modelli fdg, medicina nucleare, pet

1. Modelli per la cinetica del
18F FDG in studi PET
Università degli studi di Genova
Scuola di Specializzazione in Fisica
Medica
Lara Ferri
10/07/2014

2. Obiettivo:
studio quantitativo PET con 18 F-FDG
Radioisotopo 18 F, radiofarmaco 18F-FDG
Studio PET, studio quantitativo
Metabolismo umano,glicolisi
Modello tricompartimentale 3K
Modello tricompartimentale 4K
Modello compartimentale TH
Analisi spettrale

3. Caratteristiche radioisotopo
Emettitore di positroni
Tempo di dimezzamento
appropriato alla durata
dell’esame
Presente nei sistemi viventi
in forma isotopica non
radioattiva o con proprietà
simili ad elementi stabili
presenti nella materia
viviente

4. Caratteristiche radioisotopo
Emettitore di positroni
Tempo di dimezzamento
appropriato alla durata
dell’esame
Presente nei sistemi viventi
in forma isotopica non
radioattiva o con proprietà
simili ad elementi stabili
presenti nella materia
viviente
18F
 β 97%, EC 3%
energia positrone
(0.693 MeV)
 110 minuti
 Raggio di van der Waals circa
dell’idrogeno: può sostituire
H o OH creando legami
covalenti forti con i composti
del carbonio

5. Glicolisi
questa è soltanto la prima fase
Fosforilazione glucosio
Isomerizzazione glucosio
Fosforilazione del fruttosio 6 fosfato
ll fruttosio 1,-bifosfato viene scisso in carboidrati a 3
atomi di carbonio; la gliceraldeide 3-fosfato o
fosfogliceraldeide, proseguenella via glicolitica,
mentre il diidrossiacetone fosfato è prima convertito
a gliceraldeide 3-fosfato quindi per mezzo
dell’enzima gliceraldeide in 1,3 bifosfoglicerato
l’alto contenuto energetico dell'1,3-BGP viene
utilizzato per formare ATP. E passa prima al 3,
fosfoglicerato quindi al 2 fosfoglicerato che viene
disidratato a fosfoenolpiruvato a cui segue la
sintesi del piruvato e dell’ ATP per mezzo del
piruvato chinasi.

6. Glucosio e 18F deossiglucosio
18F-FDG è trasportato nella barriera
ematoencefalica dove viene fosforilato dall’
esochinasi II subendo la medesima trasformazione
del glucosio endogeno, si ha produzione di FDG-6-P
che non viene metabolizzato ma si accumula nella
cellula

7. Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio

8. studio semi quantitativo PET con
18 F-FDG
SUV = standardized uptake value
SUV : concentrazione di attività del
radiofarmaco, normalizzata alla dose
somministrata al paziente e ad
un parametro come il peso (Body-
Weighted SUV- SUVBW) o la superficie
corporea (Body-Surface Area – SUVBSA)
del paziente.
Glioma parieto occipitale sinistra

9. Perché è importante lo studio
quantitativo
Determinazione del consumo locale di glucosio, valutare le modificazioni
fisiopatologiche che presiedono il trasporto, l’incorporazione e il metabolismo
A: soggetto sano
B: paziente con demenza di Alzhaimer
C: demenza fronto-temporale

10. Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio

11. Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio
Fractional uptake 18F-FDG
•modello

12. Studio quantitativo
• Determinare il consumo locale di glucosio
Fattore di normalizzazione metabolismo 18F FDG/glucosio
• campionamento sangue arterioso carotideo-venoso giugulare
• ROI su ventricolo sinistro (concentrazione in sangue arterioso)
Phelps et al. LC=0,42; Sokoloff et al. LC=0,46.
Tipicamente si assume implicitamente che la LC sia costante in tutto il
tessuto MA nello stesso tumore si possono riscontrare molte
variazioni anatomo-funzionali (fibrosi, necrosi, ischemia…) !

13. Modello tricompartimentale 3K
Cplasma andamento nel tempo della
concentrazione di FDG nel plasma
Cfree andamento nel tempo della
concentrazione del FDG non fosforilato nel
tessuto in esame
C bound andamento 18F FDG-6-P
k1 frazione della di FDG marcato che
nell’unità di tempo dal compartimento plasmatico si
trasferisce nel compartimento intratissutale .
k2 quota che dal compartimento del FDG “free” ritorna
al plasma
k3 frazione della concentrazione di “free” intratissutale
che nell’unità di tempo viene fosforilata dalle esochinasi
trasferendosi al tessuto compartimento del FDG
“bound”.
L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucosemethod for
the measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.
Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.
Proposto da Sokoloff nel 1977

14. Modello tricompartimentale 3K
Proposto da Sokoloff nel 1977
Cs(t) concentrazione di 18 F-FDG nel sangue
Fbt volume vascolare presente nelle ROI tessutali.
Cplasma(t) nota ,ottenuta con campionamento su paziente
Cs(t)=Cplasma(t)(1-0,3H) con H è l’ematocrito del soggetto
Parametri determinati sperimentalmente con il metodo autoradiografico sui ratti albini
L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucosemethod for
the measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.
Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.

15. Modello tricompartimentale 3K
Gl glicemia
LC lumped constant
Ci concentrazione del 18F-FDG dalla ROI selezionata sul tessuto al tempo T
T tempo tardivo: tempo trascorso tra l’iniezione di FDG e l’analisi dei ratti
L. Sokoloff, M. Reivich, C. Kennedy, M. H. D. Rosiers, C. S. Patlak, K.D. Pettigrew, O. Sakurada, and M. Shinohara, “The [14C]deoxyglucosemethod for
the measurement of local cerebral glucose utilization:Theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetizedalbino rat,” J.
Neurochem., vol. 28, pp. 897–916, 1977.
Proposto da Sokoloff nel 1977

16. Modello tricompartimentale 4K
Proposto da Phelps nel 1979
k4 quota di FDG “free” che rientra nel secondo compartimento se il FDG
fosforilato subisce una defosforilazione ad opera delle fosfatasi.
Cplasma andamento nel tempo della
concentrazione di FDG nel plasma
Cfree andamento nel tempo della concentrazione
del FDG non fosforilato nel tessuto in esame
C bound andamento 18F FDG-6-P
k1 frazione della di FDG marcato che
nell’unità di tempo dal compartimento plasmatico si trasferisce
nel compartimento intratissutale .
k2 quota che dal compartimento del FDG “free” ritorna al
plasma
k3 frazione della concentrazione di “free” intratissutale che
nell’unità di tempo viene
fosforilata dalle esochinasi
M. E. Phelps, S. C. Huang, E. J. Hoffman, C. J. Selin, L. Sokoloff, and D.E. Kuhl, “Tomographic measurement of local cerebral glucose
metabolicrate in humans with (F-18)fluoro-2-deoxy-D-glucode: Validation of method,” Ann. Neurol., vol. 6, pp. 371–388, 1979

17. Modello compartimentale tessuti
omogenei (TH)
• estensione del ‘3K’ in cui numerose sub regioni
omogenee vengono descritte con il modello ‘3K’ e
pesate per ottenere il modello complessivo.
medie pesate delle
concentrazioni
tissutali
Proposto da Schmidt nel 1991
K. Schmidt, G. Mies, and L. Sokoloff, “Model of kinetic behavior of deoxyglucose in heterogeneous tissues in brain: A
reinterpretation of the significance of parameters fitted to homogeneous tissue models,” J. Cereb. Blood Flow Metab.,
vol. 11, pp. 10–24, 1991.

18. Analisi Spettrale Cunningham et al 1993
Senza vincoli da informazioni a priori o da assunzioni
riguardanti l’omogeneità dei tessuti in esame
curva arteriale
curve di attività riferite a ROI o singoli pixel.
Fornisce lo spettro dei componenti cinetici del modello
La curva di attività viene modellata come una somma
delle convoluzioni della concentrazione di FDG nel
plasma
A posteriori minimizzazione…
V. Cunningham and T. Jones, “Spectral analysis of dynamic PET studies,” J. Cereb. Blood Flow Metab., vol. 13, pp. 15–23, 1993.

19. Analisi Spettrale Cunningham et al 1993
 Senza vincoli da informazioni a priori o da assunzioni riguardanti
l’omogeneità dei tessuti in esame
curva arteriale
curve di attività riferite a ROI o singoli pixel.
 Fornisce lo spettro dei componenti cinetici del modello
 La curva di attività viene modellata come una somma delle convoluzioni
della concentrazione di FDG nel plasma
Nel caso del modello tricompartimentale 3K il modello diventa:
Con

20. Metodo grafico di Patlak
Il fornisce la stima di un unico macroparametro Ki, combinazione dei micro parametri del modello; applicabile solo se:
 il modello in analisi deve essere caratterizzato da un solo compartimento irreversibile;
 si suppone l’esistenza di un istante t* tale che per t>t*, tutti i compartimenti reversibili (Crev)siano in equilibrio
con la concentrazione plasmatica
 il tracciante lascia i compartimenti reversibili attraverso il plasma o attraverso il compartimento irreversibile;
 la cinetica del tracciante è descritta da equazioni differenziali lineari, del primo ordine a coefficienti costanti;
 se l’organismo metabolizza il tracciante, i suoi prodotti metabolici devono essere misurabili;
 la concentrazione iniziale di tracciante nel tessuto deve essere nulla.
Ki :
velocità frazionaria di metabolizzazione irreversibile del tracciante
velocità frazionaria di legame irreversibile del tracciante con i siti recettoriali
Imput function
m

21. Tanti modelli; alla fine…
Ki:
4K > 3K > AS TH
Ma
Diverso andamento materia
bianca/grigia
Ki:
AS > 4K3KTH
Evaluation of compartimental and spectral analysis models of [18F]FDG kinetics for heart
and brain studies with PET.
Bertoldo A, Vicini P, Sambuceti G, Lammertsma A A, Parodi O, Cobelli C. 1998, Vols. IEEE
Transactions on Biomedical Engineering, 45(12).