bilgisayar ortamında ilaç tasarımı

1. İN SİLİCO İLAÇ ETKEN
MADDE TASARIM VE
GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ

2. GİRİŞ
 Yirminci yüzyılın ikinci yarısından itibaren araştırmacılar, yeni ilaç
etken maddesi bileşiklere ulaşabilmek amacıyla kimyasal
bileşiklerin moleküler yapıları ile biyolojik etkileri arasındaki
ilişkileri tanımlama çalışmalarına yoğunlaşmışlardı.
 Bu yeni teknikler, yeni ilaç etken maddesi niteliğindeki kimyasal
bileşiklerin geliştirilmesi, daha ideal etkili bileşiklere ulaşılması, etki
mekanizmalarının tanımlanabilmesi etkinliklerinin yürütülmesinde
giderek önemli rol kazanmışlardır.

3. İN SİLİCO NEDİR NE İŞE YARAR
 Bir etkileşimin bilgisayar ortamında (in silico) tahmini, deney
tüpünde (in vitro) üretilen ilaçların, canlı ortamda (in vivo) hedef
enzimlerle nasıl etkileşeceğini, hedef dışı başka proteinlerle etkileşip
etkileşmeyeceğini (yan etki), kan ve lenf dokularını aşıp hedef
dokuya ulaşıp ulaşmayacağını tahmin edebiliriz.
 in siliko yöntemlerin önemli avantajları vardır. Örneğin, in siliko
yöntemler hızlı ve ucuzdurlar, çok fazla verinin aynı anda ve yüksek
doğrulukta değerlendirilebilmesine olanak sağlarlar ve hayvan
deneyleri ve karmaşık in vitro testlere alternatif oluştururlar.

4. İN SİLİCO İLAÇ TASARIM
YÖNTEMLERİ
 Bilgisayar destekli ilaç etken maddesi tasarımı için iki kaynak
hareket noktası kullanılmaktadır.
 1-Hedef=Reseptörler, enzimler, nükleik asitler
 2-Efektör=Hedefin etkili yüzeyini işgal eden, hedefi olumlu ya da
olumsuz etkileyen doğal endojen maddeler veya ilaçlar olabilir.

7. Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri
(QSAR)
 Kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR), kimyasal bileşiklerin moleküler
nitelikleri (yapısal/fizikokimyasal özellikleri) ile biyolojik aktiviteleri
arasındaki ilişkileri matematiksel yöntemlerle tanımlama işlemleridir.
 SYBYL adı verilen bir bilgisayar programı kullanılır.
 Analizler sonucu bilinmeyen hedefin 3-boyutlu haritası çıkarılır
 Moleküle ait fizikokimyasal ve konformasyonel özellikleri içeren parametreler ile
biyolojik etki ilişkiye sokulmaktadır.
 3 Boyutlu özellikler XYZ koordinatları ile ilişkili olarak binlerce parametreyi
içermektedir.
 Bu analiz sonucunda araştırılan moleküllerin biyolojik etkiden sorumlu olan
yöreleri belirlenerek, bu yöreler bilgisayar ekranında 3- boyutlu alan gösterimleri
şeklinde (contour map) ortaya çıkartılır.

8. İnsan androjen reseptörüne
ait QSAR çalışması

9. Farmakofor Analiz
 Bilgisayar Programları: SYBYL, DISCOVERY STUDIO vs.
 Moleküldeki Belirli Noktalar, gruplar ya da alanların uyumu araştırılır.
 Moleküllerin üstüste çakıştırılması yolu ile çalışılır.
 Farmakofor model oluşturmak için bileşikler üst üste çakıştırılarak sahip
oldukları ortak özellikler tespit edilir.
 Bu özellikler, reseptöre bağlanmak için gerekli olan karakteristik özelliklerle
benzeşen kimyasal fonksiyonları içerir.
 Oluşturulan farmakofor modeli ile uyumlu olan bileşikler üç boyutlu veri tabanları
olarak kullanılabilir ve sonuçta etkin yeni aday moleküllerin önerilmesi sağlanır.

10. Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum
yönteminde moleküllerin ortak sahip oldukları aynı
ana yapılar çakıştırılır.

11. Değişik (diverse compounds) ya da aynı yapıya sahip bir dizi bileşik
için uyum yönteminde sabit (rigid) ve aktif olan yapı seçilir. Etkili olan
lider bileşiğin önce en düşük enerjili yapısı oluşturulur, sonra diğer
bileşiklerin lider bileşik ile çakışabilen konformasyonları bulunarak
çakıştırma yapılır.

12. Doking Yöntemi
(MOLEKÜLÜN RESEPTÖR CEPLERİNE YERLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ)
 Etkili olabilecek bileşik, Sterik ya da Elektrostatik yönden reseptördeki ceplere
uygunluğu değerlendirilerek tasarlanır.
 Doking çalışmalarında reseptör olarak ele alınan yapı, protein yapısındadır.
 Reseptörün yapısının tanımlanmasında en çok X ışınları kristallografisi ve nükleer
manyetik rezonans (NMR) teknikleri kullanılmaktadır.
 Kristal olarak elde edilebilen bir protein üzerine X ışınları gönderilerek, bu
proteinin yapısı belirlenebilmektedir.
 Daha kompleks olan NMR yönteminde, su ortamında çözünen proteinin
konformasyonu saptanabilmektedir.

13.  Protein (Reseptör) yüzeyi Elektrostatik
Potansiyeline göre renklendirilmiştir.
 KırmızıNegatif;
 Mavi Pozitif
 PY cebi  Elektropozitif;
 pY+3 hidrofobik; hidrofobik kanal

14. COVID-19 İLAÇ GELİŞTİRMEDE DOKING
YÖNTEMİ

15. KAYNAKÇA
 Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3566- 3580.
 http://www.rcsb.org/structure/6LU7
 I. V. Tetko, V. Y. Tanchuk, T. N. Kasheva, A. E. P. J. Villa, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41
(2001) 246-252.
 http://www.esisresearch.org/Uploads/Documents/2016-medisinal-kimyada-
bilgisayar-uygulamalari-secmeli.pdf