
 Торможение глюконеогенеза:
- бигуаниды (метформин)
- тиазолидиндионы (пиоглитазон)
 Замедление всасывания глюкозы в кровь:
- ингибиторы -глюкозидазы (акарбоза)

в
лечении
патологии
70
СД
2 типа !!!
2. Метформин
или
сульфонамиды
1. Диета +
модификация
ОЖ
3. Метформин
+
или
инг. ДПП-4
4. + Инсулинотерапия
Место ПССП в лечении СД
инг. ДПП-4 -?

в
лечении
патологии
71
Преимущества комбинирования ПССП
Bost et al. // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – P. 890-895.

в
лечении
патологии
72
 бигуаниды + ингибиторы ДПП-4
 бигуаниды + сульфонамиды
 сульфонамиды + тиазолидиндионы
 сульфонамиды + акарбоза
 постпрандиальные регуляторы +
бигуаниды
 постпрандиальные регуляторы +
тиазолидиндионы
Рекомендации по комбинированию ПССП

в
лечении
патологии
73
Комбинированные ПССП
Комбинация Название препарата Состав
Метформин +
Амарил М (Sanofi)
метформин – 500 мг
глимепирид – 2 мг
Глибомет (Berlin-Chemie)
глибенкламид – 2,5 мг
Глюкованс (Takeda)
глибенкламид – 2,5 мг
глимепирид +
пиоглитазон
Трипрайд (Micro Labs)
глимепирид – 2 мг
пиоглитазон – 15 мг
ингибиторы ДПП-4
Янумет (MSD)
ситаглиптин – 50 мг
Гальвусмет
(Novartis Pharma)
вильдаглиптин – 50 мг
Комбоглиза XR
(Astra Zeneca)
метформин – 500;1000 мг
саксаглиптин – 2,5; 5,0 мг

в
лечении
патологии
74
Критерии компенсации углеводного обмена
при СД 2-го типа
Показатели Компенсация Субкомпенсация Декомпенсация
HbА1с, %
Гликемия натощак,
ммоль/л
Постпрандиальная
гликемия (через 2
часа после еды),
ммоль/л
6,0-6,5
5,0-5,5
 7,5
6,6-7,0
5,6-6,6
7,5-9,0
7,0
6,5
9,0

в
лечении
патологии
75
Критерии выбора ПССП
 Достаточная эффективность сахароснижающего
действия
 Хорошая переносимость больными
 Экономное расходование эндогенных
запасов инсулина
 Минимальный риск развития вторичной
сульфониламидорезистентности

КФ_эндокр_нов.pdf эндокринные заболевания и лечение

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to КФ_эндокр_нов.pdf эндокринные заболевания и лечение

Similar to КФ_эндокр_нов.pdf эндокринные заболевания и лечение (20)

КФ_эндокр_нов.pdf эндокринные заболевания и лечение