1. IL REUMATISMO Valeria Gerloni
Reumatologia
ARTICOLARE Infantile
Cattedra e
Dipartimento di
ACUTO NEGLI Reumatologia
Istituto G. Pini,
Milano
ANNI 2000
gerloni@gpini.it

2. Il RAA non è una
malattia rara!
IL REUMATISMO Valeria Gerloni
Reumatologia
ARTICOLARE Infantile
Cattedra e
Dipartimento di
ACUTO NEGLI Reumatologia
Istituto G. Pini,
Milano
ANNI 2000
gerloni@gpini.it

3. Il RAA è una
malattia orfana!
orfana!
IL REUMATISMO Valeria Gerloni
Reumatologia
ARTICOLARE Infantile
Cattedra e
Dipartimento di
ACUTO NEGLI Reumatologia
Istituto G. Pini,
Milano
ANNI 2000
gerloni@gpini.it

4. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA non è una RF
malattia rara!
• 500.000 nuovi casi/anno 300.000 RHD
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

5. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA è una RF
malattia orfana!
orfana!
• 500.000 nuovi casi/anno 300.000 RHD
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

6. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA è una RF
malattia orfana!
orfana!
• 500.000 nuovi casi/anno 300.000 RHD
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Paesi
industrializzati
Incidenza < 10
100.000/anno
Prevalenza/1.000 0.5
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

7. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA è una RF
malattia orfana!
orfana!
• 500.000 nuovi casi/anno 300.000 RHD
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Paesi Paesi
industrializzati in via di sviluppo
Incidenza < 10 508
100.000/anno
Prevalenza/1.000 0.5 5.7-24
5.7-
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

8. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA è una RF
malattia orfana!
orfana!
• 500.000 nuovi casi/anno >70% bambini
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Paesi Paesi
industrializzati in via di sviluppo
Incidenza < 10 508
100.000/anno
Prevalenza/1.000 0.5 5.7-24
5.7-
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

9. Il RAA è una
malattia orfana!
orfana!
Valeria Gerloni
IL REUMATISMO Reumatologia
Infantile
ARTICOLARE Cattedra e
Dipartimento di
Reumatologia
ACUTO NEGLI Istituto G. Pini,
Milano
ANNI 2000 gerloni@gpini.it

10. Il RAA è una
malattia orfana!
orfana!
Valeria Gerloni
IL REUMATISMO Reumatologia
Infantile
ARTICOLARE Cattedra e
Dipartimento di
Reumatologia
ACUTO NEGLI Istituto G. Pini,
Milano
ANNI 2000 gerloni@gpini.it
…….il cortisone,
l’aspirina, la penicillina!

11. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80
casi/100.000/anno
Inizio Secolo 100-200
Anni 40 50
Anni 59-69 17-35
Anni 70-80 0,5-1,88
Anni 84 ripresa MR in > 25 Stati

12. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80 1980-
1980-90
casi/100.000/anno
Inizio Secolo 100-200
Anni 40 50
Anni 59-69 17-35
Anni 70-80 0,5-1,88
Anno 84 ripresa MR in > 25 Stati

13. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80 1980-
1980-90

14. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80
condizioni socio-economiche
virulenza dei ceppi SβEGA
diffusione degli antibiotici

15. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80
condizioni socio-economiche
+Igiene
virulenza dei ceppi SβEGA – Affollamento
+ Nutrizione
diffusione degli antibiotici + Cure

16. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80
condizioni socio-economiche
virulenza dei ceppi SβEGA
diffusione degli antibiotici
NB: non si è ridotta l’incidenza delle infezioni orofaringee da SβEGA

17. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80
condizioni socio-economiche
virulenza dei ceppi SβEGA
diffusione degli antibiotici
NB: non si è ridotta l’incidenza delle infezioni orofaringee da SβEGA

18. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1900-
1900-80
condizioni socio-economiche
virulenza dei ceppi SβEGA
diffusione degli antibiotici …dagli anni ’50 introduzione antibiotici
NB: non si è ridotta l’incidenza delle infezioni orofaringee da SβEGA

19. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1980 - 88
condizioni socio-economiche
virulenza dei ceppi SβEGA
diffusione degli antibiotici …dagli anni ’50 introduzione antibiotici
NB: non si è ridotta l’incidenza delle infezioni orofaringee da SβEGA

20. INCIDENZA DELLA RF
nei paesi industrializzati
1980 - 88
condizioni socio-economiche
virulenza dei ceppi SβEGA
diffusione degli antibiotici Ridotta sorveglianza nei confronti dello SβEGA
NB: non si è ridotta l’incidenza delle infezioni orofaringee da SβEGA

21. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA è una RF
malattia orfana!
orfana!
• 500.000 nuovi casi/anno >70% bambini
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Paesi Paesi
industrializzati in via di sviluppo
Incidenza < 10 508
100.000/anno
Prevalenza/1.000 0.5 5.7-24
5.7-
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

22. EPIDEMIOLOGIA
Il RAA è una RF
malattia orfana!
orfana!
• 500.000 nuovi casi/anno >70% bambini
• 15.600.000 RHD nel mondo
• 233.000-400.000 morti/anno x RHD
233.000-
Paesi Paesi
industrializzati in via di sviluppo
Incidenza < 10 508
100.000/anno
Prevalenza/1.000 0.5 5.7-24
5.7-
Carapetis 2005 Lancet
Carapetis 1996 Med J Austr
Mc Lare 1975 BMJ

23. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE
2. OSPITE
3. GERME

24. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE + Igiene
– Affollamento
2. OSPITE + Nutrizione
+ Cure =
3. GERME < POVERTA’

25. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE + Igiene
– Affollamento
2. OSPITE + Nutrizione
+ Cure =
3. GERME < POVERTA’
ECCEZIONE: EPIDEMIA SECONDA META’ ANNI 80 USA e EUROPA

26. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE
2. OSPITE
3. GERME

27. L’OSPITE
Rheumatic Fever (RF)
sequela non suppurativa
che si manifesta in una piccola percentuale (3-6%) di soggetti
in seguito a una infezione delle alte vie respiratorie
da Streptococco β-emolitico di Gruppo A (Streptococco Pyogenes)
SβEGA
Meccanismo patogenetico risposta immunitaria ritardata (cross-
reattiva)
reazione flogistica a carico
cuore-articolazioni-cute-sistema nervoso centrale
Manifestazioni cliniche tutte autolimitantesi ecc. la
Rheumatic Heart Disease (RHD)
Carapetis et al 2000 Epidemiol Infect

28. L’OSPITE
Rheumatic Fever (RF)
sequela non suppurativa
che si manifesta in una piccola percentuale (3-6%) di soggetti
(3-
in seguito a una Upper Respiratory Infections (URI)
da Streptococco β-emolitico di Gruppo A (Streptococco Pyogenes)
SβEGA
Meccanismo patogenetico risposta immunitaria ritardata (cross-
reattiva)
reazione flogistica a carico
cuore-articolazioni-cute-sistema nervoso centrale
Manifestazioni cliniche tutte autolimitantesi ecc. la
Rheumatic Heart Disease (RHD)
Carapetis et al 2000 Epidemiol Infect

29. 1°attacco RF 3-6%
3-
recidiva RF 30-40%
30-
Griffith et al J Ped 1990

30. L’OSPITE
• Familiarità
– Studi sui gemelli: forte concordanza (> chorea, < artrite e
cardite)
• Associazione con HLA
• Ag di superficie dei linfociti B non HLA (D8/17)
• Con polimorfismi genetici
– deficient MBL (mannose binding lectin) gene
– TGFβ
TGFβ
– TNFα-
TNFα-308 allele
– immunoglobuline Di Sciascio and Taranta 1980 Am Heart

31. L’OSPITE
• Familiarità
– Studi sui gemelli: forte concordanza (> chorea, < artrite e cardite)
• Associazione con HLA
• Ag di superficie dei linfociti B non HLA (D8/17)
• Con polimorfismi genetici
– deficient MBL (mannose binding lectin) gene
– TGFβ
TGFβ
– TNFα-308 allele
TNFα-
– immunoglobuline
Guilherme and Kalil 2007 Ann NY Sci
Guilherme et al 2007 Scand J Immunol

32. L’OSPITE
• Familiarità
– Studi sui gemelli: forte concordanza (> chorea, < artrite e cardite)
• Associazione con HLA
• Ag di superficie dei linfociti B non HLA (D8/17)
• Con polimorfismi genetici
– deficient MBL (mannose binding lectin) gene
– TGFβ
TGFβ •DR4 caucasici
•DR2 afro-americani
afro- Ethniticy-
Ethniticy-speciphic
– TNFα-308 allele
TNFα- •DR1-DRw6 Sud Africa genetic susceptibility
DR1-
•DR3 India
– immunoglobuline •DQw2 Asia
•DR7
Guilherme and Kalil 2007 Ann NY Sci •Predomina in differenti etnie
Guilherme et al 2007 Scand J Immunol •Associato con RHD

33. L’OSPITE
• Familiarità
– Studi sui gemelli: forte concordanza (> chorea, < artrite e cardite)
• Associazione con HLA
• Ag di superficie dei linfociti B non HLA (D8/17)
• Con polimorfismi genetici
– deficient MBL (mannose binding lectin) gene
– TGFβ
TGFβ
– TNFα-308 allele
TNFα-
– immunoglobuline

34. L’OSPITE
• Familiarità
– Studi sui gemelli: forte concordanza (> chorea, < artrite e cardite)
• Associazione con HLA
• Ag di superficie dei linfociti B non HLA (D8/17)
• Con polimorfismi genetici
– deficient MBL (mannose binding lectin) gene
– TNFα-308 allele
TNFα- Un test per l’identificazione
di questo marker potrebbe
essere di aiuto alla diagnosi e
alla prevenzione

35. Ag di superficie dei linfociti B (D8/17)
• Cross reagisce con
– tessuto muscolare (scheletrico, cardiaco, liscio)
– proteina M dello SBEGA
Potrebbe essere il sito di
• È presente sul legame del linfocita B
– 33% dei linfociti B dei pz con lo SBEGA
– 14% dei familiari
– 5-7% dei controlli Un test per l’identificazione
di questo marker potrebbe
essere di aiuto alla diagnosi e
Ganguly 1992 Immunol cell Biol
alla prevenzione
Khanna 1989 J Clin Investiol Res
Herdy 1992 Braz J Med B

36. L’OSPITE
• Familiarità
– Studi sui gemelli: forte concordanza (> chorea, < artrite e cardite)
• Associazione con HLA
• Ag di superficie dei linfociti B non HLA (D8/17)
• Con polimorfismi genetici
– deficient MBL (mannose binding lectin) ge
– TNFα-308 allel
TNFα-

37. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE
2. OSPITE
3. GERME

38. IL GERME
• Sierotipi M* reumatogeni
(1,3,5,6,14,18,19,24,27,29)
– ricchi di proteina M
– capsula mucoide spessa (N-
acetilglucosamina+ac.glucuronico, strutturalmente
identica all’ac.ialuronico dei tessuti umani)
aumentano la capacità dei batteri
– di aderire ai tessuti
– di contrastare la fagocitosi
* ≥150 sierotipi differenti

39. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE
2. OSPITE
3. GERME
SEDE
INFEZIONE

40. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

41. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

42. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

43. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

44. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

45. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

46. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Impetigine
Vasculite
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

47. Eritema Febbre
nodoso puerperale
Artrite Reattiva
posts-treptococcica
Artrite
Glomerulonefrite settica
acuta SβEGA
Scarlattina
RF Erisipela
Mc Donald et al
Impetigine 2004 Lancet Infect
Vasculite Dis
poststreptococcica Faringite
Malattie Malattie
poststreptococciche streptococciche

48. Carapetis 2005 48

49. Faringo-tonsillite da SβEGA
616.000.0000/anno faringiti da SβEGA (10% negli adulti)
Martines and Sriprakash 1996 Recent Adv
Microbiol

50. Faringo-tonsillite da SβEGA
616.000.0000/anno faringiti da SβEGA (10% negli adulti)
Martines and Sriprakash 1996 Recent Adv
Microbiol
La maggior parte dei bambini presenta almeno un episodio all’anno di
faringo-tonsillite
– SβEGA 15-20%
Tra gli scolari 15-50% portatori sani di SβEGA
La faringotonsillite da SβEGA
si diffonde rapidamente
continuo cambiamento dei sierotipi M
la sua incidenza è rimasta stabile negli anni
(come pure la prevalenza dei portatori sani)

51. Faringo-
Faringo-tonsillite da SβEGA
616.000.0000/anno faringiti da SβEGA (10% negli adulti)
Martines and Sriprakash 1996 Recent Adv
Microbiol
La maggior parte dei bambini presenta almeno un episodio all’anno di
faringo-tonsillite
– SβEGA 15-20% (13,5-44%)
Tra gli scolari 15-50% portatori sani di SβEGA
Risposta Diffusione Sequele Terapia
anticorpale del germe reumatiche antibiotica
(RF)
INFEZIONE Presente e Possibile possibili SI
crescente
PORTATORE NO NO NO NO
SANO

52. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%)
? Virale
80%

53. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%)
? Virale
80% Terapia
antibiotica
Diagnosi clinica
1.Febbre+
2.Linfonodi+
3.Essudato+
4.Tosse no
5.Raucedine no
6.Raffeddore no
Ha il
miglio valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non
superiore al 70%

54. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80%
OK c’è lo SβEGA
Terapia
antibiotica
Diagnosi clinica
1.Febbre+
2.Linfonodi+
3.Essudato+
4.Tosse no
5.Raucedine no
6.Raffeddore no
Ha il
miglio valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non
superiore al 70%

55. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80% Terapia
− OK c’è lo SβEGA
antibiotica
Tampone-coltura
Diagnosi clinica
1.Febbre+
2.Linfonodi+
3.Essudato+
4.Tosse no
5.Raucedine no
6.Raffeddore no
Ha il
miglio valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non
superiore al 70%

56. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80% Terapia
− OK c’è lo SβEGA
antibiotica
Tampone-coltura +
Diagnosi clinica
1.Febbre+
2.Linfonodi+
3.Essudato+
4.Tosse no
5.Raucedine no
6.Raffeddore no
Ha il
miglio valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non
superiore al 70%

57. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80% Terapia
− OK c’è lo SβEGA
antibiotica
Tampone-coltura +
−
Coltura
Diagnosi clinica negativa
1.Febbre+ miglior
2.Linfonodi+ valore
3.Essudato+ predittivo
4.Tosse no negativo
5.Raucedine no 95%
6.Raffeddore no
Ha il
miglio valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non Infezione virale
superiore al 70%
NO antibiotici!

58. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80% Terapia
− OK c’è lo SβEGA
antibiotica
Tampone-coltura +
TAS
−
Coltura
Diagnosi clinica negativa
1.Febbre+ miglior
2.Linfonodi+ valore
3.Essudato+ predittivo
4.Tosse no negativo Normale/ stabile In incremento
5.Raucedine no 95%
6.Raffeddore no
Ha il
miglio valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non Infezione virale
superiore al 70%
NO antibiotici!

59. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80% Terapia
− OK c’è lo SβEGA
antibiotica
Tampone-coltura +
TAS
−
Coltura
Diagnosi clinica negativa
1.Febbre+ miglior
2.Linfonodi+ valore
3.Essudato+ predittivo
4.Tosse no negativo Normale/ stabile In incremento
5.Raucedine no 95%
6.Raffeddore no
Portatore sano di
SβEGA + infezione
Ha il
miglior valore
virale
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non Infezione virale
superiore al 70%
NO antibiotici!

60. “mal di
gola”
? SβEGA
(15-20%) Test Rapido
? Virale + +
80% Terapia
− OK c’è lo SβEGA
antibiotica
Tampone-coltura +
TAS
−
Coltura
Diagnosi clinica negativa
1.Febbre+ miglior
2.Linfonodi+ valore
3.Essudato+ predittivo
4.Tosse no negativo Normale/ stabile In incremento
5.Raucedine no 95%
6.Raffeddore no
Portatore sano di Faringite da
SβEGA + infezione
Ha il
virale SβEGA
miglior valore
predittivo positivo
per infezione da
SBEGA ma non Infezione virale
superiore al 70%
NO antibiotici!

61. TITOLITE - TASSITE
PROBLEMA DELLA OVER-DIAGNOSIS, OVER TREATMENT
47/53 over diagnosis di RF in Lopez-
Benitez et al 2008 Ped Infect Dis J
• Consulenze reumatologia pediatrica presso Ospedale Pediatrico
generale (Buzzi di Milano)
• Luglio 2007 – luglio 2010
• 720 consulenze
• 12 RF
• 240 “Titolite”

62. TITOLITE - TASSITE
PROBLEMA DELLA OVER-DIAGNOSIS, OVER TREATMENT
47/53 over diagnosis di RF in Lopez-
Benitez et al 2008 Ped Infect Dis J
• Consulenze reumatologia pediatrica presso Ospedale Pediatrico
generale (Buzzi di Milano)
• Luglio 2007 – luglio 2010
• 720 consulenze
• 12 RF
• 240 “Titolite” 95 profilassi !

63. PROFILASSI PRIMARIA
TERAPIA DELLA FARINGITE DA SβEGA
Nonostante oltre 50 anni di intenso uso clinico non sono
emersi ceppi di SBEGA resistenti alla penicillina
Livelli ematici battericidi mantenuti per almeno 10 giorni sono
in grado di eradicare i germi proliferanti
Questi livelli si ottengono con
• 1.200.000U di penicillina benzatina (600.000U < 27 kg)
• Penicillina V x os: 1 g x 2/die (efficace quanto 500 mg
x4)
La ter antibiotica dell’infez da SBEGA previene la RF
Di Sciascia 1980 Am Heart J

64. PROFILASSI PRIMARIA
TERAPIA DELLA FARINGITE DA SβEGA
Eradicazione SβEGA…un’utopia!
Nei migliori programmi di profilassi primaria non ha mai superato il 90-
95% Dajani et al 1995 Pediatrics
Maggior tasso di eradicazione con le Cefalosporine (clindamicina,
azitromicin)
• alto rischio di emergenza di ceppi resistenti di pneumoc. e stafiloc.
• costo
inutili
Portatore sano di SBEGA…
La ter antibiotica dell’infez da SBEGA previene la RF
Di Sciascia 1980 Am Heart J

65. PROFILASSI PRIMARIA
TERAPIA DELLA FARINGITE DA SβEGA
LIMITE della Profilassi Primaria
I 2/3 DELLE FARINGO-TONSILLITI
DA SβEGA SONO ASINTOMATICHE

66. RHEUMATIC FEVER
(1° ATTACCO)
1. AMBIENTE
2. OSPITE
3. GERME

67. LA RISPOSTA IMMUNE
CROSS REATTIVITA’
(analogie strutturali e immunologiche)
Strutture SβEGA Tessuti umani
Antigene di Kaplan Proteina M Miosina, Laminina
Antigene di Carboidrato di Gruppo A Glicoproteine
Goldstein e Halpern (N acetilglucosamina) valvolari cardiache

68. LA RISPOSTA IMMUNE
Capsula
Articolazioni
(acido ialuronico)
Parete cellulare
(proteina M e Miocardio
proteine M associate)
Carboidrati Tessuto
(N acetil glucosamina valvolare
ramnosio) Sarcolemma
Membrana miocardico
(proteine, lipidi, Nuclei
glucosio) subtalamici e
caudati

69. LA RISPOSTA IMMUNE
IMMUNITA’ ADATTATIVA (HLA Classe II,
TNF alleles)
CROSS REATTIVITA’
• Immunità umorale (Ab cross-reattivi)
• Immunità cellulare (T linfociti)
IMMUNITA’ INNATA (MBL alles, TNF alleles)
Guilherme and Kalil. J Clin Immunol 2010

70. LA RISPOSTA IMMUNE
PRODOTTI “TOSSICI”
• SUPERANTIGENI ESOTOSSINA PIROGENICA
…………………………. PePM5 (frammento prot..M)
Roberts S. et al J Inf Dis, 2001, 183 (3):507-511

71. 71

72. Artrite
•Incidenza crescente con l’età
•(parallelamente decresce l’incidenza della cardite)
•Preferenza per le grosse articolazioni, in
particolare quelle degli arti inferiori
•Carattere migrante – sostitutivo - asimmetrico
98 RF
Poliartrite 38% 609 RF
Artrlagie 33% Artrite 67%
Canceller et al 2007 Ann Ped Solo piccole art. 5%
Monoartrite 33%
Olgunturk et al 2007 Int J Card

73. Endocardite
• soffio cardiaco patologico
all’auscultazione
•apicale da insuff. mitralica
•protodiastolico da insuff. aortica
“…attualmente i dati a disposizione non
permettono di includere l’insufficienza
valvolare subclinica (soffio non udibile ma
individuato dall’ecocardiografia) tra i criteri
di Jones come prova di una manifestazione
maggiore di cardite”
WHO/OMS 2002-2003

74. Endocardite
subclinica
soffio non udibile ma individuato
dall’ecocardiografia
Studi prospettici # RF senza % Persistenza
soffio endocardite del vizio
subclinica valvolare
Beg and Sadiq 2008 Pediatr Cardiol 30 70%
Isharappa et al 2005 Cardiol Young 175 RAA 50%
40 Chorea 70%
Lanna et al 2003 Cardiol Young 40 30% 50% a 5 anni
Figuera et al Heart 2001 21 29%
Ozkutlu et al 2001 Cardiol Young 40 33% 42% a 18 mesi

75. Rheumatic Fever (RF): analysis of a cohort of pediatric patients followed from 2000 to 2007
B.L. Teruzzi1 , E. Shahi1 , M. Gattinara1, I. Pontikaki1, A. Salmaso1, C. Donati, M. Romano, N. Vaso, P.L.
Meroni, V. Gerloni1
1Unit of Pediatric Rheumatology, Department of Rheumatology, G Pini Institute, Chair of Rheumatology,
University of Milan, Milan, Italy
Objectives: To evaluate the changing clinical pattern of RF. .
Methods: Clinical and serological data of 39 pediatric patients followed in our Unit of Pediatric Rheumatology
at G. Pini Institute from 2000 to 2007 with a diagnosis of RF according to Jones' criteria have been retrospectively
collected and compared with similar dataof 80 pts previously collected from 1976 to 1989.
Results: We followed up 39 pts (21 males, 18 females), mean onset age 9 yrs (median 8.43, SD 3.16). In 27/39
pts (69%) previous streptococcal infection was clinically and laboratory detected.
37/39 pts (95%) presented articular involvement: 23/37 (62%) arthritis (5 polyarthritis, 7 monoarthritis, 11
oligoarthritis), 14/37 (38%) arthralgia. We observed the cardiac involvement in 23/39 pts (60%): 17/23 (74%)
endocarditis, 1/23 (4%) myocarditis, 2/23 (9%) endo-myocarditis, 2/23 (9%) endo-pericarditis and 1/23 (4%)
pericarditis. Carditis was present in 60% of patients vs 41% of the previous study.
Relapses occurred in 1/23 pt (3%), vs 13/80 cases (16%) observed in the previous study. Complete resolution
was observed in 26/39 pts (67%); 8/26 (31%) pts suspended secondary prophylaxis, meanwhile 7/26 (27%)
stopped it only during summer time and 11/26 (42%) continued secondary prophylaxis.
A mild residual injury of cardiac valves was detected in 13/23 pts (57%) presenting carditis at onset: 8/13 (61%)
showed mitral valve regurgitation, 1/13 (8%) aortic insufficiency and 4/13 (31%) mitral-aortic insufficiency. None
of them presented valvular stenosis. The rate of residual valvular injury in 13/23 pts (57%) of our survey was not
significantly increased in comparison with that reported in the previous study, in which 22/33 pts (67%) presented
moderate and severe valvular defect. Out of these 22 pts, 3 had an important Rheumatic Heart Disease (mitral-
aortic insufficiency in 2 cases and mitral-aortic stenosis and insufficiency in the remaining one).
Conclusions:In a more recent years, color doppler ultrasonography introduction may have led to an earlier
detection of valvular injury, also in clinically asymptomatic cases, and in a closer prophylaxis (3 week vs 4
week intervals) with a lower rate of relapses.

76. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento?
2. ASA?
3. Altri FANS?
4. Steroidi?
5. Antibiotici?

77. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento?
2. ASA?
3. Altri FANS?
4. Steroidi?
5. Antibiotici?
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Fever and Rheumatic Heart disease”

78. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento? SI, riposo almeno 4 settimane
2. ASA?
3. Altri FANS?
4. Steroidi?
5. Antibiotici?
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Rever and Rheumatic Heart disease”

79. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento? SI, riposo almeno 4 settimane
2. ASA? ..aspettare
3. Altri FANS?
4. Steroidi?
5. Antibiotici?
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Rever and Rheumatic Heart disease”

80. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento? SI, riposo almeno 4 settimane
2. ASA? ..aspettare
3. Altri FANS? non menzionati
4. Steroidi?
5. Antibiotici?
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Rever and Rheumatic Heart disease”

81. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento? SI, riposo almeno 4 settimane
2. ASA? ..aspettare
3. Altri FANS? non menzionati
4. Steroidi? SI se c’è cardite
5. Antibiotici?
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Rever and Rheumatic Heart disease”

82. Nel sospetto di RF cosa fare?
1. Ricovero e allettamento? SI, riposo almeno 4 settimane
2. ASA? ..aspettare
3. Altri FANS? non menzionati
4. Steroidi? SI se c’è cardite
5. Antibiotici? Obbligatori! Anche se tampone negativo
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Rever and Rheumatic Heart disease”

83. TERAPIA
ASA - STEROIDI
METANALISI: 8 studi randomizzati controllati 996 pz
6 studi 1950-1965
2 studi 1990-2000 Studi “antichi”
5 studi ASA vs steroidi Inadeguatezza statistica
2 studi steroidi vs placebo-no treatment Inadeguatezza dei criteri di autcome
1 studio IVIG vs placebo
• Non significativa riduzione del rischio di sviluppo o persistenza
di una RHD a un anno
• Non significativa differenza tra ASA e steroidi
• IVIG non efficaci
Cilliers et al. 2003 Cochrane Database

84. TERAPIA
STEROIDI
Vantaggio degli Steroidi vs ASA
Human 1984, Arch Dis Child
VES più veocemente Ayoub 1995 Baltimore ed.
La durata del ricovero
No tossicità breve termine
N° somministrazioni

85. TERAPIA
ASA
ASPIRINA
• 100 mg/Kg (125 mg nei bambini) max 6-8 g/die in 4-5 dosi
• Monitoraggio salicilemia
Tossicità!
• Per almeno 8 settimane °
N° somministrazioni!
• Rapida risoluzione febbre e artrite
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Fever and Rheumatic Heart disease”

86. RF - TERAPIA
Altri FANS? Perché no?
• Tolmetin 25 mg/kg/die (in 2 somministrazioni)
– 20 studi prospettici, randomizzati vs ASA
• Efficacia identica (risoluzione artrite 3,8 vs 3,6 giorni)
• EA con l’ASA 36,5%
Haskes et al 2003 J Ped
• Naproxene 15-20 mg/kg/die (in 2 somministrazioni)
– (19 retrospettivi) 17 prospettici, randomizzati vs ASA
• Efficacia identica (risoluzione artrite 2,9 giorni)
• EA con l’ASA ≥ 50% Karademir et al 2003 Ped Inter

87. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECDIVE
9 RCT 3008 pz (bambini, 1 Asia, 1 Africa, 7 USA)
3 RCT penicilina vs no-treatment 1/3 a favore della penicillina
4 RCT penicilina im vs oral 4/4 a favore della via im
2 RCT 2 weeks vs 4 weeks
Meglio 2, 3 weeks
1 RCT 3 weeks vs 4 weeks
1959-1973
Metodologically poor
“…the evidence is quite strong!”
Manyeba and Mayosi 2002 Cochrane data base

88. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
• LIMITI della Profilassi Secondaria
– Il dolore
Anafilassi 0.2%
Letalità 0.05%
IRFSG 1991 LANCET
Manyeba and Mayosi 2002 Cochrane data base

89. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
1. RF senza cardite: almeno 5 anni e fino a 18 anni (21
anni)*
2. RF con cardite senza esiti: almeno 10 anni e fino a 25 anni
(21 anni)*
3. RF con esito vizio valvolare: per tutta la vita (per 10 anni
e fino a 40 anni solo se non c’è familiarità né fattori
predisponenti ambientali)*
2004 - WHO, Tecnical Report Series N 923
“Rheumatic Fever and Rheumatic Heart disease”
*AHA Scientific Statement, Circulation 2009

90. PROFILASSI PRIMARIA
TERAPIA DELLA FARINGITE DA SβEGA
(WHO 2004 – HAH 2009)
FARMACO DOSI E VIA DI VANTAGGI LIMITI/CONTROIN
SOMMINISTRAZIONE DICAZIONI
PENICILLINA V x os x 10 dì •Economica, Compliance
250 mg x 2-3 volte al dì •Disponibile ovunque
(bambini) •Nessuna resistenza
500 mg x 2-3volte al dì •Ristretto spettro
(adulti) antibatterico
BENZIL 600.000U < 27 Kg Compliance Dolore
PENICILLINA- 1.200.000 ≥ 27 Kg
BENZATINA Una tantum
AMOXICILLINA x os x 10 dì Compliance
25-50 mg/kg/die in 2-3
dosi
2 g/die x os in unica
somministrazione
CEFALOSPORINE x os x 10 dì Solo se c’è allergia
2-3 volte al dì alla penicillina
ERITROCINA x os x 10 dì Solo se c’è allergia RESISTENZA 15-30%
250 mg x 4 volte al dì alla penicillina

91. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
(WHO 2004 – HAH 2009)
FARMACO DOSI E VIA DI VANTAGGI LIMITI/CONTROIN
SOMMINISTRAZIONE DICAZIONI
PENICILLINA V x os x 10 dì •Economica, Compliance
250 mg x 2-3 volte al dì •Disponibile ovunque
(bambini) •Nessuna resistenza
250 mg x 2volte al dì •Ristretto spettro
(adulti) antibatterico
BENZIL 600.000U < 27 Kg Compliance Dolore
PENICILLINA- 1.200.000 ≥ 27 Kg
BENZATINA Una tantum
AMOXICILLINA x os x 10 dì Compliance
25-50 mg/kg/die in 2-3
dosi
2 g/die x os in unica
somministrazione
CEFALOSPORINE x os x 10 dì Solo se c’è allergia
2-3 volte al dì alla penicillina
ERITROCINA x os x 10 dì Solo se c’è allergia RESISTENZA 15-30%
250 mg x 4 volte al dì alla penicillina

92. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
(WHO 2004 – HAH 2009)
FARMACO DOSI E VIA DI VANTAGGI LIMITI/CONTROIN
SOMMINISTRAZIONE DICAZIONI
PENICILLINA V x os x 10 dì •Economica, Compliance
250 mg x 2-3 volte al dì •Disponibile ovunque
(bambini) •Nessuna resistenza
250 mg x 2volte al dì •Ristretto spettro
(adulti) antibatterico
BENZIL 600.000U < 30 Kg Compliance Dolore
PENICILLINA- 1.200.000 ≥ 30 Kg
BENZATINA Una tantum 3-4-sett.
AMOXICILLINA x os x 10 dì Compliance
25-50 mg/kg/die in 2-3
dosi
2 g/die x os in unica
somministrazione
CEFALOSPORINE x os x 10 dì Solo se c’è allergia
2-3 volte al dì alla penicillina
ERITROCINA x os x 10 dì Solo se c’è allergia RESISTENZA 15-30%
250 mg x 4 volte al dì alla penicillina

93. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
(WHO 2004 – HAH 2009)
FARMACO DOSI E VIA DI VANTAGGI LIMITI/CONTROIN
SOMMINISTRAZIONE DICAZIONI
PENICILLINA V x os x 10 dì •Economica, Compliance
250 mg x 2-3 volte al dì •Disponibile ovunque
(bambini) •Nessuna resistenza
250 mg x 2volte al dì •Ristretto spettro
(adulti) antibatterico
BENZIL 600.000U < 30 Kg Compliance Dolore
PENICILLINA- 1.200.000 ≥ 30 Kg
BENZATINA Una tantum 3-4-sett.
AMOXICILLINA x os x 10 dì Compliance
25-50 mg/kg/die in 2-3
dosi
2 g/die x os in unica
somministrazione
CEFALOSPORINE x os x 10 dì Solo se c’è allergia
2-3 volte al dì alla penicillina
ERITROCINA x os x 10 dì Solo se c’è allergia RESISTENZA 15-30%
250 mg x 4 volte al dì alla penicillina

94. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
(WHO 2004 – HAH 2009)
FARMACO DOSI E VIA DI VANTAGGI LIMITI/CONTROIN
SOMMINISTRAZIONE DICAZIONI
PENICILLINA V x os x 10 dì •Economica, Compliance
250 mg x 2-3 volte al dì •Disponibile ovunque
(bambini) •Nessuna resistenza
250 mg x 2volte al dì •Ristretto spettro
(adulti) antibatterico
BENZIL 600.000U < 30 Kg Compliance Dolore
PENICILLINA- 1.200.000 ≥ 30 Kg
BENZATINA Una tantum 3-4-sett.
AMOXICILLINA x os x 10 dì Compliance
25-50 mg/kg/die in 2-3
dosi
2 g/die x os in unica
somministrazione
CEFALOSPORINE x os x 10 dì Solo se c’è allergia
2-3 volte al dì alla penicillina
ERITROCINA x os x 10 dì Solo se c’è allergia RESISTENZA 15-30%
250 mg x 2 volte al dì alla penicillina

95. PROFILASSI SECONDARIA
PREVENZIONE DELLE RECIDIVE
(WHO 2004 – HAH 2009)
FARMACO DOSI E VIA DI VANTAGGI LIMITI/CONTROIN
SOMMINISTRAZIONE DICAZIONI
SULFADIAZINA, 500 mg/die < 30 Kg Solo se c’è allergia Gravidanza
SULFISOXAZOLO 1 g/die ≥ 30 Kg alla penicillina

96. VACCINI
– Ricerche in corso da oltre 40 anni
– Non saranno disponbili prima del 2015
– Focalizzate principalmente su epitopi N-terminali proteina M
– Difficoltà
• Tossicità (cross-reattività)
• 180 diversi sierotipi M
Olive2007 Curr Opinion in mulecular Therapy

97. Valeria Gerloni
Reumatologia
Infantile
Cattedra e
Dipartimento di
Reumatologia
Istituto G. Pini,
“frappé, Milano
Direttore
frappé vite, prof. Flavio Fantini
frappé forte, gerloni@gpini.it
frappé longtemp”
De Seze 1958