My paper on frailty models.

1. AB
TEKNILLINEN KORKEAKOULU
Informaatio- ja luonnontieteiden
tiedekunta
S-114.2240 Laskennallisen tekniikan seminaari
Heikkousmallit
Teppo-Heikki Saari, 58096R, tisaari@cc.hut.fi
20. huhtikuuta 2009

2. Johdanto
T¨m¨n seminaarity¨n aiheena on elinaikadatan ja n¨ist¨ erityisesti heik-
a a o a a
kousmallien (frailty models) k¨ytt¨ terveystieteiss¨. Elinaikadata on perin-
a o a
teisesti ollut luotettavuustekniikan keski¨ss¨, mutta tieteenalojen rajat ovat
o a
h¨m¨rtyneet ja nyky¨¨n luotettavuustekniikan metodeilla pystyt¨¨n mittaa-
a a aa aa
maan erilaisia sairauksien kestoja ja elinajanodotteita. Terveystieteiss¨ elin-
a
aikadataa k¨ytet¨¨n ehk¨ eniten epidemiologian alalla.
a aa a
Heikkouden k¨site tarjoaa k¨tev¨n tavan ottaa elinaikadatamalleihin mukaan
a a a
satunnaisvaikutuksia, olosuhteita sek¨ havaitsemattomia heterogeenisyyksi¨.
a a
Yksinkertaisimmassa muodossaan heikkous on havaitsematon satunnainen
suhdetekij¨, joka muuttaa yhden tai useamman yksil¨n hasardifunktiota.
a o
Heikkouden k¨sitys on perua 1920-luvulta Greenwoodin ja Yulen k¨sitteest¨
a a a
”onnettomuuksiin taipuvaisuus”. Itse termin heikkous (frailty) esitteliv¨t a
Vaupel et al. vuonna 1979 yhden muuttujan elinaikamalleja k¨sitelless¨¨n.
a aa
[18] Mallin k¨ytt¨kelpoisuus laajeni huomattavasti kun Clayton sovellelsi sit¨
a o a
usean muuttujan elinaikadataan seminaaripaperissaan, joka k¨sitteli kroonis-
a
ten sairauksien esiintymist¨ perheiss¨. [3]
a a
Heikkousmallit ovat suhteellisten hasardimallien (proportional hazard mo-
dels) laajennuksia, joista tunnetuin on selviytymisanalyysin k¨ytetyin malli:
a
Coxin malli. [16] Heikkousmallit voidaan jakaa kahteen laajaan luokkaan:
1. yhden muuttujan elinaikamallit
2. monen muuttujan elinaikamallit, esim. kilpailevat riskit (competing
risks), tapahtumien uusiutuminen samalle yksil¨lle, tautien esiintymi-
o
nen sukulaisilla
Ensimm¨isess¨ tapauksessa k¨ytet¨¨n riippumatonta yhden muuttujan
a a a aa
elinaikaa kuvaamaan havaitsemattomien kovariaattien vaikutuksia (hete-
rogeenisyytt¨) suhteellisessa hasardimallissa. Elinaikadatan vaihtelevuus
a
jaetaan teoreettisesti ennustettavaan osaan, joka riippuu riskitekij¨ist¨,
o a
ja osaan joka ei ole ennustettavissa vaikka kaikki relevantti informaatio
tunnetaan. Vaihtelevuuden erotteleminen n¨ihin kahteen osaan on edullista,
a
koska heterogeenisyydell¨ voidaan selitt¨¨ ja tulkita er¨it¨ odottamattomia
a aa a a
tuloksia, esimerkiksi risteym¨vaikutus tai hasardifunktion konvergenssi kah-
a
teen eri haaraan. [8] Lis¨ksi heterogeenisyytt¨ on k¨ytetty selitt¨m¨an my¨s
a a a a a¨ o
tasausvaikutuksia sy¨p¨tutkimuksessa eli kuolleisuuden kasvun hidastumis-
o a
ta, joka voi johtaa x-akselin suuntaiseen hasardifunktioon suurella i¨ll¨. [11]
a a
Toisessa tapauksessa yritet¨¨n selitt¨¨ tapahtuma-aikojen klusteroitumisen
aa aa
riippuvuutta, esimerkiksi tapauksessa jossa tutkitaan potilaiden elinaikoja
tutkimuskeskuksissa useassa keskuksessa tapahtuvan kliinisen kokeen aika-
na, tapahtuma-aikojen klusteroitumisen aiheutuessa keskuksista riippuvista
1

3. olosuhteista. [7] Luonnollinen tapa mallintaa klusteroituneita tapahtuma-
aikoja on ottaa k¨ytt¨¨n klusteririippuvainen satunnaisvaikutus - heikkous.
a oo
T¨m¨ satunnaisvaikutus selitt¨¨ riippuvuuden siin¨ mieless¨, ett¨ tapahtu-
a a aa a a a
mat olisivat olleet riippumattomia mik¨li heikkous olisi ollut tunnettu.
a
Elinaikadatan mallinnus regressiolla
Riippuvuuksien mallintaminen riippumattoman prediktorimuuttujan ja riip-
puvaisen ulostulomuuttujan v¨lill¨ regression avulla on yleisesti k¨ytetty
a a a
menetelm¨ l¨hes kaikilla tieteenaloilla. T¨ss¨ kappaleessa k¨yd¨¨n nopeas-
a a a a a aa
ti l¨pi elinaikadatalle suoritettava regressiomallinnus, josta voidaan siirty¨
a a
heikkousmalleihin.
Monesti ollaan kiinnostuneita arvioimaan mill¨ todenn¨k¨isyydell¨ uutena
a a o a
(hetkell¨ t = 0) k¨ytt¨¨n otettu kohde toimii viel¨ hetkell¨ t > 0. To-
a a oo a a
denn¨k¨isyys voidaan arvioida vikaantumisajan jakauman avulla:
a o
∞
P (”kohde toimii hetkell¨ t”) = P (T > t) = 1 − F (t) = S(t) =
a f (u)du
t
(1)
jossa S(t) (merkit¨¨n my¨s R(t)) on yksik¨n toimintatodenn¨k¨isyys (relia-
aa o o a o
bility, survivorship). Vioittuvuus- eli hasardifunktio m¨¨ritell¨¨n
aa aa
P (”vikaantuu aikav¨lill¨(t, t + δt)” |”toimii hetkell¨ t”) = P (t < T ≤ t + δt|T > t)
a a a
P (t < T ≤ t + δt) F (t + δt) − F (t) f (t)δt
= = =
P (T > t) S(t) S(t)
Yll¨mainittujen v¨lill¨ on yhteys f (t) = − d(1−S(t)) = −S (t) = −h(t) ja
a a a dt
f (t) f (t)
h(t) = S(t) = 1−F (t) . Hasardifunktiosta saadaan tiheysjakauma yht¨l¨ll¨
ao a
−H(t) t
f (t) = h(t)e , jossa H(t) = Λ(t) = 0 h(τ )dτ on kumulatiivinen ha-
sardifunktio.
Elinaikojen jakauma voidaan kuvata kahdella ekvivalentilla tavalla. Datal-
le voidaan m¨¨ritt¨¨ joko parametrinen tiheysjakauma tai hasardifunktio.
aa aa
Elinaikadatan tunnetaan useimmissa tapauksissa noudattavan eksponentti-
jakaumaa tai jotain siit¨ johdettua jakaumaa. Siksi elinaikadataan mallia so-
a
vitettaessa eksponenttifunktion valinta on luonnollinen. Eksponentiaalisesti
jakautuneiden systemaattisen osan sek¨ virheiden kombinaation tarkastelua
a
regression avulla kutsutaan eksponentiaaliseksi regressiomalliksi. Mik¨li mal-
a
lilla elinajan T suhteen on yksi riippumaton muuttuja x, on se muotoa
T = exp (β0 + β1 x) (2)
2

4. jossa on eksponenttijakautunut ( ∼ λe−λt ) parametrilla λ = 1. T¨ll¨in toi-
a o
mintatodenn¨k¨isyys on S(t) = e−t .
a o
Malli ei ole lineaarinen parametriensa suhteen, mutta se voidaan ”linearisoi-
da”ottamalla siit¨ luonnollinen logaritmi. T¨ll¨in saadaan malli
a a o
Y = β0 + β1 x + θ (3)
jossa Y = ln (T ) ja θ = ln . Virheiden θ jakauma ei ole normaali. Virheet nou-
dattavat jakaumaa ¨¨rimm¨iselle minimiarvolle, jota kutsutaan my¨s Gum-
aa a o
belin jakaumaksi:
α
f (t) = αeβt exp (− (eβt − 1)), (4)
β
virheiden odotusarvo on nolla ja muotoparametri on 1 jolloin saadaan ti-
heysfunktioksi G(0, 1) = f (t) = et−exp (t) ja toimintatodenn¨k¨isyydeksi
a o
− exp (t)
S(t) = e . Gumbelin jakauman tai Weibullin jakauman, joka sekin on
aarimm¨isen minimiarvon jakauma, k¨ytt¨ on standardioletuksena regressio-
¨¨ a a o
mallissa samaan tapaan kuin normaalijakauman N (0, σ 2 ) k¨ytt¨ lineaarisessa
a o
regressiomallissa.
Nyt teht¨v¨n¨ on estimoida havainnoista muotoa (t, β, x) regressiomalli. Ha-
a a a
vainnoissa t on toiminta- tai elinaika, β on tutkittavan kovariaatin indikaat-
torimuuttujavektori (esim. kuoliko potilas, 1=kyll¨, 0=ei) ja x on kovariaat-
a
ti, jota halutaan tutkia. Tiheysjakauma on siis muotoa f (t, β, x). Itse like-
lihoodfunktio saadaan tutkimalla tapauksia (t, 1, x) ja (t, 0, x) erikseen. Ta-
pauksessa (t, 1, x) tiedet¨an varmasti, ett¨ elinaika oli t, ja havainto kertoo
a¨ a
kuinka todenn¨k¨ist¨ potilaan, jolla on havaittu x, on kuolla ajanhetkell¨
a o a a
t. T¨m¨ saadaan tiheysfunktiosta f (t, β, x). Tapauksessa (t, 0, x) tiedet¨¨n,
a a aa
ett¨ elinaika on v¨hint¨¨n t. T¨ll¨in havainto kertoo kuinka todenn¨k¨ist¨
a a aa a o a o a
potilaan on selvit¨ hengiss¨ v¨hint¨¨n aika t. T¨m¨ todenn¨k¨isyys saadaan
a a a aa a a a o
selvi¨misfunktiosta S(t, β, x).
a
Mik¨li oletetaan riippumattomat muuttujat, saadaan likelihoodfunktio ker-
a
tomalla havaintojen todenn¨k¨isyydet yhteen:
a o
n
l(β) = {[f (ti , β, xi )]ci × [S(ti , β, xi )]1−ci }, (5)
i=1
jossa c = 0 tai 1. T¨st¨ saadaan log-likelihood
a a
n
L(β) = {ci ln [f (ti , β, xi )] + (1 − ci ) ln [S(ti , β, xi )]} (6)
i=1
joka pyrit¨¨n maksimoimaan. Mallin 3 mukaan elinaikojen logaritmin jakau-
aa
ma on muotoa β0 + β1 x + G(0, 1) = G(β0 + β1 x, 1). Malli voidaan kirjoittaa
3

5. θ = y − (β0 + β1 x) ∼ G(0, 1) ja sijoittaa Gumbel-jakauman tiheys- ja toimin-
tatodenn¨k¨isyysfunktioihin, saadaan
a o
S(y, β, x) = e− exp (y−(β0 +β1 x)) (7)
f (y, β, x) = e(y−(β0 +β1 x)−exp (y−(β0 +β1 x))) (8)
ja n¨m¨ sijoittamalla yht¨l¨¨n 6 saadaan log-likelihoodiksi
a a a oo
n
L(β) = ci ln e(yi −(β0 +β1 xi )−exp (yi −(β0 +β1 xi ))) + (1 − ci ) ln e− exp (yi −(β0 +β1 xi ))
i=1
n
= ci (y − (β0 + β1 xi )) − e(yi −(β0 +β1 xi )) . (9)
i=1
Ottamalla derivaatat log-likelihoodista parametrien β0 ja β1 suhteen ja aset-
tamalla nollaksi saadaan yht¨l¨iden maksimoivat parametriarvot regressiolle
ao
seuraavasti
n
ci − e(yi −(β0 +β1 xi )) = 0 (10)
i=1
n
xi ci − e(yi −(β0 +β1 xi )) = 0. (11)
i=1
Yht¨l¨t ovat ep¨lineaarisia ja ne t¨ytyy ratkaista iteratiivisin menetelmin.
ao a a
[6]
Yleisimmin k¨ytetty toimintatodenn¨k¨isyysfunktion estimointimenetelm¨
a a o a
on k¨ytt¨¨ Kaplan-Meier -estimaattoria:
a aa
ˆ ni − di ˆ
S(t) = , kun S(t) = 1 jos t < t(1) . (12)
t(i) ≤t ni
Yll¨olevassa ni on niiden yksik¨iden lukum¨ar¨ aikav¨lill¨ ti , jotka ovat
a o a¨ a a a
vaarassa vikaantua ja di on kyseisell¨ aikav¨lill¨ havaittujen vikaantumis-
a a a
ten m¨¨r¨. Estimaattori toimii tilanteessa, jossa oletetaan, ett¨ n havainnon
aa a a
joukossa on m ≤ n vikaantumista. Toimintatodenn¨k¨isyysfunktion Kaplan-
a o
Meier -estimaattori on yksitt¨isten ehdollisten toimintatodenn¨k¨isyyksien
a a o
S(t(i) )
tulo. Yksitt¨inen ehdollinen toimintatodenn¨k¨isyys on muotoa αi = S(t(i−1) ) .
a a o
Kaplan-Meier -estimaattorista saadaan kumulatiivisen hasardifunktion esti-
maatti:
 
ˆ ˆ ni − di  di
H(t) = − ln S(t) = − ln  = − ln 1 −
t(i) ≤t ni t(i) ≤t ni
4

6. Heikkousmallit
Yhden muuttujan heikkousmallit
Perustilanne elinaikamallien k¨yt¨lle kliinisiss¨ tutkimusprojekteissa olettaa,
a o a
ett¨ elinaikadata eri potilailta on toisistaan riippumatonta, ja ett¨ jokaisen
a a
potilaan yksil¨llinen elinaikajakauma on sama (riippumattomat ja samoin ja-
o
kautuneet vikaantumisajat).
T¨m¨ perusoletus viittaa homogeeniseen populaatioon. Kuitenkin kliinisiss¨
a a a
kokeissa havaitaan usein k¨yt¨nn¨n tilanteissa, ett¨ potilaat eroavat toi-
a a o a
sistaan huomattavasti. L¨¨kkeen, hoidon tai erilaisten selitt¨vien muuttu-
aa a
jien vaikutus voi olla huomattavan erilainen eri potilaiden osaryhmiss¨. Jot-
a
ta havaitsematon heterogeenisyys voitaisiin selitt¨¨ tutkitussa populaatios-
aa
sa, Vaupel et al. ottivat k¨ytt¨¨n yhden muuttujan heikkousmallit elinaika-
a oo
analyysiin. Ideana on, ett¨ yksil¨ill¨ on erilaiset heikkoudet ja ett¨ kaikkein
a o a a
heikoimmat potilaat kuolevat ennen muita. T¨m¨n seurauksena on robustien
a a
yksil¨iden (potilaiden, joilla on matala heikkous) systemaattinen valituksi tu-
o
leminen. Estimoitaessa kuolleisuuslukuja saatetaan olla kiinnostuneita siit¨,a
kuinka n¨m¨ luvut muuttuvat ajan tai i¨n funktiona. Useasti voidaan to-
a a a
deta hasardifunktion (kuolleisuuden) kasvavan alussa, sen j¨lkeen saavutta-
a
van maksimin ja t¨m¨n j¨lkeen laskevan (unimodaalinen intensiteetti) tai
a a a
tasoittuvan vakioarvoon. Mit¨ kauemmin potilas el¨¨ sairauden ilmenemi-
a aa
sen j¨lkeen, sit¨ suuremmat ovat h¨nen todenn¨k¨isyytens¨ selvit¨. On to-
a a a a o a a
denn¨k¨ist¨, ett¨ unimodaaliset intensiteetit ovat usein seurausta valintapro-
a o a a
sessista heterogeenisess¨ populaatiossa ja ne eiv¨t kuvaa yksil¨n kuolleisuut-
a a o
ta. Populaation intensiteetti saattaa alkaa laskea pelk¨st¨¨n korkeariskisten
a aa
yksil¨iden jo kuoltua pois populaatiosta. Tietyn yksil¨n riskitaso saattaa hy-
o o
vinkin kuitenkin olla kasvussa. Jos suojaavat tekij¨t tai riskit ovat tunnet-
a
tuja, ne voidaan lis¨t¨ malliin k¨ytt¨m¨ll¨ suhteellista hasardimallia (Coxin
aa a a a a
malli):
h(t, X) = h0 (t) exp (β T X) (13)
jossa h0 (t) on perustason hasardifunktio jonka oletetaan olevan eri kaikille
yksil¨ille tutkittavassa populaatiossa, X on havaittujen kovariaattien vek-
o
tori ja β on vastaava estimoitavien regressioparametrien vektori. Mallin
matemaattinen k¨ytt¨kelpoisuus perustuu perustason hasardifunktion h0 (t)
a o
ik¨¨ntymisen vaikutusten ja parametrisen termin exp (β T X) kovariaattien
aa
vaikutusten erotteluun.
On olemassa kaksi p¨¨syyt¨ sille, miksi usein on mahdotonta sis¨llytt¨¨ kaik-
aa a a aa
kia t¨rkeit¨ tekij¨it¨ yksil¨tason analyysiin. Joskus mallissa on liian paljon
a a o a o
tutkittavia kovariaatteja. Joskus tutkija ei tied¨ kaikkia relevantteja kovari-
a
aatteja tai ei h¨n ei pysty niit¨ mittaamaan. Molemmissa tapauksissa elinai-
a a
5

7. kadatalla on kaksi vaihtelua aiheuttavaa tekij¨¨: mitattavien riskitekij¨iden
aa o
selitt¨v¨ varianssi, joka on t¨ll¨in teoreettisesti ennustettavissa, ja tunte-
a a a o
mattomien kovariaattien aiheuttama heterogeenisyys, joka ei ole teoreetti-
sesti ennustettavissa vaikka kaikki relevantti informaatio tunnettaisiinkin.
N¨iden kahden erottaminen tuo etuja, sill¨ heterogeenisyys voi selitt¨¨ joi-
a a aa
tain ”odottamattomia”tuloksia tai voi tarjota joillekin vaihtoehtoisen selityk-
sen. Tarkastellaan esimerkiksi ei-suhteellisia hasardeja tai laskevia hasardeja
kun odottamaton varianssi ilmi¨ss¨ pysyy.
o a
Suhteellisessa hasardimallissa t¨rkeiden kovariaattien osajoukon poisj¨tt¨
a a o
mallista johtaa biasoituihin estimaatteihin sek¨ regressiokertoimissa ett¨ ris-
a a
kitasossa. Syy t¨m¨nkaltaisille virheille on siin¨, ett¨ aikariippuvat riskitasot
a a a a
johtavat tutkittavan populaation rakenteen muuttumiseen kovariaattien suh-
teen ajan kuluessa.
Jos kaksi potilasryhm¨¨ on kliinisess¨ kokeessa, jossa jotkut yksil¨t kokevat
aa a o
suuremman vikaantumisen riskin, t¨ll¨in j¨ljelle j¨¨neet potilaat muodos-
a o a aa
tavat enemm¨n tai v¨hemm¨n valitun ryhm¨n, jolla on alhaisempi riskita-
a a a a
so. Yksil¨llisen riskitason estimaatti (jos ei oteta huomioon havaitsematonta
o
heikkoutta) olisi t¨ll¨in todellisen hasardifunktion aliarvio, ja aliarvioinnin
a o
m¨¨r¨ kasvaisi ajan kuluessa.
aa a
Yhden muuttujan heikkousmalli laajentaa Coxin mallia siten, ett¨ yksil¨n
a o
hasardi riippuu lis¨ksi havaitsemattomasta satunnaismuuttujasta z, joka on
a
perustason hasardifunktion h kerroin:
h(t, z, X) = zh0 (t) exp (β T X) (14)
jossa muut tekij¨t ovat samat kuin ylemm¨ss¨, ja z on heikkousmuuttuja.
a a a
Heikkous z on satunnaismuuttuja, joka vaihtelee populaatiossa joko kasvat-
taen (z > 1) tai pienent¨en (z < 1) yksil¨llist¨ riski¨. Heikkous vastaa alttiu-
a o a a
den tai haitan k¨sitett¨ eri olosuhteissa. [17] T¨rkein heikkouden ominaisuus
a a a
on kuitenkin se, ettei se ole havaittavissa. Vastaava selviytymisfunktio S,
joka kuvaa selvi¨vien yksil¨iden osuutta tutkittavassa populaatiossa, on
a o
t
S(t|z, X) = exp −z exp (β T X) h0 (s)ds (15)
0
ja se voidaan tulkita niiden yksil¨iden osuudeksi, jotka selvi¨v¨t ajan t
o a a
seurannan aloittamisesta annettuna kovariaattivektori X ja heikkous z. Huo-
mattavaa on, ett¨ yht¨l¨t 14 ja 15 kuvaavat saman mallin eri merkinn¨ill¨.
a ao o a
T¨h¨n asti mallia on kuvattu yksil¨iden tasolla. Yksil¨iden taso ei ole kuiten-
a a o o
kaan havainnoitavissa. T¨st¨ seuraa, ett¨ on tarpeellista tarkastella mallia
a a a
populaatioiden tasolla. Koko populaation selviytymisfunktio on yksitt¨isten
a
selviytymisfunktioiden 15 keskiarvo. Se voidaan tulkita satunnaisesti valitun
6

8. populaation j¨senen keskiarvona, ja se vastaa sit¨ mik¨ oikeasti havaitaan.
a a a
Huomattavaa on, ett¨ havaittu hasardifunktio ei ole samankaltainen yksil¨n
a o
riskitason kanssa. Se, mik¨ voidaan havaita populaatiosta, on yhteistulos
a
usealle yksil¨lle joilla on eri heikkous z. Populaation riskitaso voi olla t¨ysin
o a
erimuotoinen verrattuna yksil¨n riskitasoon. T¨m¨ on n¨ht¨viss¨ kuvasta 1.
o a a a a a
Punainen viiva kuvassa kuvaa ehdollisia (yksil¨llisi¨) riskitasoja heikkouk-
o a
silla 0.5, 1 ja 2. Sininen viiva kuvaa ehdotonta (populaation) riskitasoa.
Er¨s t¨rke¨ heikkousmallien alan ongelma on heikkouden jakauman valinta.
a a a
Kuva 1: Ehdolliset ja ehdottomat riskitasot simuloidussa datajoukossa ih-
misten kuolleisuudesta
Heikkousjakaumina on useiten k¨ytetty gammafunktiota [3, 18], positiivista
a
tasapainojakaumaa [12], kolmiparametrista jakaumaa (PVF) [13], suljettua
Poisson-jakaumaa [9, 10] ja log-normaalista jakaumaa [1].
Yhden muuttujan heikkousmalleja sovelletaan laajalti. Aalen ja Tretli [11]
k¨yttiv¨t suljettua Poisson-jakaumaa yll¨ esiteltyyn kivessy¨p¨dataan. Mal-
a a a o a
lin ideana oli, ett¨ er¨s miesten osaryhm¨ on erityisen altis kivessy¨v¨lle,
a a a o a
joka ilmenee ajan kuluessa. Toinen esimerkki on data pahalaatuisesta mela-
noomasta, joka sis¨lsi tietoja potilaista jotka olivat saaneet leikkaushoitoa
a
ihosy¨v¨n hoitoon Odensen yliopistollisessa sairaalassa Tanskassa. Hougaard
o a
vertasi tavallista Coxin regressiomallia ja PVF-heikkousmallia kesken¨¨n aa
t¨m¨n datan analyysiss¨. [14]
a a a
Kolmas esimerkki k¨sitteli aikaa katetrin sy¨tt¨misest¨ sen poisottamiseen
a o a a
7

9. infektion takia dialyysipotilailla. McGilchrist ja Asbett julkaisivat osan
datasta vuonna 1991. [1] Hougaard k¨ytti vuonna 2000 dataan yhden
a
muuttujan gammajakautunutta heikkousmallia selitt¨m¨¨n datan hetero-
a aa
geenisyytt¨. [14]
a
Heikkousmallin estimointi EM-algoritmilla
Jatkuvan ajan gamma-heikkousmallin estimointiin k¨ytet¨an tyypillisesti jo-
a a¨
tain likelihood-pohjaista menetelm¨¨. Menetelmi¨ ovat mm. EM-algoritmi
aa a
(expectation maximisation), penalisoitu osittainen likelihood ja Bayes-
analyysi. [4] Yksityiskohtaisen k¨sittelyn EM-algoritmin k¨yt¨st¨ elinaika-
a a o a
datalle ovat esitt¨neet Klein ja Moeschberger. [15] EM-algoritmia k¨ytet¨¨n
a a aa
estimoimaan regressioparametreja gamma-heikkousmallille, joilla on kiinni-
tetyt varianssiparametrit. Algoritmin vaiheet ovat seuraavanlaiset:
1. Sovita suhteellinen hasardimalli, jossa on tutkittavat kovariaatit. Es-
o ˆ
timoi jokaiselle koehenkil¨lle perustason hasardifunktio H0 (ti ). K¨yt¨
a a
t¨t¨ estimaattia saadaksesi jokaiselle potilaalle kumulatiivinen hasar-
aa
difunktio
ˆ ˆ ˆ ˆ
H(ti , β, xi ) = H0 (ti ) exp (β T xi )
2. Luo gamma-jakautuneen heikkouden mahdollisten varianssiparametrin
arvojen θ joukko. Jokaiselle parametriarvolle θ toistetaan kohdat 3, 4
ja 5.
3. Estimointiaskel (E) m¨aritt¨a jokaiselle koehenkil¨lle heikkousmuuttu-
a¨ a¨ o
jan estimaatin
1 + θ × ci
zi =
ˆ
ˆ ˆ
1 + θ × H(ti , β, xi )
4. Maksimointiaskeleella (M) sovitetaan suhteellinen hasardimalli samoil-
le kovariaateille, mutta lis¨t¨¨n hasardifunktioon my¨s zi . Ensin esti-
a aa o ˆ
moidaan perustason hasardifunktio
ˆ cj
hf 0 (ti ) = ,
l∈R(tj ) zi
ˆ ˆ
exp (β T xi )
jonka j¨lkeen saadaan kumulatiivinen perustason hasardifunktio
a
ˆ
Hf 0 (ti ) = ˆ
hf 0 (tj ),
tj ≤ti
8

10. josta saadaan kumulatiivinen heikkouden sis¨lt¨v¨ hasardifunktio
a a a
ˆ ˆ ˆ ˆ
Hf (ti , β, xi ) = Hf 0 (ti ) exp (β T xi ).
E- ja M-askeleita toistetaan kunnes algoritmi suppenee.
5. Laske mallin log-likelihood k¨ytt¨m¨ll¨ tietty¨ arvoa θ:lle
a a a a a
n n
ˆ ˆ 1 ˆ ˆ
L(θ, β) = ci β T xi + ln (hf 0 (ti )) − + ci ln 1 + θHf (ti , β, xi )
i=1 i=1 θ
Kohdat 1-5 on toistettava kaikille valituille θ:n arvoille. ML-estimaatti saa-
daan sill¨ θ:n arvolla, joka maksimoi likelihood-funktion.
a
Usean muuttujan heikkousmallit
Toinen t¨rke¨ heikkousmallien sovellus on usean muuttujan elinaikadata.
a a
T¨llaista dataa esiintyy esim. jos tarkastellaan sukulaisten, esimerkiksi kak-
a
sosten, elinaikoja (tai sairauksien puhkeamisaikoja) tai uusiutuvia tapah-
tumia kuten infektioita samalla henkil¨ll¨. T¨llaisissa tapauksissa kluste-
o a a
roitujen elinaikojen riippumattomuutta ei voida olettaa. Monen muuttujan
mallit kykenev¨t selitt¨m¨¨n tapausten v¨lisen riippuvuuden olemassaolon.
a a aa a
Monesti k¨ytetty ja yleinen l¨hestymistapa on m¨aritt¨a havaittujen da-
a a a¨ a¨
tan¨ytteiden ehdollinen riippumattomuus havaitsemattomien piilomuuttu-
a
jien suhteen. [14] Riippuvaisuusrakenne monen muuttujan tilanteessa syntyy
useasti havaittujen ehdollisten elinaikamallien piilomuuttujasta. Esimerkik-
si, olkoon S(t1 |z, X1 ) ja S(t2 |z, X2 ) kahden kesken¨¨n sukulaisia olevan hen-
aa
kil¨n ehdolliset selviytymisfunktiot eri havaituilla kovariaattivektoreilla X1
o
ja X2 . Keskiarvoistamalla piilomuuttujien oletettujen jakaumien yli (esim.
k¨ytt¨m¨ll¨ gamma-, lognormaali- tai tasapainojakaumaa) luodaan monen
a a a a
muuttujan malli havaitulle datalle. Parillisten havaintojen tapauksessa kak-
siulotteinen selviytymisfunktio on muotoa
∞
S(t1 , t2 ) = S(t1 |z, X1 )S(t2 |z, X2 )g(z)dz (16)
0
jossa g on heikkouden z tiheysjakauma. Kaksosten tapauksessa S(t1 , t2 ) ku-
vaa suhteellista osuutta niist¨ kaksospareista, joissa ensimm¨inen kaksonen
a a
el¨¨ ajan t1 ja toinen el¨¨ ajan t2 .
aa aa
Monen muuttujan heikkousmallit useampiulotteiselle datalle johdetaan
ehdollisesta riippumattomuudesta m¨¨ritt¨m¨ll¨ piilomuuttujat jotka ovat
aa a a a
perustason hasardifunktion tulotekij¨it¨.
o a
9

11. Jaetun heikkouden malli
Jaetun heikkouden malli on relevantti tutkittaessa sukulaisten tapahtuma-
aikoja, samanlaisia elimi¨ tai toistettuja mittauksia. Samassa klusterissa ole-
a
vien yksil¨iden oletetaan omaavan sama heikkous z. Ensimm¨isen¨ mallia
o a a
k¨ytti Clayton [3], ja sit¨ on paljon tutkinut Hougaard [14]. Selviytymisai-
a a
kojen oletetaan olevan ehdollisesti riippumattomia yhteisen heikkouden suh-
teen. Yksinkertaisuuden vuoksi seuraavassa tarkastellaan vain kahden muut-
tujan tapausta (ni = 2), sill¨ yleist¨minen useamman muuttujan tapaukseen
a a
on suoraviivaista.
Oletetaan, ett¨ datassa on n klusteria ja ett¨ i:nness¨ klusterissa on ni yk-
a a a
sil¨¨, joihin vaikuttaa havaitsematon satunnaisvaikutus (heikkous) zi (1 ≤
oa
i ≤ n). Elinaikojen oletetaan olevan riippumattomia ehdolla heikkoudet zi ja
niiden hasardifunktiot ovat muotoa h(t, zi ) = zi h0j (t), jossa t on aika tai ik¨
a
ja h0j , (j = 1, ..., ni ) on perustason hasardifunktio j:nnelle vikaantumiselle.
Heikkouksien zi oletetaan olevan riippumattomia ja samoin jakautuneita yh-
teisell¨ tiheysfunktiolla f (z, θ), jossa θ on heikkousjakauman parametri. Se-
a
miparametrisessa jaetun heikkouden mallissa perustason hasardifunktioiden
h0j muodosta ei tarvitse tehd¨ alkuoletuksia. Havaitut kovariaatit lis¨t¨¨n
a a aa
malliin my¨hemmin.
o
Mallin perusoletus on, ett¨ yksitt¨isen parin tietyn yksil¨n hasardifunktio
a a o
ehdolla heikkous z on yht¨l¨n 14 muotoa, jossa z on sama molemmille parin
ao
osapuolille, ja se synnytt¨a riippuvuuden parin elinaikojen v¨lille. Elinaiko-
a¨ a
jen riippumattomuus vastaisi heikkousjakaumaa, jolle p¨tee (z = 1, σ 2 = 0).
a
2
Kaikissa tapauksissa, joissa σ > 0, riippuvuus on positiivinen johtuen mal-
lin rakenteesta.
Kahden muuttujan selviytymisfunktio ehdolla heikkous on muotoa
S(t1 , t2 |z) = S1 (t1 )z S2 (t2 )z = e−z(Λ01 (t1 )+Λ02 (t2 )) , (17)
jossa Λ0j (t) = 0t h0j (s)ds, (j = 1, 2) ja S0j (t) = e−Λ0j (t) ovat kumulatii-
vinen perustason hasardifunktio sek¨ marginaalijakaumien selviytymisfunk-
a
tiot. Keskiarvoistamalla funktion 17 heikkouden yli saadaan
S(t1 , t2 ) = E[S(t1 , t2 |z)] = E[S01 (t1 )z S02 (t2 )z ]
= E[e−z(Λ01 (t1 )+Λ02 (t2 )) ] = L(Λ01 (t1 ) + Λ02 (t2 )), (18)
jossa L tarkoittaa z:n Laplace-muunnosta. Kahden muuttujan elinaikafunk-
tio ilmaistaan siis heikkousjakauman Laplace-muunnoksena kumulatiivisen
perustason hasardin kohdalla arvioituna.
Monissa sovellutuksissa oletetaan, ett¨ heikkouden jakauma on gammaja-
a
kautunut odotusarvolla 1 ja varianssilla σ 2 . Keskiarvoistamalla ehdollisen
10

12. selviytymisfunktion yli tuottaa t¨ll¨ oletuksella funktion
a a
2
S(t1 , t2 ) = L(Λ01 (t1 ) + Λ02 (t2 )) = (1 + σ 2 (Λ01 (t1 ) + Λ02 (t2 )))−1/σ
2 2 2
= (S1 (t1 )−σ + S2 (t2 )−σ − 1)−1/σ (19)
Jaetun heikkouden k¨site eroaa alkuper¨isest¨ Vaupel et al. esittelem¨st¨
a a a a a
yksil¨llisest¨ heikkoudesta, sill¨ kahden muuttujan jaetun heikkouden mal-
o a a
lissa heikkous on vain osa yksil¨llist¨ heikkoutta, ja se pyrkii kuvaamaan sit¨
o a a
heikkoutta, joka on yhteist¨ molemmille parin osapuolille.
a
Jaettu heikkous selitt¨¨ koehenkil¨iden ja klustereiden v¨lisen korrelaation.
aa o a
Sill¨ on kuitenkin omat rajoituksensa. Ensinn¨kin se pakottaa havaitsematto-
a a
mat tekij¨t samoiksi klusterin sis¨ll¨, joka ei v¨ltt¨m¨tt¨ aina vastaa todelli-
a a a a a a a
suutta. Esimerkiksi joskus voi olla ep¨soveliasta olettaa, ett¨ kaikki klusteris-
a a
sa olevat parit jakavat samat riskitekij¨t. [19] Toiseksi klusterin sis¨isten eli-
a a
naikojen v¨linen riippuvuus perustuu elinaikojen marginaalijakaumiin. Kun
a
suhteellisessa hasardimallissa on gammajakautunut heikkoustekij¨ sek¨ ko-
a a
variaatteja, riippuvuusparametri ja populaation heterogeenisyys sekoittuvat.
[2] T¨m¨ viittaa siihen, ett¨ yhteisjakauma voidaan m¨¨ritt¨¨ marginaalija-
a a a aa aa
kaumista. [13] Kolmanneksi, useimmissa tapauksissa yksidimensioinen heik-
kous voi aiheuttaa vain suoria verrannollisuuksia klusteriin. On kuitenkin
olemassa tilanteita joissa elinajat ovat k¨¨nt¨en verrannollisia. Esim. Stan-
aa a
fordin syd¨mensiirtotutkimuksessa havaittiin, ett¨ mit¨ kauemmin henkil¨
a a a o
joutui odottamaan syd¨nt¨, sit¨ v¨hemm¨n aikaa h¨nen oli todenn¨k¨ist¨
a a a a a a a o a
el¨¨ syd¨mensiirron j¨lkeen. Korreloidut heikkousmallit kehitettiin vastaa-
aa a a
maan n¨ihin ongelmiin.
a
Korreloidut heikkousmallit
Alunperin korreloidut heikkousmallit kehitettiin analysoimaan kahden muut-
tujan vikaantumisaikadataa, jossa k¨ytet¨¨n kahta muuttujaa kuvaamaan
a aa
heikkousvaikutusta kummallekin parille. Esimerkiksi yksi satunnaismuuttu-
ja kuvaa ensimm¨ist¨ parin osapuolta, ja toinen satunnaismuuttuja toista,
a a
jolloin n¨ill¨ ei en¨¨ ole yhteist¨ heikkousmuuttujaa. N¨m¨ kaksi muuttujaa
a a aa a a a
ovat yhteisjakautuneet. Yhden muuttujan tunteminen ei tarkoita sit¨ ett¨ a a
toinenkin tunnettaisiin. Muuttujat voivat olla my¨s k¨¨nt¨en verrannollisia,
o aa a
joka n¨kyy elinajoissa k¨¨nteisen¨ verrannollisuutena.
a aa a
Tarkastellaan kahden muuttujan havaintodataa, esimerkiksi kaksosten eli-
naikoja. Parin i, (i = 1, 2, ..., n) yksil¨n j, (j = 1, 2) hasardifunktio ehdolla
o
heikkoudet on muotoa
h(tj , zij ) = zij h0j (t) exp (xj βj ), (20)
11

13. jossa h0j (t) ovat jotkin perustason funktiot ja zij ovat havaitsemattomat sa-
tunnaisvaikutukset. Perustuen edell¨olevaan hasardifunktioon, saadaan eh-
a
dollinen selviytymisfunktio tapahtuma-ajoille
Sj (tj |zj ) = e−Λ0j (tj )zj exp (xj βj ) (21)
jossa
t
Λ0j (t) = h0j (t)dt (22)
0
on kumulatiivinen perustason hasardifunktio hetkell¨ t tyypin j yksil¨lle kai-
a o
kissa klustereissa.
Marginaalisen likelihood-funktion johtamiseksi t¨ytyy olettaa, ett¨ elinajat
a a
ovat ehdollisesti riippumattomia. Olkoon cij sensuuri-indikaattori parin i yk-
sil¨lle j. Indikaattori saa arvon 1, jos yksil¨ on kokenut tutkittavan tapahtu-
o o
man, ja 0 muulloin. Parin i yksil¨n j ehdollinen likelihood on
o
L(tij , cij |zij ) = (zij h0j (tij ))cij ezij Λ0j (tij ) . (23)
Olettaen ehdollisesti riippumattomat elinajat annettuna heikkous ja integroi-
malla pois satunnaisvaikutukset saadaan marginaalitodenn¨k¨isyys
a o
n
∗
L(t, c) = (zi1 h∗ (ti1 ))ci1 ezi1 Λ01 (ti1 )
01
i=1 R+ ×R+
∗
∗ (zi2 h∗ (ti2 ))ci2 ezi2 Λ02 (ti2 ) fz (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2 ,
02 (24)
jossa t = (t1 , ..., tn ), ti = (ti1 , ti2 ), c = (c1 , ..., cn ), ci = (ci1 , ci2 ) ja fz (·, ·) on
vastaava heikkouden tiheysfunktio. Lis¨ksi h∗ (tij ) = h0j (tij ) exp (xij βj ) ja
a 0j
∗
Λ0j (tij ) = Λ0j (tij ) exp (xij βj ).
Olettaen heikkouden gammajakautuneiksi Yashin ja Iachine k¨yttiv¨t korre- a a
loitua gamma-heikkousmallia kahden muuttujan selviytymisjakaumaan, joka
on muotoa [5]
S1 (t1 )1−ρ S2 (t2 )1−ρ
S(t1 , t2 ) = . (25)
(S1 (t1 )−σ2 + S2 (t2 )−σ2 − 1)ρ/σ2
Kahden muuttujan heikkousmallin estimointi
Jotta yht¨l¨ (24) voitaisiin ratkaista parametrisesti, t¨ytyy heikkouksia ku-
ao a
vata kahden muuttujan yhteisjakaumalla. Kahden muuttujan lognormaalija-
kauma valitaan heikkouksien yhteisjakaumaksi seuraavista syist¨: a
• Heikkous voidaan tulkita normaalijakautuneeksi vakiotermiksi suhteel-
listen hasardien mallissa. Olkoon w1 = log (z1 ) ja w2 = log (z2 ).
12

14. 2 2
a 2
Jos nyt (z1 , z2 ) ∼ BV LOG N(0, 0, σ1 , σ2 , ρ), miss¨ σ1 = Var(z1 ) ja
2
σ2 = Var(z2 ) ja ρ = corr(w1 , w2 ). Yht¨l¨ (20) voidaan kirjoittaa
ao
h(tj |wj ) = h0j (tj )ewj +xj βj (26)
• Koska w1 ja w2 ovat keskiarvon suhteen symmetrisi¨, eli (−w1 , −w2 ) ∼
a
2 2
BV N(0, 0, σ1 , σ2 , ρ), yht¨l¨ (20) voidaan yleist¨¨
ao aa
h0j (tj )exj βj
h(tj |zj ) = (27)
zj
• Korrelaatio ρ on v¨lill¨ [−1, 1]. Lis¨ksi ρ ei riipu w:den keskiarvoista
a a a
tai variansseista.
Koska yht¨l¨lle (24) ei ole olemassa sujletun muodon ratkaisua kun
ao
(z1 , z2 ) ovat log-normaalisti yhteisjakautuneet, joudutaan k¨ytt¨m¨¨n EM-
a a aa
algoritmia. Muunnettua EM-algoritmia k¨ytet¨¨n estimoimaan kertoimet
a aa
β1 ja β2 sek¨ heikkousparametrit σ1 , σ2 ja ρ. Alla on esitetty lyhyesti semi-
a
parametrisen algoritmin kulku, joka ei oleta perustason hasardifunktioista
mit¨¨n. [19]
aa
1. K¨ytt¨m¨ll¨ hyv¨ksi standardia Coxin regressiomallia estimoi para-
a a a a a
metreille β1 ja β2 alkuarvot profiilin likelihood-funktiosta
n
∗∗
lj = s(i)j βj − d(i)j ln zkj eβj xkj
ˆ (28)
i=1 k∈R(T(i)j )
jossa T(i)j on i:nneksi pienin tapahtuma-aika kaikille tyypin j hen-
kil¨ille, R(t) on riskijoukko ajanhetkell¨ t, d(i)j on kuolemien m¨¨r¨
o a aa a
ajanhetkell¨ T(i)j kaikkien tyypin j henkil¨iden keskuudessa ja s(i)j on
a o
tyypin j henkil¨iden kovariaattivektorien summa tapahtumahetkell¨
o a
2 2
T(i)j , j = 1, 2. Parametrien σ1 , σ2 ja ρ alkuarvot ovat nollia.
2. E-askel: K¨ytt¨m¨ll¨ t¨m¨nhetkisi¨ parametrien β1 , β2 ,
a a a a a a a
σ1 , σ2 ja ρ arvoja laske odotusarvot estimaattoreille
ˆ
E(zij |Ti1 , Ti2 , xi1 , xi2 ) = zij , E(log (zij )2 |Ti1 , Ti2 , xi1 , xi2 ) = log(zij )2 ja
ˆ
E(log (zi1 ) log (zi2 )|Ti1 , Ti2 , xi1 , xi2 ) = log (z1 )ˆlog (z2 ).
Jos molemmat parin tapahtuma-ajat ovat sensuroituja, niin
zij S(ti1 , ti2 |zi1 , zi2 , xi1 , xi2 )f (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2
zij =
ˆ , (29)
S(ti1 , ti2 |xi1 , xi2 )
13

15. jossa
∗ ∗
S(ti1 , ti2 |zi1 , zi2 , xi1 , xi2 ) = e−zi1 Λi1 (ti1 )−zi2 Λi2 (ti2 ) (30)
ja
∗ ∗
S(ti1 , ti2 |xi1 , xi2 ) = e−zi1 Λi1 (ti1 )−zi2 Λi2 (ti2 ) f (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2 (31)
Jos jompi kumpi tapahtuma-ajoista on t¨ydellinen (olet. Ti1 ) ja toinen
a
on sensuroitu, niin
zij S(ti1 , ti2 |zi1 , zi2 , xi1 , xi2 )zi1 f (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2
zij =
ˆ (32)
S(ti1 , ti2 |zi1 , zi2 , xi1 , xi2 )zi1 f (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2
Jos molemmat tapahtuma-ajoista ovat t¨ydellisi¨, niin
a a
zij S(ti1 , ti2 |zi1 , zi2 , xi1 , xi2 )zi1 zi2 f (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2
zij =
ˆ (33)
S(ti1 , ti2 |zi1 , zi2 , xi1 , xi2 )zi1 zi2 f (zi1 , zi2 )dzi1 dzi2
Samalla tavoin voidaan laskea my¨s log(zij )2 ja log (z1 )ˆlog (z2 )
o ˆ
3. M-askel: P¨ivit¨ estimaatit σ1 :lle, σ2 :lle ja ρ:lle k¨ytt¨m¨ll¨ kaavoja
a a a a a a
2
σ1 = (logzˆ i1 )2 /n, σ 2 = (logzi2 )2 /n ja ρ = (log zi1ˆlog zi2 )/n.
ˆ
2
P¨ivit¨ lis¨ksi kertoimien β1 ja β2 estimaatteja, sek¨ ei-parametrista
a a a a
estimaattia Λ0j (t):lle:
ˆ d(i)j
Λ0j (t) = (34)
T (i)j<t
ˆ βj xkj
k∈R(T(i)j ) zkj e
4. Iteroi vaiheita 2 ja 3 kunnes suppenee.
14

16. Kirjallisuutta
[1] McGilchrist C. A. and Aisbett C. W. Regression with frailty in survival
analysis. Biometrics, 47:461–466, 1991.
[2] Clayton D. and Cuzick J. The semi-parametric pareto model for regres-
sion analysis of survival times. Proceedings of the Centenary Session of
the International Statistical Institute, Amsterdam, 1985.
[3] Clayton D.G. A model for association in bivariate life tables and its
application in epidemiological studies of familial tendency in chronic
disease incidence. Biometrika, 65:141–151, 1978.
[4] Masonnet G., Janssen P., and Burzykowski T. Fitting frailty models via
linear mixed models using model transformation.
[5] Yashin A. I. and Iachine I. A. Genetic analysis of durations: Correlated
frailty model applied to survival of danish twins. Genetic Epidemiology,
12:529–538, 1995.
[6] Hosmer D. W. Jr. and Lemeshow S. Applied Survival Analysis: Regres-
sion Modeling of Time to Event Data. John Wiley & Sons, 1999.
[7] Andersen P. K., Klein J. P., and Zhang M.-J. Testing for centre effects
in multi-centre survival studies: A monte carlo comparison of fixed and
random effects tests. Statistics in Medicine, 18:1489–1500, 1999.
[8] Manton and Stallard. Methods for evaluating the heterogeneity of aging
processes in human populations using vital statistics data: explaining
the black/white mortality crossover by a model of mortality selection.
Human Biology, 53:47–67, 1981.
[9] Aalen O. O. Heterogeneity in survival analysis. Statistics in Medicine,
7:1121–1137, 1988.
15

17. [10] Aalen O. O. Modelling heterogeneity in survival analysis by the com-
pound poisson distribution. Annals of Applied Probability, 4(2):951–972,
1992.
[11] Aalen O. O. and Tretli S. Analysing incidence of testis cancer by means
of a frailty model. Cancer Causes and Control, 10:285–292, 1999.
[12] Hougaard P. A class of multivariate failure time distributions. Biomet-
rika, 73:671–678, 1986.
[13] Hougaard P. Survival models for heterogeneous populations derived
from stable distributions. Biometrika, 73:671–678, 1986.
[14] Hougaard P. Analysis of multivariate survival data. Springer, New York,
2000.
[15] Klein J. P. and Moeschberger M. L. Survival Analysis Techniques for
Censored and Truncated Data. Springer-Verlag, 1997.
[16] Cox D. R. Regression models and life-tables. Journal of the Royal
Statistical Society B, 34:187–220, 1972.
[17] Falconer D. S. The inheritance of liability to diseases with variable age of
onset, with particular reference to diabetes mellitus. Annals of Human
Genetics, 31:1–20, 1967.
[18] Vaupel J. W., Manton K. G., and Stallard E. The impact of heteroge-
neity in individual frailty on the dynamics of mortality. Demography,
16:439–454, 1979.
[19] Xue X. and Brookmeyer R. Bivariate frailty model for the analysis of
multivariate survival time. Lifetime Data Analysis, 2:277–289, 1996.
16