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生物藥品委外生產趨勢.pdf
- 1. 中國醫藥大學 製藥碩士學位學程 生物藥品委外生產趨勢 研究生：徐碩彥 指導老師：陸德齡 副教授、莊宗原 助理教授 業界指導：林雲漢 博士 Contract manufacturing trends of biologics
- 2. 目錄 CONTENT 1. 緒論 2. 委外生產行業概況 3. 化學製造管制開發 4. 指標廠商 5. 生產趨勢 6. 結論
- 3. 緒論
- 4. 1973年Herbert Boyer和Stanley Cohen兩位科學家研發出DNA 重組技術，並與風險資本家 Robert Swanson合作，成立了 Genentech公司 1921年，從狗的胰臟所分離 出的胰島素，作為治療第一 型糖尿病患者的藥物使用 1982年Genentech和Lilly公司 合作，成功獲得美國FDA核 准上市全世界第一個人類胰 島素藥品Humulin 1984年Georges Köhler、Nils Kai Jerne和César Milstein三位科學家 將B淋巴細胞和多發性骨髓瘤細胞 融合在一起，產生出能夠生產抗 體並源源不絕生長的雜交瘤細胞 2002年，第一個完全人源化的治 療 性 單 株 抗 體 adalimumab (Humira® ) 被核准上市，至今仍穩 坐暢銷藥品排行榜的龍頭 1994到1996年間，技術發展到能夠生 產部分老鼠、部分人類的單株抗體， 這階段的產品有rituximab (MabThera® ) 和cetuximab (Eribitux® )，後來部分人 源化的單株抗體也被合成出來，如 trastuzumab （ Herceptin® ） 和 bevacizumab（Avastin® ） 研究背景－生物藥品發展 4
- 6. 研究動機及目的 • 委外製造行業在西方國家自1970年代發展至今已有40餘年，而亞洲國家在2000 年左右才陸陸續續有CMO公司成立並加入委外製造的藥品供應鏈，台灣更是 在這十年來才有具規模的CMO公司出現。 • 生物製藥行業中，相較於小分子藥物的製造，對於藥物品質的管控來得嚴格許 多，因此對於先進技術的掌握成為一件非常重要的事情。 • 本論文的目的即是以全球各地指標性的委外製造廠商為例，整理出生物藥品委 外生產的趨勢，探討在國際競爭的局勢下，台灣CMO廠商應掌握何種能力， 以保持自身的競爭力。 6
- 9. 委外生產行業概況
- 13. 生物藥品委外生產市場 13 臨床前 （pre-clinical） 小分子藥物： 689 (52%) 生物藥品： 645 (48%) 第一期臨床 （Phase I clinical） 小分子藥物： 525（55%） 生物藥品： 426（45%） 第二期臨床 （Phase II clinical） 小分子藥物： 731（56%） 生物藥品： 584（44%） 第三期臨床 （Phase III clinical） 小分子藥物： 300（61%） 生物藥品： 192（39%） 註冊前（pre-registration）/ 註冊（registration） 小分子藥物： 134（65%） 生物藥品： 72（35%）
- 15. 化學製造管制開發
- 16. 細胞株開發 Limiting dilution Lead clones MTX/puromycin selection CHO cell Candidate clones Feeding study & Characterization Stability study Selection 16
- 17. 細胞庫建立 Final product clone FRCB 20 vials MCB 200 vials WCB 200 vials Upstream process development GMP manufacture EPC FRCB: Final Research Cell Bank MCB: Master Cell Bank WCB: Working Cell Bank EPC: End of Production Cell Bank 17
- 18. 上游產程開發 Cell bank Shake flask Spinner flask 50 or 200 L bioreactor Production Harvest Clarification (Filtration system) Concentration (TFF system) Thaw Expansion Expansion Expansion 18
- 19. 下游產程開發 Virus inactivation Purification column 1 Purification column 2 Purification column 3 DS (Drug substance) Nanofiltration & UF/DF 19
- 20. 無菌充填 Aseptic fill Formulation Sterilization depyrogenation Wash Labeling and packaging Appearance inspection Capping DS (Drug substance) DP (Drug product) QA release 20
- 21. 指標廠商
- 22. 龍沙集團（Lonza Group） • 1897年成立於瑞士小鎮甘佩爾（Gampel），現今是一家化學品和生物技術跨國公 司，主要設施遍及美國、英國、西班牙、巴西、新加坡、中國和捷克共和國等地， 在全球擁有50個主要的研發與製造設施，以及將近14,000名的全職員工。 • 為生技製藥行業提供產品開發服務，包括有機化學品合成、生物藥品客製化生產、 檢測系統與生命科學相關的服務。 • 在CDMO業務方面為全球第一，市占率達11.4% ，並與多家製藥公司合作並協助 製造生物藥品。 • 在開發技術方面，Lonza擁有基於GS篩選機制的GS Xceed® 哺乳類細胞基因表現系 統和建構微生物菌株的XS Technologies® 技術平台，以及用於生產重組抗體的新細 胞株Potelligent® CHOK1SV™。 22
- 23. 三星生物科技（Samsung biologics） • 成立於2011年4月，總部位於韓國仁川。 • 生物藥品的發展過程中，需充分滿足大量資金、長期的設施建設投資與通過監 管單位批准等要求，三星在成立的五年內滿足了大部分的條件，並透過與羅氏 （Roche）、BMS等生物製藥公司簽署長期契約，打造中長期穩定的利潤結構。 • 目前三星生物科技在生物藥品CMO領域的業務成長速度最快，擁有182,000 L 的生產能力，一號廠房為30,000 L、二號廠房為152,000 L，在2018年三號工廠 建成後，哺乳類動物細胞培養設施產能將達到362,000 L，是目前的兩倍，屆 時三星生物科技將成為全球生產能力最大的生物製藥CMO，考慮到生產能力， Lonza和Boehringer Ingelheim將成為競爭對手。 23
- 24. CMC生物製劑（CMC biologics） • 2001年成立於丹麥，2017年2月由玻璃、化學品與材料製造商旭硝子株式會社（Asahi Glass Corporation, AGC）併購後，於今年（2018）與旭硝子併購的另一家公司Biomeva合 併，改名為AGC biologics。 • 在美國和歐洲擁有三座工廠，為全球客戶提供完整的綜合服務，包括細胞株開發、生物製 程開發、配方開發和分析測試，並且在臨床前、臨床和商業化生產提供蛋白質藥物的製程 放大和cGMP生產解決方案。 • CMC專有的哺乳類動物細胞CHEF1® 表現系統技術平台結合了CHO DG44細胞，該細胞已經適 應CMC的CD-CIM1自有培養基。 • CMC擁有微生物發酵和哺乳動物細胞培養設施，並提供外加養分式批次培養和灌流培養的生產 過程。 • 透過與其他公司結合的PROVEO™聯盟，CMC可以為客戶提供抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate, ADC）的一站式解決方案。 24
- 25. 藥明生物技術（Wuxi biologics） • 成立於2014年，為一家CRO公司，目前在全球排名第11位。 • 2017年在香港從藥明康德集團（WuXi AppTec）拆分上市，擁有1,624名員 工，其中包括732名科學家。 • 提供一站式的服務，滿足生物製藥行業的發現、開發及生產外包等需求。 • 在生產原料藥部分，藥明生物技術使用一次性及灌流生物反應器。 • 一次性生物反應器在不鏽鋼維持器中將預先消毒的塑料袋用作生產容器，簡化了生產 過程，並且結束後不需要清潔及消毒。 • 灌流技術可達到連續生產，與傳統外加養分式批次生產相比，連續生產減少建造生產 設施成本、降低制造成本並提高產品質素，因此被認為是新一代生產技術。 25
- 26. 永昕生物醫藥（Mycenax Biotech Inc.） • 成立於2001年，目前位於台灣苗栗縣竹南科學園區，員工數為128人、資本額 為11億。 • 提供生物藥品之CMC技術服務、業界新藥開發服務及cGMP製造的服務。 • MBI Fast Platform能夠在最短18個月內將DNA序列發展到進行GMP生產，主要基於技術 能力、專案掌握及臨床試驗之設計，藉由本身TuNEX生物藥品開發經驗，及產程放大能 力掌握開發時程，而充分了解細胞株分泌之蛋白質量及培養基為成本控管之關鍵。 • MBI Jump Platform能夠自5 L之基礎規模，尋得最終規模之所有設定參數，在蛋白質性狀 不變的情況下，將細胞株分別於50 L、200 L、500 L以及2,000 L製程放大成功，此技術 平台將可節省開發經費及加速開發時程。 • 於2015年與澳洲廠商開發之全產線連續製程（full-line continuous processing），能夠將上 下游產程作連結，大幅減少開發所需要的時間。 26
- 27. 生產趨勢
- 28. 一次性使用技術 28 • 越來越少重磅藥物問世，更多的生物藥品擁有更好的療效，並只需要更小的生產量， 因此許多生物相似藥瞄準較小的市場發展，並不斷提高生產效率，從而以更小的規模 運行生產作業，這樣的條件使得一次性使用系統目前被廣泛地運用在臨床生產，並且 朝向商業化生產邁進。 • 相較於傳統不鏽鋼生產模式成本降低、效率提高 • 設施建成時間縮短12至18個月 • 投資金額少30%至50% • 多生產5%至15%的批次 • 產品具有更高的成功率 • CMC Biologics的6 Pack生物反應器，將6個2,000 L的一次性生物反應器組合起來，能 夠靈活地從2,000 L到12,000 L生產，進一步減少了對大型不銹鋼容器的需求。
- 29. 一次性使用技術 29 • 供應商正在轉向開發下游製程的一次性使用系統，以找到符合成本效益 和高效率的解決方案。 • 即使是傳統的鋼製設備設施，也在尋求建立與一次性使用設備組合的生 產。 • 隨著監管機構對一次性使用設備的表現越來越滿意，將在商業規模上獲 得更廣泛的應用，這將使一次性使用系統的市場迅速增長。 • 目前一次性使用設備特別有利於新成立的生物製藥公司，能夠花費更少 的資金並快速推進新產品的開發，因此一次性使用系統可能會增加整個 生物製藥行業的競爭，使中小型企業能夠迅速立足。
- 30. 連續製程 • 近年來一些公司陸續開發連續灌注（continuous perfusion）培養模式 • 相對於傳統的批次和外加養分式批次培養的方式，連續灌注培養生產能用更小的設備表現 更多的產物，同時還能有效改善產品品質。 • 營養成分連續加入，並將有害代謝產物及時去除，使得細胞能夠在長時間內維持高密度培 養。 • 細胞處於平衡穩定狀態，表現的產物具備高度一致性。 • 當產物是易降解或者半衰期很短的產品時，灌注的優勢尤為明顯，及時且持續的從生物反 應器中收穫純化蛋白能最大程度的保證產品的穩定性。 • 培養環境的最佳化、系統的精確穩定控制、細胞培養基的開發以及微膜過濾細 胞截留設備的發展也進一步推動了連續灌注製程的發展。 30
- 31. 連續製程 • 目前藥明最大的規模是ATF 10系統配合 1,000 L一次性生物反應器，穩定培養時 間是60天，最長可達130天。 • 藥明和供應商Pall合作成立連續製程開發 實驗室，希望顯著增加細胞生產單株抗 體的表現量，達到40-50 g/L的產量，這 大約是傳統外加養分式批次培養的十倍， 並且逐步將連續技術擴展至下游製程。 31
- 32. 連續製程 • 在上游製程中，灌注設備越來越被接受，然而下游製程幾乎沒有達到連 續處理的程度。 • 連續製程的採用可能會遵循類似一次性使用系統的軌跡，隨著時間的推 移，連續製程將最終成為主流方法。 • 一次性使用系統的廣泛採用可能已經減少了連續製程所帶來的成本節省、 靈活性和其他關鍵需求。 • 但行業內的人士了解到在下游的生產過程中需要採用連續製程，因此生 物製造業最終將會適應這樣的技術。 32
- 33. 表現系統技術平台 33 • 生物製藥行業，加快上市速度至關重要，製造商努力尋求提高效率和降低成本的方法，同 時不影響其藥品之安全性及有效性。 • 除了探索連續製程和一次性技術等新型生產方法之外，製造商還大量投資蛋白質表現系統 技術平台，不僅有利於生物藥物候選物的開發，而且提高了產量和上市速度。 • 大部分生物藥品都是在哺乳動物細胞中生產，最優先的宿主細胞株是CHO細胞。 生物製品圈小編，淺談抗體生產細胞株質量控制
- 34. 表現系統技術平台 34
- 35. 製造產能 35 Global Biomanufacturing Trends, Capacity, and Technology Drivers: Industry Biomanufacturing Capacity Overview. American Pharmaceutical Review. 3,600 KL 5,600 KL 73％ 13% 14% 68% 15% 17%
- 36. 製造產能 36 Global Biomanufacturing Trends, Capacity, and Technology Drivers: Industry Biomanufacturing Capacity Overview. American Pharmaceutical Review. 52% 32% 16% 42% 34% 24%
- 37. 製造產能 37 Global Biomanufacturing Trends, Capacity, and Technology Drivers: Industry Biomanufacturing Capacity Overview. American Pharmaceutical Review. 50% 73%
- 38. 結論
- 39. 總結 • 全球前十大暢銷藥品中，有八項皆為生物藥品，且單株抗體佔絕對多數，可以得知目前全球藥 品的趨勢是單株抗體為主的生物藥品。 • 而隨著越來越多的生技製藥廠商跟進開發生物藥品，在臨床與商業化生產的需求也隨之增加， 因此對CMO的產能需求也增加。 • 在生產方面，最重要的部分即是製程技術，因此掌握新技術成為各CMO廠商所關注的問題。 • Lonza為全球第一大產能的CMO公司。 • 三星在2006年後急起直追，預計2018年新廠房建置後，成為全球第一大產能之CMO。 • CMC將6個一次性的生物反應器聯結，達到與傳統不鏽鋼容器相同的容量。 • 藥明生物技術公司原為一CRO公司，近年來將業務拓展到委外生產，採用一次性技術，並以灌流技 術為基礎而達到連續製程生產。 • 永昕生物醫藥為台灣目前專注在CDMO服務的生技製藥公司，也是以一次性技術為基礎，提供哺乳 類細胞與大腸桿菌表現系統之生產服務。 39
- 40. 給台灣產業的建議 • 由於台灣多為中小型企業，且在生物製藥領域相較於歐美地區起步較晚，建置廠 房設備應以一次性使用設備為主，能夠花費更少的資金並快速部屬生產設備。 • 目前連續製程在下游仍遭遇瓶頸，因此部分廠商不願意將連續製程技術引入生產 流程之中，如果台灣廠商能夠先一步布局上下游連續製程，在未來承接一些傳統 生產模式不穩定的蛋白質藥物的訂單上能夠佔有優勢。 • 目前自有表現系統技術平台之廠商多為國際大廠，如果台灣廠商能夠建立自有的 技術平台，將能大幅增加開發細胞株的速度，並減少藥品上市的時間。 • 大多數的產能仍由大型產品公司所把持，隨著未來更多生技製藥公司的生物藥品 進入臨床試驗與上市，對於產能的需求也會日益增加，因此對於台灣CMO廠商來 說，設備的規模將會是重要的因素。 40