discussion on the effect of ground state destabilisation in enzyme catalysis

1. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Sobre Circe y otros mitos en
reactividad.
Extractos de bioquímica
computacional
Jordi Villà
IMIM/UPF

2. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Comprender las enzimas
Relaciones estructura-función
Descripción de fármacos más potentes y
específicos (mutaciones)

3. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Mecanismo Michaelis-Menten

4. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Circe

5. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
efecto Circe: ODCasa

6. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
efecto Circe: ODCasa

7. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
ODCasa: GSD vs TSS

8. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
efecto estérico: near attack
conformations (NAC)
Bruice, 2002

9. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Ejemplo: haloalcano deshalogenasa

10. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Parametros
“NAC”:

11. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
potencial
EVB
0
2
1
2
2
12
1
21
1




V
H
H
H
V
H
H
H
V
n
n
n
n
n










Vg se obtiene por diagonalización del
Hamiltoniano correspondiente

12. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
agua enzima
TS RS

13. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

14. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
determinacion de DDg‡
steric: RRA

15. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
energia libre de relajar la restriccion

16. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

17. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
reorganization energy

18. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Conclusiones (?)
• “Small distortions of a substrate conformation
that cause large increases in strain energy
cannot be caused by binding to the enzyme”
(Levitt, 1972)
• “(...) it is probably apt to say that in the
enzyme-substrate complex, the enzyme is
often strained, whereas the substrate is often
stressed” (Fersht, 1998)
• Las pocimas de Circe no fueron suficientes...
• ...y fue el (famoso) entorno el que ayudo a
los hombres de Ulises a convertirse en
cerdos...

19. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Agradecimientos
Prof. Arieh Warshel
Dr. Avital Shurki
Dr. Marek Štrajbl
Dr. Jan Florián
EMBO
Ramón y Cajal

20. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
efecto “jaula” (cage effect)

21. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
TSS: dipols preorientats