Imuninės sistemos evoliucija
•Download as PPTX, PDF•
1 like•1,040 views
How our immune sistem was formed. How it developed trought the time scale: from bacteria to human and birds.
More Related Content
More from Ingrida Olendraite
Imuninės sistemos evoliucija
- 1. Imuninės sistemos evoliucija Ingrida Olendraitė Molekulinė biologija IV k. Vilniaus universitetas 2014 spalio 7d.
- 2. Turinys • Bakterijų imunitetas • Augalų imunitetas • Gyvūnų imunitetas – Bestuburių – Stuburinių • Bendra imuniteto evoliucijos apžvalga • Literatūros sąrašas
- 3. • 3,5 milijardai metų ir visos gyvybės formos. • “Every single-cell organisms have heritable defense mechanisms, and every multicellular organism appears to have a comlex innate immune system” (Beutler, 2004).
- 4. Bakterijų imunitetas • Turi adaptyvią imuninę sistemą • CRISPR
- 5. Augalų imunitetas • Įgimta imuninė sistema – Atsakas į mikrobus – Atsakas į užkrečiamus faktorius Neturi Naudojasi •Judančių ląstelių •Somatinės adaptyvios imuninės sistemos •Įgimtas imunitetas kiekvienoje ląstelėje •Sistematiniai signalai tarp infekcijos vietų
- 6. “Zigzag” modelis (kiekybinė augalų imuninės sistemos išraiška)
- 7. Šeimininko R genų ir patogeno efektoriaus ko-evoliucija
- 8. • as
- 9. Gyvūnų imunitetas • Įgimtas imunitetas bendras visiems: bestuburiams , grybams, augalams • Rodo bendrą milijonus metų trukusią kilmę ir evoliucinį konservatyvumą
- 10. • 1990 pirmą kartą ne žinduoliuose imuniniuose keliuose atrasti Toll-tipo receptoriai (TLR) • TE : RAG – stimulas adaptyviam imunitetui • IGsf spėjamas protėvinis receptorius - CTX šeimos narys • Dabar dėmesys: – genų persitvarkymo mechanizmams nėgėse ; – somatinei diversifikacijai moliuskuose.
- 11. Bestuburiai • Vienaląsčiai geba atpažinti pašalines struktūras • Skiriasi kompleksiškumo lygis, efektorinės molekulės • Signalinimo kaskados • FREPs: N-gale IGsf domenas
- 12. • C. elegans : – Fizinis barjeras: antimikrobiniai ar virškinimo baltymai • C. elegans fiziologinė apsauga priklauso nuo: – p38 MAPKinazių kelio – Programuotos ląstelės mirties – Insulino tipo receptorių
- 13. C.elegans p38 mitogeno-aktyvuotų baltymų kinazių kelias
- 14. Stuburiniai • Adaptyvus imunitetas Žanduotieji Bežandžiai (angl. jawless) Labai gausi Monofiletinė grupė Hox genai Nėgės, miksinos MHC • Viso genomo dublikacija
- 16. Stuburiniai • Įgyjamas imunitetas – nuo kremzlinių žuvų – Ag-receptoriaus įvairovė – Limfocitai, TCR, MHC, RAG, genų konversija, spec. limfoidiniai audiniai – “Imuninis sprogimas” • genų dublikacijos? • RAG genų pertvarkymai
- 17. Stuburiniai • Tioesterius galintys sudaryti baltymai (TEPs) – Opsonizacija – Evoliuciškai konservatyvu • Įgimto ir adaptyvaus imuniteto koevoliucija – Nėgėse panašūs mechanizmai
- 18. Stuburiniai • Limfocitai – stuburiniuose. – B ir T ląstelių dichotomija vištose • B ląstelių tipai: – IgM ir IgZ/T (žanduotųjų žarnynas) – Kremzlinės: keletas Ig (IgM, IgS) – Nėgės: VLRB – Bežandės: ? • TCR: αβ ir γς – žanduotieji • Kremzlinės – saviti TCR
- 19. Stuburiniai • Hematopoetiniai audiniai – Žuvyse: • +žarnos vamzdelis; inkstai; blužnis; • - limfmazgiai (Paukščiuose ir žinduoliuose) – Kremzlinės: Leydig’o organas, stemplė, spiralinis vožtuvas – Nėgės: žiaunų maišelis – thymoidai • Čiobreliaukė – Kortikalinė ir medularinė žonos- konservartyvu • Visose žuvyse artima dendritinių ląstelių pozicija
- 20. Visi stuburiniai: • Ig izotopai • TCR • Hematopoetiniai audiniai • Limfopoetinės struktūros • Antriniai limfoidiniai organai • Įv. kilmės TF, citokinai, IL
- 21. Imuniteto evoliucija gyvūnuose Pirmnuonys: fagocitozė Duobagyviai: leukocitai Žuvys: čiobreliaukė,limfocitai, blužnis IgM, kaulų čiulpai Reptilijos: limfmazgiai, MHC Paukščiai: Fabricijaus maišelis, IgA Žinduoliai: Tonzilės, apdeniksas, IgD IgE
- 23. Literatūros sąrašas • Marraffini L., Sontheimer E. J., “CRISPR interference: RNA-directed adaptive immunity in bacteria and archaea”, Natural Review Genet., 11(3):181-190 • Villion M., Moineau S., “The double-edged sword of CRISPR-Cas systems”, Cell Research, 2012. • Jones J. D. G., Dangl J. L., “The plant immune system”, Nature, reviews, vol 444, 323-328, 2006. • Spoel S.H., Dong X., “How do plants achieve immunity? Defence without specialized immune cells”, Nature reviews: immunology, vol 12: 89-100, 2012. • Flajnik M.F., Pasquier L.D., “Evolution of innate and adaptive immunity: can we draw a line?”, Elsevier, TRENDS in Immunology, vol.25, no.12, 640-645, 2004.
- 24. Literatūros sąrašas • Cooper M.D., Alder M.N., “The Evolution of Adaptive Immune Systems”, Cell, leading edge review, 124: 815- 822, 2006 • Schulenburg H., Kurz C.L., Ewbank J.J., “Evolution of the innate immune system: the worm perspective”, Imunnological Reviews, vol.198: 36-58, 2004. • Boehm T., Iwanami N., Hess I., “Evolution of the Immune System in the Lower Vertebrates”, Annu.Rev, Genomics Hum. Genet., 13:127-149, 2012. • Adomaitienė D., Janulevičiūtė N., Kazakevičius R., Vaičiuvėnas V., “Klinikinės imunologijos įvadas”, Šviesa, 2001.
Editor's Notes
- Gyvybė žemėje atsirado seniau nei prieš 3,5 mlrd. metų ir besivystantys vienaląsciai organizmai, eubakterijos ,archėjos ir eukariotai klesti nuo to laiko. Nuo maždaug prieš 600mln metu daugialąsciai organizmai (metazoans). Kiekvienas vienalastis organizmas turi paveldimus apsaugos mechanizmus ir kiekvienas daugialąstis organizmas panašu jog turi kompleksine įgimta imuninę sistemą (Beautler, 2004)
- Zmogaus imunine sistema yra neiprastai sudetinga ir itraukia keleta organu kaip ciobrialiauke , limfiniai mazgai, bluznis , taip pat keliu tipu lasteles pvz B ir T limfocitai , makrofagai. Bakterijos nera tokios sudetingos ar kompleksines kaip zmones, taciau jos taipat turi adaptyvia imunine sistema. Kaip ji veikia? Taigi ta sitema yra mums visiems girdeta CRISPR sistema . Pastaraja turi ir dauguma archeju remiasi paprastu principu: atpazinimo ir isiminimo kitos kilmes uzpuoliku. bakteriofgas - bakterijos virusas ileidzia savo DNR i bakterine lastele. Jei viskas vyksta sekmingai yra pajungiamas ir viruso valdomas bakterijos metabolizmas. Bakterija pradeda gaminti viruso DNR ir baltymus. Galiausiai viskas baigiasi bakterijos lize. Ir susirinke nauji virusai aplinkoje uzkrecia kitas lasteles. kartais imuniniu baltymu sistema vadinama CAS atpazista virusine DNR kaip svetima. Tuomet bakterija paima dali virusines DNR ir inkorporuoja i savo genoma. Si dnr seka veikia kaip bar kodas – leidziantis bakterijai atsiminti sia DNR kaip pavojinga ir perduoda sia informacija savo palikuonims. Ta virusine dnr dalis iterpiama vadinama spacer. DNR yra tranksripuojama ir sukuriama nekoduojanti RNR kuri nesa ta pacia bar kodo informacija kaip ir DNR. Tuomet kiti CAS baltymai paima sia RNR ir naudoja svetimos RNR atpazinimui . Taip bakterija gali atpazinti viruso DNR.
- Augalai į infekcijas atsako naudodami dviejų šakų įgimta imunine sistema. Pirmoji - atsakymas į mikrobus (įskaitant ir nepatogeninius), antroji – į patogeninius užkrečiamus faktorius. Augalus užkrečiantys patogenai turi įvairias strategijas. Patogeninė bakterija proliferuoja tarpląstelinėj erdvėj – apoplaste, nematodai ir kirmeles maitinasi tiesiogiai ismeigdami savo „durkla“ i augalo lastele. Grybai per savo higus. Šios įvairios patogenų klasės pateikia įvairias efektorines molekules – užkrečiamumo faktorius tam kad sustiprintu mikrobu prisitaikomuma prie augalo lasteles. Augalai – ne kaip gyvunai, negali tureti judančiu apsaugos molekulių ar somatines adaptyvios imunines sistemos. Vietoj to jie naudojasi igimtu imunitetu kiekvienoje lasteleje ir sistematiniais signalais tarp infekcijos vietu. Dauguma baltymu gali būti aktyvuoti netiesiogiai per patogeno koduojamus efektorius ir tiesiogiai nebuna atpazistami. Viena is saku: naudoja transmembraninį šabloninš atpažinimo receptoriu (PRR) kuris atsako i letai besivystančio su patogenu susieto molekulinio poveikio (MAMPS arba PAMPs) – pvz. flageliną. Kita: veikia viduje lasteles naudojant polimorfinius NB-LRR baltymus. (Nucleotide binding leucine rich repeat domains). Panasius baltymu kompleksus randa ir gyvūnuose vienas is tokiu STAND ATPazė. Iviariu karalysciu patogenu efektoriai yra atpazistami NB-LRR baltymu ir tai aktyvuoja panasius apsaugos atsakus. Augalu imuminis atsakas pristatomas zigzago modeliu. PAMPs (arba MAMPs ) yra atpažįstamos PRRs. Tuomet sukuriamas PAMP sukelta imunintetas PTI kuris gali suzadinti tolimesni vyksma. PRR - Pattern recognition receptors M/P AMPS - microbal- or pathogen asociated molecular patterns. NB-LRR - nucleotide binding leucine rich repeat PTI - PAMP-triggered immunity ETS - effector-triggered susceptibility ETI – effector-triggered immunity HR - - hy[ersensitive cell death response Sekmingi patogenai dislokuoja efektorius taip jog ju nepastebėtu. Efektoriiai gali sąveikauti su PTI kompleksu. Tai sukuria efektoriaus suketa jautruma ETS . Gautas efektorius yra specifiškai atpazystamas kokio nors vieno NB-LRR baltymo – o tai sukelia efektoriaus sukelta imuniteta ETI. Atpažinimas vykdomas arba netiesiogiai arba per NB-LRR efektoriaus atpazinima. ETI yra igreitinamas ir papildomas PTI atsakas. Rezultate daznai gaunamas hiperjautrus lasteles mirties atsakas (HR) infekcijos vietoje. Natūrali atranka skatina patogenus vengti ETI pvz per darant didesne atpazistama efektoriaus geno ivairuma arba pridedant papildomus efektorius kurie supresuoja ETI. Bet nauji efektoriai velgi buna atpazistami ETI pagalba ir ijautrinami ir atpazistami vel. Svarbus cia daug kur tokie R genai arba R baltymai (nuo resitance?) Kaip vyksta koevoliucija R genu ir patogeno efektoriaus Patogenas turi efektoriaus gena E1 kuris yra atpazistamas retesnio R1 alelio. Tai duoda rezultata jog parenkami tie individai su padidėjusiu R1 dazniu populiacijoje. Patogenai kurie turi mutavusi efektoriaus gena tuomet yra išrenkami - nes jie gali augti R1 turinciuose augaluose . taigi R1 efektyvumas sumazeja ir del to augalai turintys R1 turi sumazejusi prisitaikomuma – taip sumazeja R1 daznis. Patogenu populiacija vis dar tures individu kurie turi E1. Kai nera R1 – E1 uztikrins padidėjusi prisitaikomuma ir jo dažnis populiacijoje vel padidės. Tai veda prie to jog vel padidėja selekcija R1 atzvilgiu. Augalu ir patogenu populiacijose sis ciklas yra besitesiantis sukimasis su efektoriais ir ivairais R lokuso aleliais. How do plants achieve immunity? Defence without specialized immune cells. Optimali imunine sistema ilgai gyvenančiuose organizmuose reikalauja auksto spceifiskumo, saves toleravimo ir imunines atminties. Augaluose: santykinai nespecifine igimta imunine sistema papildoma labai rafinuota adaptyvia imunine sistema, kuri naudoja platu naudoja platu repertuara strukturiskai panasiu receptoriu – vadinamus B lasteliu imunoglobulinus ir T lasteliu receptorius (TCR) - kurie turi beveik begalini skaiciu antigena surisanciu specifiškumu sukuriamu somatines rekombinacijos ir mutaciju. Sie receptoriai yra clonuotai ekspresuojami limfocitu (Bir T lasteliu) kurios keliauja per kraujotakos sistema tam kad detektuotu patogenus arba mutavusias lasteles. Antigeno atpažinimas receptoriumi sukuria ir ilgaigyvuojancias atminties lasteles, kurios produkuoja receptorius s u tuo paciu antigena surisanciu specifiškumu kas leidžia antrinius imuninius atsakus i atitinkamus antigenus padaryti greitesnius ir labiau efektyvius. Palyginimui: augalu imunine sistema atrodo gerokai maziau kompleksiška. Nes augalams trūksta kraujatokos sistemos ir judančiu imuniniu lasteliu, tad jie negali naudoti cirkuliuojančiu imuniniu receptoriu kurios aptiktu ‚ne save“. Taciau, augalai gali sukurti imuninius atsakus kurie yra labai specifiniai, su apibreztu self-reactivity ir tai daznai sukuria gyvenimotrukmes atminti apie sutiktus patogenus. Tad sie stuburiniu bruožai gali būti pasiekti augaluose naudojant skirtingas imunines strategijas. Įdomiausias klausimas – kaip augalai padaro tai? Esminė kliutis yra tai jog augalu patogenai susiduria su augalo lasteles sienele, kuri gali būti sustiprinta celiulioze buvimu, kas seka seimininko apsaugos keliu aktyvavimu. Pirmasis atsakas vyksta jau ant lasteles sieneles paviršiaus kuomet mikroorganizmu susieti molekuliniai paternai (MAMPs) – tokie kaip lipopolisacharidai, peptidoglikanai ar baterinis falgelinas – yra aptinkami pattern-recognition receptoriu (PRR). Nors yra ir bendru struktūriniu panašumu tarp PRRsu augaluose irgyvunuose – tokie kaip leucino turtingi pasikartojimai (LRR) domenai ligando prisijungimui, - manoma jog tokie jie susidare konverguojancios evoliucijos metu labiau nei diverguojancios evoliucijos metu. Tai parodo ir analogas transmembraninio flagelino receptoriaus : dlflagellin sensitive2 (FLS2) Arabidopsyje ir Tol-like receptoriai 5 (TLR5) zmonese, kurie yra vienintelis pnaasumas LRR domenu . nors abu receptoriai atpazista konservatyvius bakterinio flagelino epitopous, jie prisijungia prie skirtingu epitopu per butent MAMP. Kas daugiau tai, dabartiniai atradimai sindikuoja jog FLS2 gali tureti skirtinga substratu spektra nei TLR5 tip pat jis gali detektuoti papildomus ,strukturiskai nesusietus MAMPs. Sie PRR struktūros skirtumai, taip pat kaip ir ju downstream signalu komponentai ivardyja jog pattern triggered immunity (paterno ijautrintas imunitetas) kyla inepriklausomai ir augaluose ir gyvūnuose. Tam kad apeiti pattern sujautrinta imuniteta prisitaike patogenai gali pristatyti efektorines molekules tiesiai i augalo lastele.
- naudoja transmembraninį šabloninš atpažinimo receptoriu (PRR) kuris atsako i letai besivystančio su patogenu susieta molekulini poveikii (MAMPS arba PAMPs) – pvz. flageliną. Kita: veikia viduje lasteles naudojant polimorfinius NB-LRR baltymus. (Nucleotide binding leucine rich repeat domains). Panasius baltymu kompleksus randa ir gyvūnuose vienas is tokiu STAND ATPazė. Iviariu karalysciu patogenu efektoriai yra atpazistami NB-LRR baltymu ir tai aktyvuoja panasius apsaugos atsakus. Augalu imuminis atsakas pristatomas zigzago modeliu. PAMPs (arba MAMPs ) yra atpažįstamos PRRs. Tuomet sukuriamas PAMP sukelta imunintetas PTI kuris gali suzadinti tolimesni vyksma. PRR - Pattern recognition receptors M/P AMPS - microbal- or pathogen asociated molecular patterns. NB-LRR - nucleotide binding leucine rich repeat PTI - PAMP-triggered immunity ETS - effector-triggered susceptibility ETI – effector-triggered immunity HR - - hy[ersensitive cell death response Sekmingi patogenai dislokuoja efektorius taip jog ju nepastebėtu. Efektoriiai gali sąveikauti su PTI kompleksu. Tai sukuria efektoriaus suketa jautruma ETS . Gautas efektorius yra specifiškai atpazystamas kokio nors vieno NB-LRR baltymo – o tai sukelia efektoriaus sukelta imuniteta ETI. Atpažinimas vykdomas arba netiesiogiai arba per NB-LRR efektoriaus atpazinima. ETI yra igreitinamas ir papildomas PTI atsakas. Rezultate daznai gaunamas hiperjautrus lasteles mirties atsakas (HR) infekcijos vietoje. Natūrali atranka skatina patogenus vengti ETI pvz per darant didesne atpazistama efektoriaus geno ivairuma arba pridedant papildomus efektorius kurie supresuoja ETI. Bet nauji efektoriai velgi buna atpazistami ETI pagalba ir ijautrinami ir atpazistami vel. Svarbus cia daug kur tokie R genai arba R baltymai (nuo resitance?)
- Kaip vyksta koevoliucija R genu ir patogeno efektoriaus Patogenas turi efektoriaus gena E1 kuris yra atpazistamas retesnio R1 alelio. Tai duoda rezultata jog parenkami tie individai su padidėjusiu R1 dazniu populiacijoje. Patogenai kurie turi mutavusi efektoriaus gena tuomet yra išrenkami - nes jie gali augti R1 turinciuose augaluose . taigi R1 efektyvumas sumazeja ir del to augalai turintys R1 turi sumazejusi prisitaikomuma – taip sumazeja R1 daznis. Patogenu populiacija vis dar tures individu kurie turi E1. Kai nera R1 – E1 uztikrins padidėjusi prisitaikomuma ir jo dažnis populiacijoje vel padidės. Tai veda prie to jog vel padidėja selekcija R1 atzvilgiu. Augalu ir patogenu populiacijose sis ciklas yra besitesiantis sukimasis su efektoriais ir ivairais R lokuso aleliais.
- Mobilių Imuniniu singalu translokacija indukuojanti sistematini imuniteta ir imunine atminti Lokali patogeno infekcija duoda rezultate mobiliu imuniniu signalu produkcija: tokiu kaip metilsalicilo rugstis (MeSA), azelaic rugsties ir glicerolio 3- fosfato (G3P) ir per lipidus pernesantys baltymai “trukumu sukelto atsparumo” Defective in induced resistance (DIR) DIR1 ir azelaic rugzties indukuotas AZl1). sie mobilus signalai yra transportuojami per gylsine sistema neinfekuotoms augalo dalims, kur nezinomo dar mechanizmo deka jie indukuoja salicilo rugsties kaupimasi, kuri yra signaline molekule sistemos atsparumo igijimiu. Salicilo rugsties kaupimasis indukuoja : su patogeneze susietu baltymu (PER) sekrecija tuo paciu su antimikrobine veikla susieta; taip pat histonu metilinima ir kitas chromatino modifikacijas kurios iskart padidina su imunitetu susietu genu ekspresija ir sukuria imunine atminti; taip pat sukelia somatines homologines rekombinacijas su BRCA 2 (breast cancer susceptibility 2) ir RAD51 tam jog sukurti per kartas isliekantcia imunine atminti
- Iki stuburiniu visi organizmai (bestuburiai augalai ir grybai isimtinai vadovaujasi tik innate igimtu imunitetu. Cia pateiktas teoriniu evoliuciniu sasaju filogenetinis medis. Kuris parodo adaptyvaus imuniteto atsirandima ir susjungima su igimtu imunitetu. Imuniniu molekuliu seimos, kitos nei Toll tipo receptoriai, yra pazymeti melynai: V tipo Ig domenai ir chitino surisimo domena turintys baltymai VCBP, su fibrinogenu susieti baltymai FREPs, hemolinas ir Dauno sindromo lasteliu adhezijos molekules Dscam. Rekombinacija grysti imuniniai receptoriai pazymeti zaliai: T lasteliu receptoriai TCR , imunoglobulinai Ig ir varijuojantys limfocitu receptoriai VLR. Jau ankstyvose T ir B limfocitu proteviu vystymosi stadijose , ju proteviai persigrupuodavo i skirtingus prototipinius Ig , kintanciu (V) , ivairioves (D) ir sujungimo J genu sekmentu prototipus tam jog sukurtu antigena surisancius regionus. TCR ir BCR us.
- 1990m pirma karta atradus Toll tipo receptrius ne zinduoliuose o vabzdziuose - buvo suprasta jog jie svarbus ir igimtam ir igytam imunitetui. Suklestejo palyginamoji imunologija : lyginami igytasis su igimtuoju. Suformavo nauja poziuri ir vienas is straipsniu vadinosi ar galime nubrezti linija tarp siu imunitetu. Norint sužinoti galima itaka ir naujus dalykus dabar sekvenuojami ir tiriami bestuburiu genai ir struktūros funkcijos analizes ivairiu genu gyvūnuose. Įgytos imunines sistemos atsiradimas yra manoma jog ivyko tuomet kai Ig superšeimos (IGSG ) geno varabialaus V tipo regione buvo iterptas transpozabilus elemento turintis RAG1 ir RAG2 genus. (recombination activating gene). Sis novayvus ivykis kuris labai papilde receptoriu įvairove (ir padidino autoimuniteto rizika) – tikriausiai buvo esminis igytai imuninei sistemai. Yra keletas bestuburiu Igsf seimos nariu kurie turi Ig ar TCR V genu bruožus, kurie galetu būti susieti su senoviniu genu iterptu transpozono budu. Daug demesio susilaukia atradimai nauji: genu persitvarkymo mechanizmo negiese ir somatine diversifikacija moliuksu imuniteto genuose. Igsf spėjamas protevinis receptorius identifikuotas protochordate Ciona yra yra CTX seimos narys (cortical thymocyte marker for Xhenopus). – yra strukturiskai maziau panasus idealiam Igsf protėviui bet kuris yra tikriausiai susietas su virusiniu atsaku. Visi žmogaus homologai Ciona Igsf nariai, kuriu receptoriu bruožai itraukiant ir isorini Igsf domena ir transmembranini ar citoplazmini regiona – issidesto paraloginiuose regionuose kur ju santalkos su Igsf MHC-apriojantys T-lasteliu asocijuotomis molekulėmis. Ir su CD80 ir CD86. Sio senovinio minigeno komplekso dublikavimas galėjo duoti V-C1 domenus antigenu receptoriams. Igsf spėjamas protėvinis receptorius identifikuotas protochordate Ciona yra CTX šeimos narys (cortical thymocyte marker for Ihenopus). Šio senovinio minigeno komplekso dublikavimas galėjo duoti V domeną antigenų receptoriams. Kuomet buvo atrasta jog Ig super šeimos variabiliame lokuse buvo įterptas transpozabilus elementas turintis RAG genus - esminis įvykis susidaryti įgytai imuninei sistemai. Daugumos nariu V domenai ioje grupėje elgiasi kaip virusa surissantys receptoriai: viruso prisijungimas prie V-JAM iššaukia apoptoze – vietinio imuniteto forma. Bestuburiuose eksperuojami genai komet buvo imuniteto sustimuliuoti limfocitai – buvo praturtinti cDNRs su LRRsais – kurie randami ir daugybėje lasteles paviršiaus molekulėse, iskaitant ir TLR. Ir tie LRR yra labai ivairus, specifiski + varijuojančiuose limfocitu receptoriuose VLRs taciau įvairove ne vien del to – susidaro genu persigrupavimo mechanizmas nepriklausomas nuo RAG. Ivairiu bestuburiu igimto imuniteto tyrimai pateike daug informacijos apie genu seimu tipus , kurie yyra itraukti i igimta imuniteta.
- Buvo pastebėta jog bestuburiu imunine sistema nera paprasta ir skirtingi organizmai labai skirasi kompleksiškumo lygiu ir apsaugos formomis. Atpažinimo ir eketorines molekules yra labai ivairios netik struktūriškai bet ir funkciškai. Daznai atpazistancios molekules yra susietos su konservatyviomis signalinimo kaskadomis. Bestuburiu igyjamas imunitetas. Moliuskuose sekretuojamas fibrinogenu- susietas baltymas (FREPs) prisijungia prie parazitų. Sios molekules N gale turi Igsf domenus sujungiamus su fibrinogeno domenais. Science žurnale buvo pranesta jog FREP genai somatiskai issiskiria. Esame taip pirate prie RAG diversifikacijos proceso zanduotoe stuburiniuose jog tikriausiai per mazai demesio skiriama kitiems įvairinimo mechanizmams kaip alternatyviajam splaisingui, genu „zvaigzdynu“ santalu ekspresijai vienos lasteles lygmenyje ir įvairoves pasiekiamos per ivairiu baltymu asociavima bei kitus mechanizmus. T.y. per daug tiesmukai mastoma tik apie skirstya igytos ir igimtos sistemu jog naujausi duomenys is gyvunu tyrimu gali lemti susvelnejusi fundamentalistini poziuri i taik. Fiziologiniai faktoriai daznai bendradarbiauja ir padeda atsakyti net i stresini stimula. Kiekvienas faktorius nustatytas skirtingu patogenu metu. Didelis skaivius virskinimo fermentu buvo identifikuoti ir kaip immuniniai efektoriai. Tad yra artimas rysys tarp virskinimo ir imuniteto C.elegans organizme. Programuota lasteles mirtis: kai kuriuose koraluose normalu yra indukuota savižudybe su dalies kolonijos paaukojimu vyksta po allorecognition Bestuburiu igyjamas imunitetas. Moliuskuose sekretuojamas fibrinogenu- susietas baltymas (FREPs) prisijungia prie parazitų. Sios molekules N gale turi Igsf domenus sujungiamus su fibrinogeno domenais. Science žurnale buvo pranesta jog FREP genai somatiskai diversity / įvairinasi. Esame taip pirate prie RAG diversifikacijos proceso zanduotoe stuburiniuose jog tikriausiai per mazai demesio skiriama kitiems įvairinimo mechanizmams kaip alternatyviajam splaisingui, genu „zvaigzdynu“ santalu ekspresijai vienos lasteles lygmenyje ir įvairoves pasiekiamos per ivairiu baltymu asociavima bei kitus mechanizmus. T.y. per daug tiesmukai mastoma tik apie skirstya igytos ir igimtos sistemu jog naujausi duomenys is gyvunu tyrimu gali lemti susvelnejusi fundamentalistini poziuri i taik.
- Nuo map kinaziu priklausantis atsakas i stresa svarbus ir zinduoliuose ir vabzdziuose ir augaluose. – t.y. tai vienas is evoliuciskai konservatyviausiu komponentu metazoinej apsaugos sistemoj. Sis kelias turi svarbia role ir atsake i lastelini stresa bei imuninius atsakus . Tyrimo rezultatai aparode jog apsaugos signalai yra perduodami per NSY (nsy-1 encodes a MAP kinase kinase kinase homolog that affects chemotaxis, egg laying, and pathogen response;) per SEK to PMKinazei. Tas pats kelias ir naudojamas atsakui i arsena tuomet nukreipiamas i SKN (skinhead). Tranksripcijos faktoriaus aktyvavima. GCS – glutamato sitetazee – reikalinga daugumai antioksidanto gliutationo sinteei.
- Prie labai sofistikuotos igimtos apsaugos sistemos stuburiniai pridejo ir adaptyvu imuniteta - kuris praturtino juos su antigenui specifine atmintimi. Išlikę stuburiniai yra skirstomi i dvi grupes – zanduotuosius ir bezandzius. Bezandes zuvys yra monofiletine grupe (neges, miksinos) Tyrinejant genomus panasu jog jog stuburiniai atsirado padvigubejus visam genomui; kartais randamos ir net 8 genomo kopijos (ray- finned fish) Buvo manoma jog Hox genai yra constitutyvusis zanduotoju pozymis, taciau kremzlinese zuvyse buvo parodyta jog prarasti 4 Hox genu spieciai. Vienas is pagrindiniu randmu daugumoje stuburiniu turinciu adaptyvu imuniteta: pagrindinis histosuderinamumo kompleksu MHC yra integruotas i chromosomini konteksta - net geturiuose paraloginiuose regionuose tipiniame stuburinio genome. MHC yra randami tik viename paraloginiame segmente - tai pasako jog tai turejo būti vienkartinis evoliucinis atsiradimas kuris nutiko bendram zanduotoju proteviui.
- Tuburiniu imunines ssistemos rinkinys. Baltymai koduojami evoliuciskai konservartyviu genu yra parodyti tiek zanduotoju tiek bezandziu stuburiniu atveju. Genas koduojantis glikoproteina Ib alfa - tai trombocitu glikoproteinu receptoriaus komplekso komponentas - manoma jis po atrankios genu duplikacijos – dave pradzia genams kuriuos koduoja bezandziu VLR varabialus limfocitu receptorius; CDA – citidino deaminazes manoma kilo is senovinio Aid-Apobec genu. RAG genu buvimas manoma sietinas su horizontalia genu pernasa ir transpozono insercija. Imunoglobulinu tipo ir T lasteliu receptoriaus tipo (TCR-like) baltymai yra atsakymas i VJ ipo variabilaus domeno uzkoduotus senovinius Igsf supergenu seimos narius.
- Igyto imuniteto kilme sandikauliniuose stuburiniuose (jawed vertebrate). Musu plati antigeno-receptoriaus įvairove mums suteikia galimybe išvengti beveik bet kokio isibrovelio. Žmoguje - tai apibreziama limfositais, antigenu receptoriais (TCR, MHC RAG (genas), genu konversija, specializuoti pirminiai ir antriniai limfoidiniai audiniai). Per paskutiniuosius 10 metu, išvada tokia jog: si sistema neegzistuoja gyvenanciuosia gyvūnuose kurie kile is protėviu senesniu nei kremzlines zuvis (vpz ryklius); rykliai (ir visi zandikauliniai stuburiniai) turi kiekviena apibudinama hall-marks aprasoma cia. Skirtingi igyti bruožai parinkti kaip skirtingos genu ar mechanizmu linijos. Panasu jog zanduotoju stuburiniu igytos sistemos pasirodymas dave rezultata labai didelio kompleksiškumo imunine sistema per trumpa laikotarpa. MHC brendimas ir patekiami genai, thymusas ir blužnis, didelis skaičius citokinu, chemokinu ir hematopoetiniu lastelei specifiniu transkripcijos faktoriu ir 6 skirtingi tipai kaip pergrupuojamos genu seimos – kurios naudoja ta pati pertvarkymo mechanizma panasu jog atsirado po to kai jau pastebimi zanduoteji stuburiniai. Sis imuninis „sprogimas“ dalinai buvo tikriausiai del to jog buvo didelio masto genu dublikacijos. Taip pat RAG valdomi persitvarkymo mechanizmai sukure įvairove, kuri tikrai buvo inovatyvus reiškinys sukuriantis dabartini igyto imuniteto vaizda. Spekuliuojama jog RAG padare musu palcoderminius protėvius i pilnai sukurta igyta imuniteta. is leukocitu chemoatraktantas).
- . Tioesterius turintys baltymai ( komplemento nariai zanduotose stubur). Tokios molekules randamos visuose gyvūnuose nors tiesiogines sąsajos tarp C3/4/5 buvo sunkiai susekamos is proteosomos linijos daugumoje atveju, nepaisant to molekules (TEPs tioestercontaining proteins) yra itraukiamos i apsauga bent jau per viena aprasyta komplemento funkcija, opsonizacijoje. Galimybe sudaryti kovalentini rysi su patogenu yra unikalus sios seimos nariu bruožas. Ir tai yra aiskiai evoliuciskai konservatyvu. Esminis dalykas – igimto ir adaptyvaus imuniteto koevoliucija siekiant užtikrinti tinkama imunini atsaka. Nenuostabu jog dauguma molekulių kurios reikalingos susikalbėjimui tarp abiejų imuniteto rusiu yra randamos jau ir pačiuose bazaliniuose stuburiniuose. Pvz. nieges turi geno koduojančio makrofago migracijos inhibicijos faktoriu homologa.. žinduoliuose tai žinoma kaip indukuojamai ekspresuojamas T lasteliu ir mielomonocitu lasteles kuomet yra atsakas i uždegiminį procesa. Tas pats tinka ir interleukinui 17. Pagrindiniui pro-uzdegiminiui citokinui ir IL8 (klasikin
- Limfocitai. Dabartiniai irodymai siulo jog limfocitai issivyste is tolimu lasteliu tipo imunines sistemos kartu su stuburiniu pasirodymu. Pastebimai – visi stuburiniai turi 2 tipu limfocitus: B lasteles ir T lasteles. B ir T lasteliu dichotomija buvo atrasta vistoje, pasekoje patvirtinta ir visuose zandikauliniuose stuburiniuose ir neseniai pademonstruota ir bezandese žuvyse. B lasteles ekspresuoja antigeno receptorius savo lasteles paviršiuje kaip B lasteles receptorius (BCR). P susidurimo su antigenu sekeretuojami antikūniai (Imunoglobulinai Igs). Maziausiai du skirtingi B lasteliu tipai zandikauliniuose stuburiniuose. Zinduoliuose - papildomos funkcijos yra sietinos su B1 ir B2 lastelemis. Nujausi irodymai patvirtina maziausiai dviejų funkcionalia i ir genetiškai tolimu B lasteliu liniju egzistavima žuvyse. Blasteles ekspresavo du skirtingus Ig izotipus pavadintus Ig M ir IgZ (arba Ig T). IgZ/T ekspresuojantys limfocitai manoma udaro B lasteliu tipu asocijuotus su žarnyno imunine sistema. Panasu jog transkripcijos faktorius IKAROzS yra reikalingas jog butu ekspresuojami IgZ/T ir tikriausiai tam jog išsivystytu visa linija. Kremzlines zuvys taip pat turi keleta Ig izotipu, itraukinat ir IhM; kuomet naujas antigeno receptorius (NAR) izotipas Igs kremzlinėse žuvyse yra ekspresuojamas kaip atskira atskiroje linijoje – nera žinoma. Neges B tipo limfocitai ekspresuoja variable lymphocyte receptoriu B (VLRB) antigeno receptriu lasteles paviršiuje ir taip pat sekretuojamas sutikus antigena. Bezandziu zuvu – nera jokiu irodymu jog yra antrinio B tipo limfocitu linija. Stuburiniu T lasteles visuomet yra lasteles paviršiuje prisijungusios, net ir po antigeno stimuliacijos. Zanduotuju T lasteles skirstomos i dvi skirtingas linijas: viena ekspresuojanti alfabeta T lasteliu receptorius (TCR) ur juta ejsoresyiha gama sigma TCR. Kremzlines zuvys yra išimtis sioje taisyklėje - jie eksrpesuoja keleta savitu unikaliu antigeno receptoriu tipu kuriu konkrecias roles dar reikia patvirtinti tyrimais.
- Hematopoeze ir limfoidinis audinys Visos imunines efektorines lasteles (itraukiant ir B limfocitus) vystosi ir diferencijuojsi bendrai paėmus hematopoetiniuose audiniuose; T lasteles yra išimtis, nes jos vystosi specialiuose ir anatomiskai tolimuose audiniu aplinkuose, thymuse . Hemopoetiniai audiniai žuvyse veikia ivairiomis formomis. Kartais jie buvna asocijuoti su zarnos vamzdeliu. Kremzlinėse žuvyse jie gali būti randami taip vadinamame Leydig‘o organe, kuris prisijungia prie stemples,ir spiralinis vožtuvas – specializuotas regionas zemesnese zarnose. Kita isputingo hemopoetinio aktyvumo vieta žuvyse yra inkstai. B lasteliu vystymasis hematopoetiniuose organuose yra tikima vyksta specializuotuose domenuose ar nisose kurios yra erdviskai atskirtos nuo aplinkos palaikančios vystymasi kitu hematopoetiniu lasteliu tipu (kaip eritroidiniu ir myeloidiniu lasteliu). Negese thymopoetinis audinys yra issidestes per visa ziaunu maiseli mazuose struktūriniuose vienetuose vadinamuose thymoidais (ziaunu filamentu galuose) . zanduotuose stuburiniuose thymopoetinis audinys yra didesniuose agragatuose susietuose su keletu rykles arku, galiausiai sudarančias žuvyse vsiskai simetriškas skiltis. Morfologinis thymuso diferencijavimas i cortikaline ir medularine zonas yra neapsakomai konservatyvus visuose stuburiniuose. Žinduoliai, tai eina kartu su diferenciacijos sekos žingsneliais thymocitu formavimosi metu kuomet subrandinamos T lasteles. Atsižvelgiant i antrinius limfoidinius audinius, žuvyse yra pastebima jog yra blužnis ir su zarnom asocijuotas limfoidinis audinys ir trūksta limfmazgiu, kurie padaro ju evoliucini atsiradima pauksciuose ir yra taip pat randami žinduoliuose. Antriniai limfoidiniai audiniai yra manoma tam jog pateikti pagal aplinką palankius ir efektyvius iniciaciojos ir reguliacijos imuninius atsakus. Priedo, histologine siu audiniu struktūra kremzlinėse ir kaulinėse žuvyse siulo artima T ir B ir dendritiniu lasteliu pozicija. Nerasta kolkas tokiu strukturu negeje.
- Visi zanduotieji stuburiniai ekspresuoja tolimus izotipus imunoglobulinu ir T lasteliu receptorius skirtinguose limfocitu linijose (lineages). Visi stuburiniai turi hematopoetinius audinius tokius kaip kepenys; limfopoetines struktūras - kaip thymusas ir antrinius limfoidinius organus – kaip blužnis ir su zarnom asocijuotus limfoidinius audinius. Daug kilmes specifiniu transkripcijos faktoriu, citokinu, interleukinu ir chemikinu ir ju receptoriu yra bendri visiems stuburiniams.
- Imunines molekules ir mechanizmai randami organizmuose. Raudona isskiria molekulias ar mechanizmus kuriuos priskiriam igimtam imunitetui. Melyna isrysklina molekules kuriuose genai issiskiria somatiskai ir yra itraukti arba manoma jog itraukti adaptyviam imuniete. Oranzine - somatiniai mechanizmai susieti su DNR ir RNR kiekiais tam kad sukurti ar maksimizuoti imunine ivairove. Pabraukti rodo atstovus tu grupiu kurie turi diversifikacijos mechanizmus imuniniuose genuose. Zali rodo konservatyvius signalinimo kelius. Juoda - tuos genus kuriuos atrado panasius i zanduotuju stuburiniu MHC