1. DOKSISYKLIINI MALARIAN ENNALTAEHKÄISYSSÄ JA HOIDOSSA
Sanna Marika Pihlaja
Helsingin yliopisto
Farmasian tiedekunta
Farmaseuttisen biologian osasto
Huhtikuu 2015

2. Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion – Faculty Laitos Institution – Department
Farmasian tiedekunta Helsingin yliopisto
Tekijä Författare – Author
Sanna Pihlaja
Työn nimi Arbetets titel – Title
Doksisykliini malarian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa
Oppiaine Läroämne – Subject
Farmaseuttinen biologia
Työn laji Arbetets art – Level Aika Datum – Month and year Sivumäärä Sidoantal – Number of pages
Lopputyö Huhtikuu 2015 24
Tiivistelmä Referat – Abstract
Malaria on hyvin suuri maailmanlaajuinen ongelma. Siihen sairastuu vuosittain satoja
miljoonia ihmisiä sekä kuolee noin miljoona henkeä.Koska malarian lääkeresistenssi on
huomattavasti lisääntynyt, on tarvetta uusille ennaltaehkäisy-ja hoitokeinoille.
Doksisykliinin tehoa ja vaikutuksia yhtenä vaihtoehtona on tutkittu paljon. Tämä työ on
kirjallisuuskatsaus erilaisista doksisykliinin käyttöä malarian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa
koskevista tutkimuksista. Tietoa työtäni varten hain erilaisia tieteellisiä tietokantoja, kuten
Google Scholaria ja EBSCOa käyttäen.
Tutkimuksista kävi ilmi, että doksisykliini soveltuu etenkin monilääkeresistentin P.
falciparum -malarian ennaltaehkäisyyn meflokiini-resistenteillä alueilla tai niillä, jotka eivät
meflokiinia siedä. Jos taas doksisykliini on jostain syystä vasta-aiheinen, voisi atsitromysiini
olla hyvä vaihtoehto malarian profylaksiassa. Mitä tulee doksisykliinin eri suolamuotoihin,
näyttäisi monohydraattimuoto olevan paremmin siedetty kuin hydrokloridimuoto.
Doksisykliiniä ei voi käyttää malarian hoidossa yksinään, koska tetrasykliinien vaikutus
ilmenee elimistössä verraten hitaasti. Malariaa hoidettaessa doksisykliini siis vaatii
rinnalleen nopeavaikutteisen skitsontteihin eli ns. jakaantuviin solumuotoihin tehoavan
lääkkeen. Tutkimusten mukaan doksisykliinistä on saatu hyvä apu monilääkeresistenttiä P.
falciparum -malariaa ajatellen ja sitä voidaan käyttää yhdessä kiniinin, klorokiinin,
meflokiinin tai artemisiinijohdannaisten kanssa. Joidenkin tutkimusten mukaan
artemeetterin ja lumefantriinin tai dihydroartemisiinin ja lumefantriinin yhdistelmä olisi
tehokkaampi. Tämän suhteen tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia laajemmilla populaatioilla.
Doksisykliinin kohdalla ei toistaiseksi ole havaittu merkittävää resistenssiä. Koska nuo
resistenssiongelmat kuitenkin tulevat tulevaisuudessa lisääntymään, tarvitaan myös
vaihtoehtoisia ennaltaehkäisymuotoja, kuten malariarokote. Yleensä ottaen malarian
ennaltaehkäisyssä ja hoidossa tärkeintä on hyvän ja tehokkaan profylaktisen lääkityksen
käyttäminen, taudin nopea diagnosointi sekä hoidon riittävän aikainen aloitus.
Avainsanat – Nyckelord – Keywords
malaria, doksisykliini, hoito, ennaltaehkäisy, profylaksia, parasiitti, resistenssi
Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited
Farmaseuttisen biologian osasto
Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information
Ohjaaja: FT Terttu Tiirola

3. Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion – Faculty Laitos Institution – Department
The Faculty of Pharmacy The University of Helsinki
TekijäFörfattare – Author
Sanna Pihlaja
Työn nimi Arbetets titel – Title
Doxycycline in the Prevention and Treatment of Malaria
Oppiaine Läroämne – Subject
Pharmaceutical Biology
Työn laji Arbetets art – Level Aika Datum – Month and year Sivumäärä Sidoantal – Number of pages
The Degree Work April 2015 24
Tiivistelmä Referat – Abstract
Malaria is a very big health problem worldwide. Every year hundreds of millions of people get
the disease and about one million persons die because of it. Because the drug resistance of
malaria is a growing problem, new ways to treat and prevent it are needed. During the past
years doxycycline as one option has been a lot under research. This work is a literature review
that covers many different kinds of studies concerning of the use of doxycycline in the
prevention and treatment of malaria. I found all the information for this work by using scientific
databases like Google Scholar and EBSCO.
According to the most of the studies it turned out that doxycycline is an appropriate drug
especially in preventing the multidrug resistant P. falciparum-malaria in mefloquine resistant
areas or for those who for some reason cannot tolerate mefloquine. On the other hand, if one
cannot use doxycycline, could azithromycine be a good option in the prevention of malaria.
What comes to the different salt forms of doxycycline, the monohydrate form seems to be
better tolerated than the hydrochloride form.
Doxycycline cannot be used as an only drug in the treatment of malaria, because the effect of
tetracyclines shows up rather slow in the human body. That's why doxycycline needs to be
used together with a drug that effects quicker to the dividing cell forms named schizogonies.
According to the studies doxycycline is a good help in treating the multidrug resistant P.
falciparum-malaria and it can be also used together with quinine, chloroquine, mefloquine and
the derivatives of artemisinin. In some studies they also suggest that the combination of
artemether and lumefantrine or dihydroartemisinin and lumefantrine would be even more
effective, but to confirm this more research with bigger populations will be needed.
What comes to doxycycline, the significant resistance is not yet discovered. Because it will be
a bigger problem in the future however, alternative prevention forms like malaria vaccination
will be needed. In common, the most important thing in the prevention and treatment of
malaria is the use of the good and effective preventive medication, quick diagnosing of the
disease and the beginning of the treatment early enough.
Avainsanat – Nyckelord – Keywords
malaria, doxycycline, treatment, prevention, prophylaxis, parasite, resistance
Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited
The Department of Pharmaceutical Biology
Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information
The supervisor of this work: PhD Terttu Tiirola

4. Sisällysluettelo
1 JOHDANTO....................................................................................................................... 1
2 MALARIA SAIRAUTENA...................................................................................................... 2
2.1 Malarian esiintyvyys ja oireet...................................................................................... 2
2.2 Malarian hoito ........................................................................................................... 4
2.3 Malarian ennaltaehkäisy............................................................................................. 5
3 DOKSISYKLIINI LÄÄKKEENÄ................................................................................................ 6
4 DOKSISYKLIININ KÄYTTÖ.................................................................................................... 8
4.1 Doksisykliini malarian ennaltaehkäisyssä ..................................................................... 8
4.1.1 Doksisykliiniä ja meflokiinia vertailevat tutkimukset............................................... 9
4.1.2 Muut vertailevat tutkimukset..............................................................................11
4.2 Doksisykliini malarian hoidossa ..................................................................................13
4.2.1 Hoidon onnistumista ja malariaparasiitin herkkyyttä koskevat tutkimukset ............14
4.2.2 Yhdistelmälääkityksiä vertailevat tutkimukset.......................................................16
5 TULEVAISUUDEN NÄKYMIÄ ..............................................................................................18
6 POHDINTA.......................................................................................................................19
7 JOHTOPÄÄTÖKSET...........................................................................................................21
KIRJALLISUUSLUETTELO ......................................................................................................22

5. 1
1 JOHDANTO
Malaria on hyvin suuri maailmanlaajuinen ongelma. On arvioitu, että maailmassa on
tälläkin hetkellä 104 malaria-endeemistä maata tai aluetta ja noin 3,4 biljoonaa ihmistä
on vaarassa sairastua tautiin (World Malaria Report 2013). WHO:n mukaan arviolta 207
miljoonaa ihmistä sairastui malariaan vuonna 2012 ja 627 000 kuoli siihen. Tautia on
ilmennyt eniten Afrikassa ja suurin osa malariaan kuolleista on ollut alle 5-vuotiaita
lapsia.
On olemassa viisi erityyppistä Plasmodium -sukuun kuuluvaa parasiittilajia, jotka voivat
aiheuttaa malariaa ihmiselle (Srikanth ym. 2012). Niitä ovat P. falciparum, P.vivax, P.
ovale, P. malariae ja P. knowlesi. Näistä tärkeimmät sekä samalla ongelmallisimmat
taudin aiheuttajat ovat P. falciparum ja P.vivax (World Malaria Report 2013). Ensiksi
mainittua esiintyy eniten Afrikassa, jälkimmäistä laajemminkin. P. falciparum on yleisin
kuolemaan johtanut malarian muoto. Suurimmaksi ongelmaksi etenkin kyseisen
malariatyypin ennaltaehkäisyssä ja hoidossa on alkanut muodostua sen resistenssi
tavallisimmille malaria-lääkkeille kuten klorokiinille, sulfadoksiini-pyrimetamiinille ja
meflokiinille (Srikanth ym. 2012). Tämän vuoksi kysyntä uusille malarian
ennaltaehkäisy- ja hoitokeinoille on kasvanut ja doksisykliinin tehoa sekä vaikutuksia
yhtenä vaihtoehtona on tutkittu paljon.
Tässä työssä kerron aluksi yleisiä asioita malariasta sairautena sekä sen hoitoperiaatteista.
Pääosin aion kuitenkin keskittyä doksisykliiniin lääkkeenä ja käsitellä tutkimuksia, joista
käy ilmi, mitä sen tehosta ja vaikutuksista nimenomaan malarian ennaltaehkäisyssä ja
hoidossa on saatu selville. Monissa tutkimuksissa todettiin doksisykliinillä olevan tehoa
malarian yhdistelmähoidossa ja ennaltaehkäisyssä edellyttäen, että henkilö ei matkusta
monilääkeresistentille P. falciparum -alueelle kovin pitkäksi aikaa ja meflokiini on
hänellä kontraindisoitu (Tan ym. 2011). Doksisykliinin teho ns. kausaalisessa
profylaksiassa eli pre-erytrosyyttisen maksavaiheen estossa ei kuitenkaan ole riittävän
hyvä (Shmuklarsky ym. 1994).

6. 2
2 MALARIA SAIRAUTENA
Kuten jo edellä totesin, on malaria hyvin suuri maailmanlaajuinen ongelma ja vuosittain
siihen sairastuu satoja miljoonia ihmisiä sekä kuolee noin miljoona henkeä (Bharti ym.
2009). Lisäksi malarian lääkeresistenssi on huomattavasti lisääntynyt, joten tarvetta
uusille hoito- ja ennaltaehkäisykeinoille on. Seuraavaksi kerron hieman malarian
esiintyvyydestä ja oireista sekä kartoitan taudin yleiset hoito- ja
ennaltaehkäisyperiaatteet.
2.1 Malarian esiintyvyysja oireet
Vaikka malariatapausten määrää onkin viime vuosina saatu jonkin verran vähenemään,
esiintyy sitä edelleen hyvin paljon etenkin trooppisessa Afrikassa sekä subtrooppisilla
alueilla. Kuolemaan johtaneista sairaustapauksista 90 % on P. falciparumin aiheuttamia.
(Terveysportti, 1.7.2013). Eurooppaan malariaa tulee lähinnä matkailijoiden ja
maahanmuuttajien mukana yli 10 000 tapausta vuodessa ja yksin Suomessa sairastuneita
on vuosittain noin 30–50 henkeä (Terveysportti, 12.9.2013).
Malarian aiheuttajana toimii Plasmodium -sukuun kuuluva alkueläin, joka infektoi
punasoluja (Terveysportti, 1.7.2013). Parasiittilajeja, jotka voivat aiheuttaa malarian
ihmiselle on viittä eri tyyppiä. Kyseiset lajit ovat P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P.
ovale ja P. knowlesi. Näistä P. knowlesi -lajia esiintyy pääosin apinalla, mutta se voi siis
tarttua myös ihmiseen. Ihmisestä toiseen malaria puolestaan tarttuu Anopheles-lajin
hyttysen piston välityksellä. Kullakin parasiittilajilla on sille ominaiset itämisaikansa. P.
falciparumin aiheuttamassa malariassa itämisaika on kahdesta neljään viikkoa, muilla
lajeilla tuo aika on usein kuukausia.
Plasmodium -parasiitin elämänkierto on melko monimutkainen. Kun malarialoinen
malariainfektion alkaessa siirtyy hyttysestä ihmiseen, kutsutaan sitä sporotsoiitiksi
(Karunamoorthi 2014). Jotkut sporotsoiiteista saattavat kulkeutua maksaan ja infektoida
maksasolut eli hepatosyytit. Hepatosyytin sisällä parasiitti proliferoituu massiivisesti ja
tunkeutuu muihin maksasoluihin edelleen lisääntyen. Lopulta osa parasiiteista siirtyy

7. 3
veren punasoluihin, jolloin niitä kutsutaan merotsoiiteiksi. Juuri nuo sykliset
erytrosyyttivaiheet saavat aikaan malarian oireet ja mahdolliset komplikaatiot sekä
tekevät taudista kohtalokkaan. Viimein osa infektoituneista erytrosyyteistä erilaistuu
gametotsyyteiksi muutaman aseksuaali-vaiheen jälkeen. Tällöin ne ovat ikään kuin
lepotilassa. Gametotsyytit voivat päätyä jälleen hyttyseen sen imiessä ihmisestä verta.
Hyttysen ookystassa ne hedelmöittyvät suurien sukusolujen eli makrogameettien ja
pienien sukusolujen eli mikrogameettien yhtyessä. Ookystassa tuotetut sporotsoiitit
päätyvät lopulta hyttysen sylkirauhasiin, jolloin ne ovat valmiita infektoimaan seuraavan
isännän. Tällöin koko kierros voi alkaa jälleen alusta. Parasiittilajeista kaksi, P. vivax ja
P. ovale, voivat maksavaiheessa ollessaan olla ns. lepotilassa, jolloin niitä kutsutaan
hypnotsoiiteiksi. Tästä johtuu nk. relapsi eli taudin uusiutuminen viikkojen tai
kuukausien kuluttua primaari-infektion jälkeen. Malariaparasiitin elämänkierto vaihe
vaiheelta on nähtävissä vielä oheisessa kuvassa (Kuva 1).
Kuva 1: Malariaparasiitin elämänkierto (http://ocw.jhsph.edu. Katsottu internetistä
12.12.2014.)

8. 4
Malarian oirekuva voi olla hyvin moninainen ja se riippuu usein sairastuneen henkilön
iästä. Yleisimpiä oireita ovat jaksoittainen ja horkkamainen kuume, lihaskivut,
päänsärky, vatsakivut ja ripuli (Terveysportti, 1.7.2013). Imeväisikäisillä kuumeilua ei
välttämättä esiinny lainkaan, sen sijaan he kärsivät erilaisista yleis- ja keskushermosto-
oireista. Näitä yleisoireita ovat ruokahaluttomuus, levottomuus ja ärtyneisyys. Kyseisiä
oireita esiintyy herkästi pikkulapsilla yleensäkin kuumeen lisäksi. Mitä tulee malariaan
liittyviin laboratoriolöydöksiin, kuuluvat niihin yleensä leuko- ja trombosytopenia,
hemolyysi sekä anemia. Myös maksaentsyymiarvot, P-CRP ja P-Krea ovat usein koholla.
2.2 Malarian hoito
Ennen hoidon aloittamista on tärkeää tyypittää, mikä malarialaji on kyseessä, mutta ennen
tuota tyypitystä voi malariaa hoitaa kuten P. falciparum -malariaa (Terveysportti,
1.7.2013). Ensisijainen lääkitys P. falciparum- ja P. knowlesi-malarian hoidossa
huonokuntoisella potilaalla on laskimonsisäinen artesunaatti, jota annetaan 2,4 mg/kg.
Annos tulee toistaa 12 ja 24 tunnin kuluttua, minkä jälkeen lääkettä annetaan kerran
viikossa kunnes voidaan siirtyä p.o.-lääkitykseen. Jos potilas tulee Thaimaan, Myanmarin
tai Kambodžan alueelta, on artemisiinihoitoon syytä yhdistää doksisykliini i.v. On
kuitenkin syytä muistaa, ettei artesunaattia pidä käyttää raskauden ensimmäisen
kolmanneksen aikana. Myös atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä on P. falciparum -
malarian hoidossa yleensä hyvin siedetty, samoin artemeetterin ja lumefantriinin
yhdistelmä potilaan ollessa hyväkuntoinen (Drugs Ther Perspect, 2004). Meflokiiniakin
käytetään.
Mikäli kyseessä on P. malariae-, P. ovale- tai P. vivax -malaria käytetään hoitoon suun
kautta otettavaa klorokiinia (Terveysportti, 1.7.2013). Näistä kolmesta sekä P. vivax- että
P. ovale -malaria vaativat klorokiinihoidon jatkoksi primakiinikuurin. Primakiinia ei
kuitenkaan tule käyttää lainkaan raskauden ja imetyksen aikana. Myös P. falciparum -
malariaan käytetyt lääkkeet ovat em. lajien aiheuttamissa tartunnoissa tehokkaita.

9. 5
2.3 Malarian ennaltaehkäisy
Ennaltaehkäisevän lääkityksen lisäksi on hyttysten pistojen välttäminen sekä
mekaanisesti että hyttyskarkotteiden avulla tärkeää (Terveysportti, 1.7.2013). Anopheles-
hyttyset pistävät etenkin hämärän ja pimeän aikana, joten vaaleiden ja peittävien
vaatteiden käyttö iltaisin ja öisin on suositeltavaa. Vaatteet voi myös käsitellä
permetriinillä ja paljaat ihoalueet suihkuttaa DEET (dietyylitoluamidi)-
hyttyskarkotteella. Asuinhuoneistossa tulisi käyttää ikkuna- ja oviverkkoja sekä
permetriinillä käsiteltyä vuodeverkkoa.
Malarian estolääkitys valitaan aina yksilöllisesti matkakohteen ja matkan keston,
mahdollisen raskauden, matkailijan iän ja sairauksien sekä lääkkeiden vasta-aiheiden
mukaan (Terveysportti, 1.7.2013). Myös matkakohteen lääkeresistenssi-tilanne vaikuttaa
(Knobloch, 2004). Alueille, joilla esiintyy klorokiini-resistenttiä P. falciparum- malariaa,
sopii ennaltaehkäiseväksi lääkitykseksi meflokiini (Terveysportti, 1.7.2013). Kyseisen
lääkkeen käyttöä on kuitenkin rajoittanut neuropsykiatristen sivuvaikutusten
esiintyminen etenkin naisilla (Knobloch, 2004). Niille alueille, joilla esiintyy klorokiini-
tai meflokiini-resistenttiä P. falciparum -malariaa, estolääkitykseksi suositellaan joko
doksisykliiniä tai atovakonin ja proguaniilin yhdistelmää (Terveysportti, 1.7.2013).
Klorokiini puolestaan sopii P. falciparum -malarian estolääkkeeksi ainoastaan Väli-
Amerikassa, Karibialla, Lähi-Idässä sekä joillakin Aasian alueilla (Terveysportti,
1.7.2013).
Lapsilla malaria voi kehittyä tavallista nopeammin hyvin vaikeaoireiseksi, minkä vuoksi
malarian esto on heillä ensiarvoisen tärkeää (Terveysportti, 1.7.2013). Hyttyskarkotteina
toimivia DEET-tuotteita voidaan käyttää yli 2 kk:n ikäisillä lapsilla. Lasten näkökulmasta
malariatabletit ovat usein pahanmakuisia, joten ne on hyvä murskata ja antaa suoraan
suuhun esim. makean mehun seassa lääkeruiskulla. Joistakin maista (ei tosin Suomesta)
saa myös lapsille tarkoitettuja klorokiinisiirappeja. Olen koonnut lasten malarian
estolääkityksen ja niiden annostelun periaatteet oheiseen taulukkoon (Taulukko 1).

10. 6
Taulukko 1. Lasten malarian estolääkitys (Terveysportti, 1.7.2013). Kg = kilogramma,
tbl = tabletti, mg = milligramma, v = vuosi, vrk = vuorokausi.
3 DOKSISYKLIINI LÄÄKKEENÄ
Doksisykliini on laajakirjoinen tetrasykliinien ryhmään kuuluva bakteriostaattinen eli
bakteerien lisääntymistä estävä antibiootti. Vaikutusmekanisminaan lääke estää
prokaryoottisolujen proteiinisynteesiä (Terveysportti, 1.1.2011). Lisäksi sen teho
anaerobisia bakteereja vastaan näyttäisi olevan
parempi kuin muilla tetrasykliineillä. Ohessa
kuva doksisykliinimolekyylistä (Kuva 2).
Doksisykliiniä tarvitsee yleensä annostella vain
kerran vuorokaudessa, sillä vaikka lääke
imeytyy nopeasti, se eliminoituu suhteellisen
hitaasti (Terveysportti, 1.1.2011). Nopean
vaikutuksen aikaansaamiseksi saattaa joskus olla
tarpeen kaksinkertaisen kyllästysannoksen
ottaminen ensimmäisenä päivänä. Elimistössä doksisykliini kulkeutuu hyvin kaikkiin
kudoksiin, jossain määrin myös aivo-selkäydinnesteeseen. Se eliminoituu pääasiassa
maksassa, virtsaan lääkeaineesta kulkeutuu vain noin 30 %. Mikäli doksisykliiniä otetaan
samanaikaisesti rautasulfaatin, antasidien, fenobarbitaalin tai suuren alkoholimäärän
kanssa, lääkkeen puhdistuma nopeutuu (Newton ym. 2005). Samalla tavoin vaikuttaa
Annostelu (tabletteja) alle 1 v 1–4 v 5–8 v 9–15 v
Yli 45 kg:n painoisille aikuisen annos
Meflokiini (Lariam®) 250 mg 1/4 (5–10 kg
painaville)
1/4 1/2 3/4 viikossa
Atovakoni 62.5 mg + proguaniili 25
mg (Malarone Pediatric®),
erityislupavalmiste
– 11–20
kg: 1
tbl
21–30
kg: 2
tbl
31–40
kg: 3
tbl
vrk:ssa
Doksisykliini 100 mg – – – 1/2–1 vrk:ssa
Klorokiinifosfaatti 250 mg 1/4 1/2 1 1½ viikossa
Kuva 2. Doksisykliinimolekyylin
rakenne (www.drugbank.ca,
16.9.2013).

11. 7
potilaan aliravitsemus. Doksisykliini voi myös muodostaa kelaatteja maidon ja muiden
meijerituotteiden kalsiumin kanssa, joten lääkkeen ja maitotuotteiden annostelussa tulisi
pitää 2-3 tunnin väli.
Muiden tetrasykliinien tavoin myös doksisykliini saattaa ärsyttää vatsan limakalvoa sekä
aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua (Terveysportti, 1.1.2011). Varsinainen allergia
doksisykliiniä kohtaan on harvinaista, mutta ihon herkistyminen valolle eli ns.
fototoksinen reaktio on melko tavallinen haittavaikutus. Näin ollen runsasta auringossa
oleskelua on syytä välttää doksisykliinikuurin aikana. On myös hyvä muistaa, ettei
doksisykliiniä tule käyttää raskaana olevien ja imettävien naisten eikä alle 8-vuotiaiden
lasten lääkitsemiseen. Doksisykliinin on nimittäin todettu aiheuttavan hampaiden
pysyvää värjäytymistä alle 8-vuotiailla lapsilla. Vaikutus johtuu lääkeaineen
sitoutumisesta kalsiumioneihin hammasluuston kalsifikaation aikana. Myös sikiön
verenkiertoon jouduttuaan voi doksisykliini hidastaa sikiön luuston kehittymistä.
Edellä mainittujen haittojen lisäksi doksisykliini voi aiheuttaa ruokatorven syöpymiä.
Vuonna 2000 raportoitiin kahdesta eri tapauksesta, joissa doksisykliini oli aiheuttanut
ruokatorven haavaumia Yhdysvaltain armeijan sotilaille (Morris ym. 2000). Näihin
vaurioihin arvioitiin olevan kaksi syytä. Ensinnäkin doksisykliini muodostaa vedessä
melko happaman liuoksen, jonka pH on välillä 2,5–3,0. Lisäksi lääke aiheuttaa herkästi
suoria kudosvaurioita joutuessaan kosketuksiin ruokatorven limakalvon kanssa. Näiden
vaurioiden riski pystytään minimoimaan, kun doksisykliini otetaan kapselimuodossa
pystyasennossa hyvissä ajoin ennen nukkumaan menoa riittävän (noin 100 ml)
nestemäärän kera (Morris ym. 2000, Tan ym. 2011). Vuonna 1996 raportoitiin myös
tapauksesta, jossa 51-vuotias mies, joka sai lääkitystä (kiniiniä ja doksisykliiniä) P.
falciparum-malariaa vastaan Länsi-Afrikkaan kohdistuneen matkan jälkeen, sai vakavia
hikka-kohtauksia doksisykliinin aiheuttamaa esofagiittia sairastaessaan (Tzianetas ym.
1996). Tapauksen yhteydessä paljastui kuitenkin, että mies oli ottanut lääkkeensä juuri
ennen nukkumaan menoa nauttimatta riittävästi nestettä.
Doksisykliinin harvinainen, mutta yleensä ohimenevä haittavaikutus voi olla aivopaineen
hyvänlaatuinen kasvu, joka ilmenee päänsärkyinä sekä papillaödeemana (Terveysportti,

12. 8
1.1.2011). Vuonna 2003 raportoitiin kahdesta tapauksesta, joissa 21-vuotiaan
afrokaribialaisen naisen sekä 19-vuotiaan valkoisen naisen aivopaineet olivat
merkittävästi kohonneet doksisykliinin indusoimana (Lochhead ja Elston 2003). Naisista
toisella näkö heikkeni tämän johdosta noin 70 %. Selkeää mekanismia näille tapahtumille
ei tiedetä. Kyseisen haittavaikutuksen harvinaisuudesta huolimatta doksisykliiniä
kannattaa raportin mukaan määrätä hyvin varoen ylipainoisille hedelmällisyysiässä
oleville naisille tai henkilöille, jotka ovat kärsineet idiopaattisesta intrakraniaalisesta
hypertensiosta.
4 DOKSISYKLIININKÄYTTÖ
Doksisykliiniä voidaan käyttää sekä malarian ennaltaehkäisyssä että sen
yhdistelmähoidossa. Doksisykliinin tehosta ja vaikutuksista näissä tarkoituksissa on
julkaistu useita tutkimuksia. Monissa niistä tutkittavina henkilöinä ovat olleet armeijan
sotilaat. Aion seuraavaksi käydä läpi näiden tutkimusten tuloksia ja kertoa samalla
doksisykliinin annosteluperiaatteista niin malarian ennaltaehkäisyn kuin hoidonkin
yhteydessä.
4.1 Doksisykliini malarianennaltaehkäisyssä
Doksisykliiniä voidaan käyttää useiden eri malariatyyppien ennaltaehkäisyssä kaikilla
malaria-alueille matkaavilla, mutta erityisesti lääke näyttäisi soveltuvan
monilääkeresistentin P. falciparum -malarian ehkäisyyn. Malarian profylaksiassa
doksisykliiniä otetaan yksi 100 mg:n tabletti päivittäin. Lapsilla annostelu puolestaan on
2,2 mg/kg päivässä. Lääkkeen ottaminen pitäisi aloittaa 1–2 päivää ennen matkaa ja
lääkitystä on jatkettava vielä neljä viikkoa matkan jälkeen.
Vuonna 2010 julkaistiin tutkimus, missä analysoitiin malarian kemoprofylaksian
kustannustehokkuutta Länsi-Afrikkaan matkustavien kohdalla sveitsiläisen
terveydenhuoltojärjestelmän näkökulmasta (Widmer ym. 2010). Kemoprofylaksialla
tarkoitetaan juuri antimalarialääkityksen käyttöä ennaltaehkäisevässä tarkoituksessa.

13. 9
Tutkimus oli siinä mielessä aiheellinen, että matkustelun myötä malarian tuonti myös
Eurooppaan on lisääntynyt, mikä on lisännyt matkustamiseen liittyvää sairastuneisuutta
ja hospitalisaatiota. Länsi-Afrikkaan matkustaville kolme tärkeintä profylaktista
lääkitysvaihtoehtoa ovat meflokiini, atovakoni/proguaniili ja doksisykliini.
Sveitsiläisessä tutkimuksessa haluttiin siis selvittää halvimman malarian
profylaksialääkityksen kustannustehokkuutta, jos asiakkaalle maksetaan osa lääkityksen
kuluista (80 %) takaisin verrattuna tilanteeseen, jossa tuota korvattavuutta ei ole lainkaan.
Halvimpana profylaksia-lääkityksenä tutkimuksessa pidettiin meflokiinia. Tutkijat tulivat
siihen lopputulokseen, että nimenomaan tuon halvimman lääkitysvaihtoehdon osittainen
korvaaminen olisi kustannustehokkainta sveitsiläiselle terveydenhuoltojärjestelmälle.
4.1.1 Doksisykliiniä ja meflokiinia vertailevat tutkimukset
Doksisykliinin ja meflokiinin tehoa ja siedettävyyttä malarian profylaksiassa vertailtiin
turkkilaisten ISAF-joukkojen keskuudessa Kabulissa Afganistanissa (Sonmez ym. 2005).
Afganistan on yksi maista, joissa esiintyy klorokiinille resistenttiä P. falciparum -
malariaa ja mm. doksisykliiniä ja meflokiinia suositellaan ennaltaehkäiseväksi
lääkitykseksi sinne matkaaville. Tutkimukseen osallistui kaiken kaikkiaan 1400 sotilasta,
joista 986:lle annettiin päivittäin 100 mg doksisykliiniä ja 414:lle viikoittainen 250 mg:n
meflokiiniannos. Profylaksiajakso kesti yhteensä 12 viikkoa. Tuona aikana mahdollisten
sivuvaikutusten esiintymistä ja annosohjeiden noudattamista mitattiin kyselyin. Kaikkia
sotilaita tarkkailtiin vielä kuuden kuukauden ajan kotiinpaluun jälkeen. Kyseisessä
tutkimuksessa havaittiin, että kummassakaan tutkimusryhmässä ei esiintynyt
malariatapauksia eikä vakavia sivuvaikutuksia. Doksisykliinin käyttäjien ryhmässä
sivuvaikutusten kokonaismäärä oli kuitenkin hieman suurempi, mutta komplianssi eli
hoitomyöntyvyys pienempi kuin meflokiinin käyttäjien ryhmässä. Tästä tutkijat tulivat
siihen johtopäätökseen, että meflokiinin siedettävyys malarian profylaksiassa on
parempi. Meflokiinin käyttöä rajoittaa kuitenkin jossain määrin lisääntynyt resistenssi
sekä sen aiheuttamat neuropsykiatriset sivuvaikutukset etenkin naisilla (Knobloch 2004,
Srikanth ym. 2012). Lisäksi tutkijat itsekin toteavat tutkimuksessaan, että Kabulin ollessa
ns. subendeemistä malaria-aluetta, eivät he voi vetää kovin suoria johtopäätöksiä

14. 10
kummankaan lääkeaineen tehosta. Myös sotilaiden vastausprosentti heidän tekemiinsä
kyselyihin oli alhainen lähes puolen jättäessä vastaamatta (Sonmez ym. 2005).
Samansuuntaiset meflokiinin käyttöä puoltavat tulokset saatiin tutkimuksessa, joka
suoritettiin australialaisten sotilaiden keskuudessa Itä-Timorissa (Kitchener ym. 2005).
Sotilaat oli sijoitettu sinne rauhanturvatehtäviin puoleksi vuodeksi. Tutkimuksen
tuloksista huomattiin, että meflokiinia lääkkeenään käyttäneistä 1157 sotilaasta 75 lopetti
lääkkeen käytön kesken sivuvaikutusten vuoksi. Näiden lääkityksen keskeyttäneiden
joukosta löydettiin kolme tapausta, joissa sivuvaikutukset olivat luonteeltaan
neuropsykiatrisia. Yleensä ottaenkin 57 % meflokiinia käyttäneistä sotilaista kertoi
havainneensa ainakin yhden sivuvaikutuksen, vastaava luku doksisykliiniä käyttäneillä
oli 56 %. Molempien lääkkeiden raportoitiin aiheuttavan unihäiriöitä, väsymystä,
päänsärkyä ja pahoinvointia. Sijoituksen loppuvaiheessa 968 sotilasta käytti meflokiinia
ja 388 sotilasta doksisykliiniä. Meflokiinia käyttäneistä 94 % oli sitä mieltä, että he
voisivat käyttää lääkettä uudelleenkin. Doksisykliiniä käyttäneiden kohdalla tuo määrä
oli 89 %. Tästä tutkimuksesta vedettiin se johtopäätös, että meflokiini oli yleisesti hyvin
siedetty sotilaiden keskuudessa. Näin ollen sitä voitaisiin edelleenkin käyttää
profylaktisena lääkityksenä niillä, jotka eivät doksisykliiniä siedä.
Doksisykliinin suhteen rohkaisevammat tulokset saatiin vuonna 1997, kun meflokiinin ja
doksisykliinin profylaksiatehoa verrattiin keskenään Indonesialaisten sotilaiden
keskuudessa tehdyssä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lume-kontrolloidussa
tutkimuksessa (Ohrt ym. 1997). Tuolloin meflokiinin suojaavaksi tehoksi P. falciparum
-malariaa vastaan saatiin 100 %, kun taas doksisykliinin suojaavaksi tehoksi saatiin 99
%. Yleensäkin erot meflokiinin ja doksisykliinin tehoissa ovat olleet pieniä, mutta etenkin
tämän tutkimuksen johtopäätökseksi muodostui, että kummatkin lääkkeet ovat yhtä
tehokkaita ja hyvin siedettyjä. Doksisykliini voisi sopia profylaktiseksi lääkitykseksi
etenkin niille, jotka eivät meflokiinia siedä tai jotka matkustavat meflokiini-resistentille
alueelle.

15. 11
4.1.2 Muut vertailevat tutkimukset
Sen lisäksi, että doksisykliiniä ja meflokiinia on verrattu keskenään malarian
profylaksiassa, on myös primakiini otettu tähän vertailuun mukaan. Tällainen tutkimus
tehtiin ei-immuunien matkustajien keskuudessa vuonna 2001 (Schwartz ym. 2001).
Primakiini tehoaa myös ns. pre-erytrosyyttivaiheen parasiitteihin ja on näin ollen hyvin
potentiaalinen lääke malarian kausaalisessa profylaksiassa. Tutkimuksessa seurattiin
vuosina 1995—1998 retrospektiivisesti matkailijoita, jotka osallistuivat lauttamatkoihin
Etiopian alueella, missä sekä P. vivax- että P. falciparum -malariaa esiintyy runsaasti.
106:sta primakiinia lääkkeenään käyttävästä matkailijasta 5,7 % sai malarian, 19:stä
doksisykliinin käyttäjästä 53 % sai malarian ja 25:stä meflokiinin käyttäjästä 52 % sai
nimenomaan P.vivax -malarian. Tuloksista voitiin siis päätellä, että primakiini on hyvin
turvallinen ja tehokas sekä P. vivax- että P. falciparum -malarian profylaksiassa.
Samankaltaisiin tuloksiin päädyttiin jo vuonna 1990 Papuassa Indonesiassa tehdyssä
satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa (Baird ym. 1990).
Malarian profylaksiassa on doksisykliiniä verrattu myös atsitromysiiniin. Tällainen
kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu tutkimus tehtiin Irian Jayassa Indonesiassa ja se
julkaistiin vuonna 1999 (Taylor ym. 1999). Tehoa tutkittiin lähinnä monilääke-
resistenttiin P. falciparum -malariaan ja klorokiinille resistenttiin P. vivax -malariaan.
Osa tutkittavista henkilöistä sai atsitromysiiniä, osa doksisykliiniä ja osa lumetta.
Verrattuna plaseboon, atsitromysiinin suojaavaksi tehoksi P. falciparum -malariaa
vastaan saatiin 71,6 % ja P. vivax -malariaa vastaan 98,9 %. Vastaavat luvut
doksisykliinin kohdalla olivat 96,3 % ja 98 %. Tuloksista voitiin päätellä, että
atsitromysiini tarjoaa erittäin hyvän suojan P. vivax -malariaa vastaan, mutta vain
kohtalaisen suojan P. falciparum -malariaa vastaan. Kyseisen malariatyypin
ensisijaiseksi profylaksia-lääkkeeksi atsitromysiini ei siis sovellu. Samansuuntaisiin
tuloksiin päädyttiin Länsi-Keniassa eräässä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja
lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa sekä päivittäin että viikoittain annettavaa
atsitromysiiniä ja doksisykliiniä vertailtiin keskenään malarian profylaksiassa yleensä

16. 12
(Andersen ym. 1998). Kyseisessä tutkimuksessa etenkin päivittäin annosteltava
atsitromysiini sekä doksisykliini osoittautuivat tehokkaiksi. Tuota päivittäistä
atsitromysiiniä voitaisiin käyttää malarian profylaksiassa etenkin niillä, joilla
doksisykliini on kontraindisoitu.
Seuraava tutkimus, jota käsittelen, on vuodelta 2003. Siinä tutkittiin malarian
kemoprofylaksiaan käytettävien lääkkeiden yleistä siedettävyyttä ei-immuuneilla
Saharan eteläpuoliseen Afrikkaan matkustavilla henkilöillä (Schlagenhauf ym. 2003).
Tutkimus toteutettiin ns. matkaklinikoilla Israelissa, Saksassa ja Sveitsissä ja siihen
osallistui kaikkiaan 623 Saharan eteläpuoliseen Afrikkaan matkaavaa, joista 153:lle
annettiin joko doksisykliiniä, meflokiinia tai klorokiinin ja proguaniilin yhdistelmää ja
164:lle atovakonin ja proguaniilin yhdistelmää. Loput osallistujat saivat lumelääkitystä.
Klorokiinin ja proguaniilin yhdistelmää käyttävien keskuudessa havaittiin eniten lieviä
tai kohtalaisia sivuvaikutuksia. Vakavia yhteisvaikutuksia esiintyi eniten klorokiinin ja
proguaniilin yhdistelmää sekä meflokiinia käyttävien ryhmissä. Tämänkin tutkimuksen
yhteydessä meflokiinin havaittiin aiheuttavan eniten neuropsykiatrisia oireita naisten
keskuudessa, mikä tukee Knoblochin päätelmiä (Knobloch, 2004). Klorokiinin ja
proguaniilin taas todettiin aiheuttavan eniten vakavia iho-ongelmia. Johtopäätöksenään
tutkijat totesivat, että doksisykliini sekä atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä ovat hyvin
siedettyjä antimalarialääkkeitä (Schlagenhauf ym. 2003). Samalla he kuitenkin
myönsivät, että laajempaa tutkimusta molempien lääkkeiden kohdalla tarvitaan, jotta
pystyttäisiin havaitsemaan ja raportoimaan niiden aiheuttamat mahdolliset harvinaiset
sivuvaikutukset.
Vuonna 2002 julkaistiin tutkimus, missä doksisykliinin monohydraattimuodon
siedettävyyttä verrattiin klorokiini-proguaniili-yhdistelmän siedettävyyteen malarian
kemoprofylaksiassa (Pagés ym. 2002). Idea tähän tutkimukseen tuli siitä, että
doksisykliinin toisen suolamuodon, hydrokloridin, oli aiemmin todettu aiheuttavan
enemmän gastrointestinaalisia sivuvaikutuksia johtuen sen happamuudesta (pH 3).
Tämän vuoksi hydrokloridimuoto korvattiin monohydraattimuodolla, joka on vähemmän
hapan (pH 6) ja paremmin siedetty. Sen teho on silti sama. Lisäksi tutkimuksen
aiheellisuutta perusteltiin sillä, että P. falciparumin resistenssi klorokiini-proguaniili-

17. 13
yhdistelmää kohtaan on Afrikassa lisääntynyt. Tutkimus suoritettiin satunnaistettuna
ryhmätutkimuksena 522 ranskalaissotilaan keskuudessa, jotka oli sijoitettu Gaboniin ja
Tšadiin neljän kuukauden ajaksi. Doksisykliini-monohydraatin käyttäjien ryhmässä
komplianssi oli parempi ja sivuvaikutuksia esiintyi vähemmän. Todettiin siis, että
doksisykliini-monohydraattia voidaan turvallisesti käyttää lyhytaikaiseen malarian
kemoprofylaksiaan.
Kuten jo johdannossa mainitsin, doksisykliini ei kuitenkaan sovellu ns. kausaaliseen
profylaksiaan eli pre-erytrosyyttisen maksavaiheen estoon. Tämä todettiin vuonna 1990
terveillä ja ei-immuuneilla vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa (Shmuklarsky ym.
1990). Tutkimuksessa havaittiin, että doksisykliinillä on kyllä jonkin verran kausaaliseen
profylaksiaan soveltuvaa aktiivisuutta, mutta epäonnistumisprosentti kyseisessä
indikaatiossa on liian suuri. Syyksi arveltiin, että tutkimuksessa käytetty 100 mg:n
päiväannos oli liian pieni. Se, riittäisikö 200 mg:n päiväannos pre-erytrosyyttisen
maksavaiheen estoon, vaatisi puolestaan lisätutkimuksia.
Tässä vaiheessa voinemme siis yhteenvetona todeta, että doksisykliini soveltuu etenkin
monilääkeresistentin P. falciparum -malarian ennaltaehkäisyyn meflokiini-resistenteillä
alueilla tai niillä, jotka eivät meflokiinia siedä. Jos taas doksisykliini on jostain syystä
vasta-aiheinen, voisi atsitromysiini olla hyvä vaihtoehto malarian profylaksiassa. Mitä
tulee doksisykliinin eri suolamuotoihin, näyttäisi monohydraattimuoto olevan paremmin
siedetty kuin hydrokloridimuoto.
4.2 Doksisykliini malarianhoidossa
Malarian hoidossa doksisykliiniä annostellaan aikuisille yleensä 100 mg kahdesti
päivässä ja lapsille 2,2 mg/kg kahdesti päivässä. Monoterapiaan lääke ei kuitenkaan sovi,
koska tetrasykliinien vaikutus ilmenee elimistössä verraten hitaasti (Tan ym. 2012).
Malariaa hoidettaessa doksisykliini siis vaatii rinnalleen nopeavaikutteisen skitsontteihin
eli ns. jakaantuviin solumuotoihin tehoavan lääkkeen, kuten kiniinin tai kinidiinin.
Kiniini-doksisykliiniyhdistelmää on syytä käyttää etenkin silloin, kun kyseessä on
klorokiinille resistentti P. falciparum- tai P. vivax -malaria. Erittäin vaikeahoitoisessa

18. 14
malariassa annetaan potilaalle doksisykliiniä laskimonsisäisen kinidiinin kera. Myös
artemisiini-johdannaisia voi malarian hoidossa käyttää yhdessä doksisykliinin kanssa
(Briolant ym. 2010).
Yleensä ottaen doksisykliini tappaa punasoluvaiheessa olevat malariaparasiitit, mutta sen
teho maksavaiheen parasiitteihin on rajallinen. P. falciparum -malariassa doksisykliini
estää kyseisen parasiitin geenien ilmentymisen, jolloin eläviä ja toimintakykyisiä
parasiitteja ei kehity. On myös syytä huomioida, ettei doksisykliini tehoa ns.
lepovaiheessa oleviin parasiitteihin eli hypnotsoiitteihin. Tämän vuoksi erityisesti P.
vivax- ja P. ovale -malariaa kiniinillä ja doksisykliinillä hoidettaessa on lääkitystä syytä
jatkaa kahden viikon primakiini-kuurilla, jotta myös nämä lepovaiheessa olevat parasiitit
tuhoutuisivat. Seuraavaksi käyn läpi doksisykliiniä malarian hoidossa käsitteleviä
tutkimuksia.
4.2.1 Hoidon onnistumista ja malariaparasiitin herkkyyttä koskevat tutkimukset
Vuonna 2013 Turkissa suoritettiin tutkimus, jolla haluttiin selvittää malarian hoidon
onnistuneisuutta malariatapausten yhteydessä (Çaşkurlu ym. 2014). Tutkimuskohteina
käytettiin 25:ttä Seman sairaalassa vuosina 2006–2012 esiintynyttä malariatapausta,
joista 5 oli naisia ja 20 miehiä. Potilaiden keski-ikä oli 34,5 vuotta. Tutkimustuloksista
havaittiin, että kaikilla potilailla oli ollut P. falciparum -malaria. Potilaista kolme oli
käyttänyt ennaltaehkäisyyn doksisykliiniä, mutta he lopettivat profylaktisen lääkityksen
käytön liian aikaisin. Malarian hoitoon oli 18 potilaalla käytetty artemisiinia ja
lumefantriinia, kolmella kiniinin ja doksisykliinin yhdistelmää ja neljällä klorokiinia.
Kaikilla näillä lääkkeillä malaria oli parantunut ilman komplikaatioita. Tutkimuksessa
kuitenkin painotettiin nimenomaan profylaksian tärkeyttä.
Malarian hoidon onnistuneisuutta ja P. falciparum -malarian kliinistä ilmenemistä
tutkittiin myös vuonna 2012 julkaistussa tutkimuksessa, missä aineistona käytettiin 100
Peshawarissa Pakistanissa sairaalaan joutunutta potilasta tammi-marraskuun 2011
välisenä aikana (Haider ym. 2012). Potilaita oli kumpaakin sukupuolta ja iältään he kaikki
olivat yli 12-vuotiaita. Tutkimuksessa ilmeni, että yleisimmät oireet P. falciparum -

19. 15
malariassa ovat kuume horkkajaksoineen, oksentelu, päänsärky sekä alentunut
tajunnantaso. Yleisimpiä komplikaatioita, mitä taudin yhteydessä voi esiintyä ovat
puolestaan anemia, hepatiitti ja keuhkoödeema. Potilaista 98 sai hoidoksi doksisykliinin
ja kiniinin yhdistelmää, heistä 7 kuoli. Vain kaksi potilasta hoidettiin artemeetterin ja
lumefantriinin yhdistelmällä, ja he molemmat toipuivat täydellisesti. Tutkimuksessa
painotettiin, että asian tiimoilta tarvittaisiin vielä laajempia tutkimuksia, mutta tärkeintä
P. falciparum -malarian hoidon ja kuolleisuuden ehkäisyn kannalta on nopea diagnosointi
ja hoidon riittävän aikainen aloitus.
Seuraava tutkimus, jota käsittelen, on julkaistu vuonna 2013. Siinä tutkittiin P.
falciparum -parasiitin herkkyyttä antimalarialääkkeille Dakarissa Senegalissa vuonna
2010 (Fall ym. 2013). Kyseessä oli ex vivo -tutkimus, jossa selvitettiin
lääkeaineresistenssiä ilmentävien markkerimolekyylien esiintyvyyttä. Idea tähän
tutkimukseen saatiin, kun kansallinen senegalilainen malarian kontrollointi-ohjelma
(Senegalese National Malaria Control Programme) ehdotti artemisiini-pohjaista
yhdistelmähoitoa ensilinjan hoidoksi malariassa. Oli havaittu, että tämän
hoitovaihtoehdon käyttöönoton jälkeen resistenssiä P. falciparum -malarialle esiintyi
vain hyvin vähän. Niinpä haluttiin selvittää, missä määrin noita lääkeaineresistenssiä
ilmentäviä markkerimolekyylejä havaitaan kunkin antimalarialääkehoidon yhteydessä eli
mikä on malariaparasiitin herkkyys ko. lääkeaineelle. Eniten herkkyyden heikkenemistä
ilmeni meflokiinin ja klorokiinin kohdalla, vähiten puolestaan dihydroartemisiinin ja
lumefantriinin kohdalla. Tämä antaisi ymmärtää, että artemisiini-pohjainen
yhdistelmälääkitys tosiaan olisi paras vaihtoehto malarian hoidossa, mutta kuten
tutkimuksessakin todettiin, tulisi lääkitysten tehoa P. falciparum -malarian hoidossa
tutkia myös in vitro.
Eräässä vuonna 2010 julkaistussa tutkimuksessa tutkittiin P. falciparum -parasiitin
proteomi-muutoksia vasteena doksisykliinihoidolle (Briolant ym. 2010). Doksisykliinin
molekulaarisia mekanismeja P. falciparum -malarian hoidossa etenkään proteiinitasolla
kun ei ole vielä täysin selvitetty. Tätä proteomi-lähestymistapaa haluttiin tutkimuksessa
käyttää analysoimaan proteiinin ilmentymisessä tapahtuvia muutoksia skitsonttivaiheen
P. falciparum -parasiitin kohdalla doksisykliinihoidon yhteydessä. Tuloksissa todettiin,

20. 16
että doksisykliini tosiaan aiheuttaa lukuisia proteiinitason muutoksia ilmeisesti
vaikuttamalla mitokondrioihin sekä häiritsemällä apikoplasti-metaboliaa. Tätä tulosta
voitaisiin jatkossa hyödyntää lääkkeen vaikutuskohteen tarkentamiseksi sekä
mahdollisten resistenssi-mekanismien löytämiseksi.
4.2.2 Yhdistelmälääkityksiä vertailevat tutkimukset
Kiniinin ja doksisykliinin yhdistelmää on P. falciparum -malarian hoidossa verrattu
artemeetteri-lumefantriini-yhdistelmään Länsi-Amazonin alueella Brasiliassa (Alecrim
ym. 2006). Kyseessä oli avoin, satunnaistettu tutkimus, missä tutkittavat henkilöt olivat
sairaalahoidossa. Hoito artemeetterin ja lumefantriinin yhdistelmällä kesti kolme päivää
ja hoito kiniinin ja doksisykliinin yhdistelmällä viisi päivää. Kolmanteen hoitopäivään
mennessä infektoituneita potilaita artemeetteri-lumefantriini-ryhmässä ei ollut yhtään,
mutta kiniini-doksisykliini-ryhmässä heitä oli 48,8 %. Myös keskimääräinen parasiiteista
puhdistautumisaika oli artemeetteri-lumefantriini-ryhmässä lyhempi. Lisäksi kiniini-
doksisykliini-ryhmästä kaksi potilasta keskeytti hoidon joko lääkeyhdistelmän
tehottomuuden tai sivuvaikutusten vuoksi. Näin ollen todettiin, että artemeetterin ja
lumefantriinin yhdistelmä on tehokas ja turvallinen hoito P.falciparum -malariassa Etelä-
Amerikan alueella, missä lääkeaineresistenssiä esiintyy paljon.
Vuonna 2001 julkaistiin Irian Jayassa Indonesiassa tehty tutkimus, missä klorokiinin ja
doksisykliinin yhdistelmää verrattiin klorokiiniin ja doksisykliiniin yksinään P.
falciparum -ja P. vivax -malarian hoidossa (Taylor ym. 2001). Idea tähän tutkimukseen
saatiin siitä, että Indonesiassa juuri klorokiinia yksinään pidettiin ensilinjan
malarialääkityksenä vaikka sen teho P. falciparum -malariaa vastaan ei ole kovin hyvä ja
P. vivax -malaria on klorokiinille pitkälti resistentti. Tutkimus suoritettiin sairaalassa 28
päivän mittaisena in vivo -tutkimuksena. P. falciparum -malariaa sairastavia potilaita oli
kaiken kaikkiaan 89 ja 30 heistä hoidettiin klorokiinilla, 20 doksisykliinillä ja 39
klorokiinin ja doksisykliinin yhdistelmällä. 63 P. vivax -potilaan kohdalla vastaavat luvut
olivat 23, 16 ja 24. Tutkimustuloksista havaittiin, että klorokiinin ja doksisykliinin
yhdistelmä oli hyvinkin tehokas P. falciparum -malariaa vastaan, mutta vain jokseenkin
tehokas P. vivax -malariaa vastaan. Näin ollen klorokiinin ja doksisykliinin yhdistelmä

21. 17
olisi edullinen ja hyvä vaihtoehto meflokiinille klorokiinille resistenttiä P. falciparum -
malariaa hoidettaessa.
Thaimaassa puolestaan tutkittiin atovakonin tehoa sekä yksinään että yhdessä muiden
malarialääkkeiden kanssa käytettynä akuutin ei-komplisoituneen P. falciparum -malarian
hoidossa (Looareesuwan ym. 1996). Tutkimuksen mukaan atovakonilla yksinäänkin
päästiin tyydyttävään hoitotulokseen, paranemisprosentin ollessa 67 %. Havaittiin
kuitenkin, että malariaparasiittien herkkyys atovakonille väheni ajan myötä tutkimuksen
kuluessa. Niinpä hoitoa haluttiin tehostaa yhdistämällä atovakoni muihin
antimalarialääkkeisiin. Lääkkeiksi, joihin atovakonihoito voitaisiin yhdistää, valittiin
proguaniili, tetrasykliini, doksisykliini ja pyrimetamiini. Tutkijat päätyivät siihen
lopputulokseen, että atovakonin ja proguaniilin yhdistelmä kolmen päivän mittaisena
hoitojaksona on sekä turvallinen että tehokas akuutin ei-komplisoituneen
monilääkeresistentin P. falciparum -malarian hoidossa.
Akuutin ja ei-komplisoituneen P. falciparum -malarian hoidossa on myös doksisykliinin
ja meflokiinin sekä doksisykliinin ja artesunaatin yhdistelmiä verrattu toisiinsa eräässä
satunnaistetussa tutkimuksessa (Looareesuwan ym. 1994). Tutkimusaineistona käytettiin
109 aikuista kyseistä malariatyyppiä sairastavaa potilasta. Heistä 54:lle annettiin
meflokiinin ja doksisykliinin yhdistelmää ja 55:lle artesunaatin ja doksisykliinin
yhdistelmää. Koehenkilöistä 12 jätti tutkimuksen kesken joko komplikaatioiden vuoksi
tai muista syistä. Meflokiinin ja doksisykliinin yhdistelmää käyttäneiden
paranemisprosentti oli 96 % ja artesunaattia ja doksisykliiniä käyttäneiden 80 %.
Kuitenkin keskimääräinen parasiiteista puhdistautumisaika oli artesunaatin ja
doksisykliinin yhdistelmää käyttäneiden ryhmässä lyhempi. Näistä tuloksista tutkijat
päättelivät, että meflokiinin ja doksisykliinin yhdistelmä on tehokas ja hyvin siedetty
akuuttia ei-komplisoitunutta malariaa sairastavien keskuudessa. Näin ollen se on hyvä
hoitovaihtoehto P. falciparum -malariassa niillä alueilla, jotka kärsivät vakavasta
resistenssiongelmasta.
Yhteenvetona voimme siis todeta, että doksisykliini on tehokas malarian
yhdistelmähoidossa niin yhdessä kiniinin, klorokiinin, meflokiinin kuin

22. 18
artemisiinijohdannaistenkin kanssa käytettynä. Erityisesti se näyttäisi olevan tehokas
monilääkeresistentin P. falciparum -malarian hoidossa. Monessa tutkimuksessa
kuitenkin painotettiin ennen kaikkea profylaktisen lääkityksen, nopean diagnosoinnin ja
hoidon riittävän aikaisen aloituksen tärkeyttä. Jotkut tutkimukset antoivat ymmärtää, että
esim. artemeetterin ja lumefantriinin tai dihydroartemisiinin ja lumefantriinin yhdistelmät
olisivat doksisykliiniyhdistelmiä tehokkaampia, mutta näissä tapauksissa tutkijat itsekin
totesivat asian vaativan vielä lisätutkimuksia laajemmilla populaatioilla. Lisäksi
artemisiinipohjaisen yhdistelmälääkityksen kohdalla in vitro -näyttö puuttui. Yhdessä
tutkimuksessa myös atovakonin ja proguaniilin yhdistelmää pidettiin tehokkaana
malarian hoidossa. Se, mikä lääkeyhdistelmä toimii parhaiten, näyttäisi kuitenkin olevan
hyvin aluekohtaista, sillä eri alueilla esiintyy resistenssiä eri lääkeaineille. Myös
doksisykliinin tarkan vaikutuskohdan selvittäminen sekä resistenssimekanismin
löytäminen vaatii lisätutkimuksia. Lisäksi, kuten jo aikaisemmin mainitsin, doksisykliini
ei tehoa ns. lepovaiheessa oleviin parasiitteihin eli hypnotsoiitteihin P. vivax -ja P. ovale
-malarian yhteydessä, jolloin jatkolääkitykseksi vaaditaan kahden viikon mittainen
primakiini-kuuri.
5 TULEVAISUUDENNÄKYMIÄ
Käsittelen seuraavaksi hieman malarian hoitoon ja ennaltaehkäisyyn liittyviä
tulevaisuuden haasteita sekä mahdollisia uusia markkinoille tulevia hoitomuotoja.
Kysyntää uudenlaisille antimalarialääkkeille nimittäin on osin nykyisten lääkkeiden
kalleuden, mutta myös resistenssiongelman vuoksi (Karunamoorthi, 2014). Tämän takia
on jo pitkään yritetty kehittää turvallista, hinnaltaan kohtuullista ja potentiaalista
lääkemuotoa. Tällainen olisi malariarokotus ja kyseistä rokotetta on pyritty kehittämään
nimenomaan P. falciparum -malariaa vastaan. Maailmanlaajuisesti onkin meneillään
useita kliinisiä tutkimuksia, joiden alustavat tulokset ovat toiveikkaita ja rohkaisevia.
Lukuisia malariarokotukseksi kelpaavia vaihtoehtoja on jo löydetty ja nykyinen
bioteknologian nopea kehittyminen tekee niiden geneettisen manipulaation entistä
helpommaksi. Tällä hetkellä joko prekliinisessä tai kliinisessä tutkimusvaiheessa on 38
P. falciparum – ja 2 P. vivax -rokotetta.

23. 19
Mitä tulee näihin malariarokotteisiin, on huomiota pyritty keskittämään etenkin
vaiheeseen, missä malariaparasiitti proliferoituu maksassa ja infektoi punasoluja
(Karunamoorthi, 2014). Jos juuri kyseiseen vaiheeseen vaikuttava rokote saadaan
kehitettyä, vähenisi malariaan sairastuvuus ja kuolleisuus merkittävästi. Tarkoituksena
olisi, että rokote stimuloisi ihmisen seerumia tuottamaan vasta-aineita, jotka
neutraloisivat sporotsoiitit ennen kuin ne ehtisivät tunkeutua maksasoluihin. Olisi myös
hyvä, jos T-solut tunnistaisivat rokotteen tuottaen näin immunologisen muistin, jolloin
immuunivaste tehostuisi mahdollisten seuraavien sporotsoiiteille altistumisten
yhteydessä. Myös merotsoiitteja inaktivoiva rokote on kehitteillä. Rokotteita on siis
pyritty kehittämään eri parasiittivaiheisiin. Ongelmia etenkin sporotsoiitteihin tehoavan
rokotteen kehittämisessä on kuitenkin aiheuttanut mm. malariaparasiitin geneettinen
vaihtelevuus. Lisäksi kaupallinen kiinnostuvuus rokotteita kohtaan on matala johtuen
lähinnä siitä, että suurimmat potentiaaliset markkina-alueet ovat maailman köyhimmissä
maissa, joilla ei suuresta tarpeesta huolimatta ole varaa niitä ostaa. Tällä hetkellä
mahdollisuudet ovat kuitenkin hyvät sille, että ensimmäinen lisensoitu malariarokote
saataisiin markkinoille muutaman vuoden kuluessa. Todennäköisesti rokote ei tule
olemaan riittävän tehokas ja lisää ns. toisen polven rokotteita tarvitaan.
6 POHDINTA
Antimalarialääkkeiden kalleus, lisääntyneet resistenssiongelmat sekä joidenkin
lääkkeiden aiheuttamat sivuvaikutukset ja komplikaatiot ovat saaneet aikaan sen, että
vaihtoehtoisia lääkkeitä niin malarian hoitoa kuin ennaltaehkäisyäkin varten tarvitaan.
Eniten ongelmia aiheuttaa monilääkeresistentti P. falciparum -malaria, joka on
malariatyypeistä myös kohtalokkain. On monia alueita, missä esim. klorokiini ja
meflokiini eivät enää tule kysymykseen lisääntyneen resistenssin ja meflokiinin
aiheuttamien neuropsykiatristen sivuvaikutusten vuoksi. Näistä edellä mainituista syistä
tetrasykliineihin lukeutuva doksisykliini on yksi hyvä vaihtoehto sekä malarian ehkäisyä
että sen yhdistelmähoitoa ajatellen. Lääkkeenä se on yleensä ottaen hyvin siedetty

24. 20
kunhan vain muistaa oikean annostelutavan. Raskaana olevien naisten ja alle 8-vuotiaiden
lasten ei kuitenkaan tule sitä käyttää.
Mitä tulee malarian ennaltaehkäisyyn, on doksisykliini hyvä vaihtoehto meflokiinille
resistenteillä alueilla tai niillä, jotka eivät meflokiinia siedä. Etenkin doksisykliinin
monohydraattimuoto näyttäisi olevan hyvin siedetty ja niille, joille tämäkään ei sovi, voisi
atsitromysiini olla potentiaalinen. Monessa doksisykliiniä malarian ennaltaehkäisyssä
käsittelevässä tutkimuksessa meflokiinia pidettiin paremmin siedettynä ja edullisimpana
vaihtoehtona. Myös komplianssi oli joissakin tutkimuksissa meflokiinin käyttäjien
kohdalla parempi. Tulee kuitenkin muistaa, että se mikä lääke kulloinkin toimii, on hyvin
paljon kiinni alueesta. Lisäksi vastausprosentti oli joissakin käsittelemissäni
tutkimuksissa melko alhainen ja tutkimus olisi ehkä pitänyt tehdä laajempaa populaatiota
käyttäen. Kaikki tutkittavat eivät varmasti myöskään aina annostelleet doksisykliiniä
oikealla tavalla. Kuitenkin nuo erot doksisykliinin ja meflokiinin välillä olivat hyvin
pieniä. Voidaan myös sanoa, että doksisykliinin käytön kohdalla malarian
ennaltaehkäisyssä tarvittaisiin lisätutkimuksia mahdollisten harvinaisten sivuvaikutusten
havaitsemiseksi. Lisäksi yhdessä tutkimuksessa selvitettiin doksisykliinin soveltuvuutta
kausaaliseen profylaksiaan. Tähän liittyen olisi myös hyvä tutkia, voisiko doksisykliiniä
käyttää tuolloin isommalla annostuksella.
Malarian hoidossa doksisykliiniä ei sovi käyttää yksinään, sillä se vaatii ehdottomasti
rinnalleen nopeavaikutteisemman skitsontteihin tehoavan lääkkeen. Doksisykliinistä on
saatu hyvä apu juurikin monilääkeresistenttiä P. falciparum -malariaa ajatellen ja sitä
voidaan käyttää yhdessä kiniinin, klorokiinin, meflokiinin tai artemisiinijohdannaisten
kanssa. Vaikka joidenkin tutkimusten mukaan artemeetterin ja lumefantriinin tai
dihydroartemisiinin ja lumefantriinin yhdistelmä olisi tehokkaampi, törmätään jälleen
samaan ongelmaan kuin doksisykliinin profylaksiakäytössäkin. Tarvittaisiin
lisätutkimuksia laajemmilla populaatioilla ja etenkin artemisiini-pohjaisen
yhdistelmälääkityksen kohdalla in vitro -näyttö puuttui. Lisätutkimuksia vaatii myös
doksisykliinin tarkan vaikutuskohdan selvittäminen ja resistenssimekanismin löytäminen
nimenomaan malarian hoidossa.

25. 21
7 JOHTOPÄÄTÖKSET
Mitä tulee kaikkiin näihin edellä käsiteltyihin doksisykliiniä malarian ennaltaehkäisyssä
ja hoidossa koskeviin tutkimuksiin, voidaan päätellä, että doksisykliini soveltuu hyvin
kumpaankin tarkoitukseen, malarian hoitoon tosin vain yhdessä toisen lääkkeen kanssa.
Kun doksisykliinin vain annostelee oikealla tekniikalla, on se lääkkeenä hyvin siedetty.
Sen kohdalla ei ole myöskään havaittu merkittävää resistenssiä, minkä vuoksi siitä on
saatu merkittävä apu etenkin monilääkeresistentin P. falciparum -malarian
ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Koska nuo resistenssiongelmat kuitenkin tulevat
tulevaisuudessa lisääntymään, tarvitaan myös vaihtoehtoisia ennaltaehkäisymuotoja,
kuten aikaisemmin mainitsemani malariarokote. Yleensä ottaen malarian
ennaltaehkäisyssä ja hoidossa tärkeintä on hyvän ja tehokkaan profylaktisen lääkityksen
käyttäminen, taudin nopea diagnosointi sekä hoidon riittävän aikainen aloitus.

26. 22
KIRJALLISUUSLUETTELO
Andersen SL, Oloo AJ, Gordon DM, Ragama OB, Aleman GM, Berman JD, Tang DB,
Dunne MW, Shanks GD: Successful Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled
Field Trial of Azithromycin and Doxycycline as Prophylaxis for Malaria in Western
Kenya. Clin Infect Dis 26: 146−150, 1998.
Baird JK, Lacy MD, Basri H, Barcus MJ, Maguire JD, Bangs MJ, Gramzinski R, Sismadi
P, Krisin, Ling J, Wiady I, Kusumaningsih M, Jones TR, Fryauff DJ, Hoffman SL:
Randomized, Parallel Placebo-Controlled Trial of Primaquine for Malaria Prophylaxis in
Papua, Indonesia. Clin Infect Dis 33: 1990−1997, 2001.
Bharti C, Sachidanand A, Mukyaprana P, Bairy KL: Evaluation of Efficacy and Toxicity
of Different Treatment Regimens in Plasmodium falciparum Malaria. JPRHC 1(1):
134−140, 2009.
Briolant S, Almeras L, Belghazi M, Boucomont-Chapeaublanc E, Wurtz N, Fontaine A,
Granjeaud S, Fusaї T, Rogier C, Pradines B: Plasmodium falciparum Proteome Changes
in Response to Doxycycline Treatment. Malaria Journal 9:141, 2010.
Çaşkurlu H, Pakir E, Çolak A: Evaluation of Malaria Cases in Individuals after Traveling
to Endemic Regions of the World. Turk J Med Sci 44: 168−170, 2014.
Drug Reactions and Interactions: The Risks and Benefits of Treatments Must Be
Considered When Treating or Preventing Malaria. Drugs Ther Perspect 20(12): 22−26,
2004.
Fall B, Pascual A, Sarr FD, Wurtz N, Richard V, Baret E, Diémé Y, Briolant S, Bercion
R, Wade B, Tall A, Pradines B: Plasmodium falciparum Susceptibility to Antimalarial
Drugs in Dakar, Senegal, in 2010: an ex vivo and Drug Resistance Molecular Markers
Study. Malaria Journal 12:107, 2013.
Haider I, Saleem M, Subhan F, Khan I, Muhammad I, Badshah A: Clinical Presentation
and Outcome of 100 Cases of falciparum Malaria. Khyber Med Univ J 4(2): 58−62, 2012.
http://www.drugbank.ca/drugs/DB00254 (Viitattu 12.12.2014).
http://ocw.jhsph.edu/ (Viitattu 12.12.2014).
Karunamoorthi K: Malaria Vaccine: A Future Hope to Curtail the Global Malaria Burden.
Int J Prev Med 5(5): 529−538, 2014.
Kitchener SJ, Nasveld PE, Gregory RM, Edstein MD: Mefloquine and Doxycycline
Malaria Prophylaxis in Australian Soldiers in East Timor. Medical Journal of Australia
182(4): 168, 2005.

27. 23
Knobloch J: Long-Term Malaria Prophylaxis for Travelers. J Travel Med 11: 374−378,
2004.
Lochhead J ja Elston JS: Doxycycline Induced Intracranial Hypertension. BMJ 326:
641−642, 2003.
Looareesuwan S, Viravan C, Vanijanonta S, Wilairatana P, Charoenlarp P, Canfield CJ,
Kyle DE: Randomized Trial of Mefloquine-Doxycycline, and Artesunate-Doxycycline
for Treatment of Acute Uncomplicated Falciparum Malaria. Am J Trop Med Hyg 50(6):
784−789, 1994
Looareesuwan S, Viravan C, Webster HK, Kyle DE, Hutchinson DB, Canfield CJ:
Clinical Studies of Atovaquone, Alone or in Combination with Other Antimalarial Drugs,
for Treatment of Acute Uncomplicated Malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 54(1):
62−66, 1996.
Malaria (online). Lääkärin tietokannat. Kustannus Oy Duodecim 2014 (Päivitetty
1.7.2013). Saatavilla Internetissä:
http://www.terveysportti.fi/dtk/ltk/koti?p_artikkeli=ykt00037&p_haku=malaria
Malarian epidemiologiaa. Lääkärin tietokannat. Matkailijan terveysopas. Terveyden- ja
hyvinvoinnin laitos 2014 (Päivitetty 12.9.2013). Saatavilla Internetissä:
http://www.terveysportti.fi/dtk/ltk/koti?p_artikkeli=ykt00037&p_haku=malaria,%20esii
ntyvyys
Maria G, Alecrim, Lacerda MV, Mourão MP, Alecrim WD, Padilha A, Cardoso BS,
Boulos M: Successful Treatment of Plasmodium falciparum Malaria with a Six-Dose
Regimen of Artemether-Lumefantrine Versus Quinine-Doxycycline in the Western
Amazon Region of Brazil. Am J Trop Med Hyg 74(1): 20−25, 2006.
Morris TJ: Doxycycline-Induced Esophageal Ulceration in the U.S. Military Service.
Military Medicine 165(4): 316, 2000.
Newton PN, Chaulet JF, Brockman A, Chierakul W, Donora A, Ruangveerayth R,
Looareesuwan S, Mounier C, White NJ: Pharmacokinetics of Oral Doxycycline during
Combination Treatment of Severe falciparum Malaria. Antimicrob Agents Chemother
49(4): 1622−1625, 2005.
Ohrt C, Richie TL, Widjaja H, Shanks GD, Fitriadi J, Fryauff DJ, Handschin J, Tang D,
Sandjaja B, Tjitra E, Hadiarso L, Watt G. Wignall FS: Mefloquine Compared with
Doxycycline for the Prophylaxis of Malaria in Indonesian Soldiers. Ann Intern Med 126:
963−972, 1997.
Pagès F, Boutin JP, Meynard JB, Keundjian A, Ryfer S, Giurato L, Baudon D:
Tolerability of Doxycycline Monohydrate Salt vs. Chloroquine-Proguanil in Malaria
Chemoprophylaxis. Tropical Medicine and International Health 11(7): 919−924, 2002.

28. 24
Schlagenhauf P, Tschopp A, Johnson R, Nothdurft HD, Beck B, Schwartz E, Herold M,
Krebs B, Veit O, Allwinn R, Steffen R: Tolerability of Malaria Chemoprophylaxis in
Non-Immune Travelers to Sub-Saharan Africa: Multicenter, Randomized, Double Blind,
Four Arm Study. BMJ 327, 2003.
Schwartz E ja Regev-Yochay G: Primaquine as Prophylaxis for Malaria for Nonimmune
Travelers: A Comparison with Mefloquine and Doxycycline. Clin Infect Dis 29:
1502−1506, 1999.
Shmuklarsky MJ, Boudreau EF, Pang LW, Smith JI, Schneider I, Fleckenstein L,
Abdelrahim MM, Canfield CJ, Schuster B: Failure of Doxycycline as a Causal
Prophylactic Agent against Plasmodium falciparum Malaria in Healthy Nonimmune
Volunteers. Ann Intern Med 120: 294−299, 1994.
Sonmez A, Harlak A, Kick S, Polat Z, Hayat L, Keskin O, Dogru T, Yilmaz MI, Acikel
CH, Kocar HI: The Efficacy and Tolerability of Doxycycline and Mefloquine in Malaria
Prophylaxis of the ISAF Troops in Afghanistan. Journal of Infection 51: 253−258, 2005.
Srikanth BA, Abd alsabor Ali NM, Babu SC: Choloroquine-Resistance Malaria. J Adv
Sci Res 3(3): 11−14, 2012.
Tan KR, Magill AJ, Parise ME, Arguin PM: Doxycycline for Malaria Chemoprophylaxis
and Treatment: Report from the CDC Expert Meeting on Malaria Chemoprophylaxis. Am
J Trop Med Hyg 84(4): 517−531, 2011.
Taylor WRJ, Richie TL, Fryauff DJ, Picarima H, Ohrt C, Tang D, Braitman D, Murphy
GS, Widjaja H, Tjitra E, Ganjar A, Jones TR, Basri H, Berman J: Malaria Prophylaxis
Using Azithromycin: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Irian Jaya, Indonesia.
Clin Infect Dis 28: 74−81, 1999.
Taylor WRJ, Widjaja H, Richie TL, Basri H, Ohrt C, Tjitra, Taufik E, Jones TR, Kain
KC, Hoffman SL: Choloroquine/Doxycycline Combination Versus Choloroquine Alone,
and Doxycycline Alone for the Treatment of Plasmodium falciparum and Plasmodium
vivax Malaria in Northeastern Irian Jaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg 64(5, 6):
223−228, 2001.
Tetrasykliinit (online). Duodecim Oppikirjat. Kustannus Oy Duodecim 2014 (Päivitetty
1.1.2011). Saatavilla Internetissä:
http://www.terveysportti.fi/dtk/oppi/koti?p_artikkeli=isa00805&p_haku=doksisykliini
Tzianetas I, Habal F, Keystone JS: Short Report: Severe Hiccups Secondary to
Doxycycline-Induced Esophagitis during Treatment of Malaria. Am J Trop Med Hyg
54(2): 203−204, 1996.
Widmer LL, Blank PR, Van Herck K, Hatz C, Schlagenhauf P: Cost-Effectiveness
Analysis of Malaria Chemoprophylaxis for Travellers to West-Africa. BMC Infect Dis
10:279, 2010.

29. 25
World Malaria Report 2013. WHO Global Malaria Programme.