Rak je bolezen genoma. Klasični model karcinogeneze opisuje večkratno sosledno širjenje klonov, ki ga vodi nabiranje genetskih sprememb (mutacij) in pozitivna selekcija okolja v katerem se tumor pojavi. Toda z evolucijskimi metodami lahko raziskujemo onkološka obolenja tudi iz vidika makro in populacijske evolucije. Naravna selekcija je poskrbela za kompleksne in prepletene mehanizme regulacije in popravljanja genoma in abnormalne celične delitve. Toda, pogosto pride tudi do antagonistične koevolucije in posledičnih pleotropičnih učinkov genov, ki v določenem obdobju osebka njegov fitnes dvigujejo a imajo hkrati v kasnejših obdobjih življenja onkogeno vlogo. Na tak način mehanizmi Darwinove evolucije v populaciji ne izkoreninjajo bolezni kot je rak, ampak fiksirajo onkogene in gensko podlago za takšno delovanje senescence na sploh.

1. UNIVERZA V LJUBLJANI
BIOTEHNIŠKA FAKULTETA
ODDELEK ZA BIOLOGIJO
Peter ATANACKOV
Nejc DRAGANJEC
EVOLUCIJA RAKA
VPLIV NARAVNE SELEKCIJE NA EVOLUCIJO ONKOLOŠKIH OBOLENJ
Seminarska naloga pri predmetu Primerjalna anatomija vretenčarjev
(mentor: prof. dr. Boris Bulog)
Ljubljana, 13. 4. 2013

2. 2
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
POVZETEK:
Rak je bolezen genoma. Klasični model karcinogeneze opisuje večkratno sosledno širjenje
klonov, ki ga vodi nabiranje genetskih sprememb (mutacij) in pozitivna selekcija okolja, v
katerem se tumor pojavi. Toda z evolucijskimi metodami lahko raziskujemo onkološka
obolenja tudi z vidika makro in populacijske evolucije. Naravna selekcija je poskrbela za
kompleksne in prepletene mehanizme regulacije in popravljanja genoma in abnormalne
celične delitve. Pogosto pride tudi do antagonistične koevolucije in posledičnega
pleotropičnega delovanja genov, ki v določenem obdobju osebka njegov fitnes dvigujejo, a
imajo hkrati v kasnejših obdobjih ţivljenja onkogeno vlogo. Na tak način mehanizmi
Darwinove evolucije v populaciji ne izkoreninjajo bolezni, kot je rak, ampak fiksirajo
onkogene in gensko podlago za takšno delovanje senescence na sploh.
KLJUČNE BESEDE:
karcinogeneza, onkogen, evolucija, selekcija, proliferacija, apoptoza, senescenca,
antagonistična evolucija, pleotropični geni, predniška celica, p53, mehanizmi regulacije,
mehanizmi popravljanja genoma
VPRAŠANJA IZ SNOVI:
1. Kako imenujemo gene, ki so vpleteni, omogočajo ali kakor koli drugače sodelujejo
pri karcinogenezi?
2. Katera je lastnost vseh tumornih sprememb? Zakaj pride do tega?
3. Katera sta dva mehanizma, ki preprečujeta tumorno rast? Kateri je značilen le za
večceličarje in zakaj?
4. Iz katerih mehanizmov je sestavljen genomski popravljalni sistem?
5. Zakaj pride do antagonistične evolucije? Primeri.

3. 3
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
VSEBINA
1 UVOD................................................................................................................................. 4
2 MIKROEVOLUCIJA RAKA............................................................................................. 5
2.1 MIKROEVOLUCIJA CELIČNE LINIJE ................................................................... 5
2.2 MOLEKULARNI VIDIK SENESCENCE ................................................................. 6
3 MAKROEVOLUCIJA RAKA ........................................................................................... 8
3.1 EVOLUCIJA MEHANIZMOV ZA OHRANJANJE INTEGRITETE GENOMA .... 8
3.2 EVOLUCIJA V KORIST RAKA – ANTAGONISTIČNA KOEVOLUCIJA IN
PLEOTROPIČNI UČINKI..................................................................................................... 9
3 VIRI .................................................................................................................................. 12

4. 4
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
1 UVOD
Rak je bolezen genoma. Klasični model karcinogeneze opisuje večkratno sosledno širjenje
klonov, ki ga vodi nabiranje genetskih sprememb (mutacij) in pozitivna selekcija okolja, v
katerem se tumor pojavi. Ta tradicionalni pogled na linearno mikroevolucijo rakavih celic
znotraj gostitelja je v zadnjih desetletjih vedno bolj natančnih genetskih raziskav samo še
pridobil na ugledu. Zadnji napredki v tehnologijah sekvenciranja genoma so prvič v zgodovini
omogočili podroben vpogled v ekspresijo genov (transkriptom), analizo eksonov in celotnih
rakavih genomov z resolucijo na posameznem baznem paru (Yates in Campbell, 2012; Crespi
in Summers, 2005).
Toda z evolucijskimi metodami lahko raziskujemo onkološka obolenja tudi z vidika makro in
populacijske evolucije in ne le sukcesije na nivoju posameznih celičnih linij (Marlo et al.,
2006; Crespi in Summers, 2005).
Sklep na prvo misel bi bil, da ima pogosto smrtna bolezen, kot je rak, močan negativni vpliv
na fitnes osebka in populacije in da bo naravna selekcija vzroke za pojavljanje bolezni ali
odpravljala ali pa da se bodo vsaj utrjevali popravljalni in varovalni mehanizmi in posledično
s tem zmanjševala verjetnost razvoja bolezni. In tudi v resnici je tako. Predvsem pri
vretenčarjih so se preko koevolucije z geni za stabilnost genoma ustvarila kompleksna
omreţja mehanizmov regulacije in popravljanja (Castrol et al., 2008).
Toda nič v naravi ni tako preprosto. V evolucijski tekmi in pod pritiskom naravne selekcije
zaradi oboroţevalne tekme, borbe za dobrine, tekmovanja med spoli in subgenomskimi
enotami pogosto pride tudi do antagonistične koevolucije in posledičnih pleotropičnih
učinkov genov, ki v določenem obdobju osebka njegov fitnes dvigujejo, a imajo hkrati v
kasnejših obdobjih ţivljenja onkogeno vlogo (Bernard in Summers, 2006).

5. 5
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
2 MIKROEVOLUCIJA RAKA
Statistične metode nam pri analizi velikih količin povezanih podatkov omogočajo sklepanje o
kombinaciji in povezavi mutacij z onkogenezo in nudijo vpogled v povezane genetske
dogodke, njihovo zaporedje in mehanizme, preko katerih pride do tvorbe tumornih sprememb
(Yates in Campbell, 2012; Boland in Goel, 2005).
Za preiskave evolucije onkogenov in onkomutacij se uporabljajo predvsem strategije ''multi-
sampling-a'' tumornih sprememb, sekvenciranja posameznih celic in matematično modeliranje
(Yates in Campbell, 2012; Crespi in Summers, 2005).
2.1 MIKROEVOLUCIJA CELIČNE LINIJE
Raki so genetsko pestre in dinamične tvorbe. Na razvoj lahko gledamo iz evolucijske
perspektive, kjer se unikatni kloni celic nenehno pojavljajo zaradi nabiranja mutacij v liniji
predniške celice. Predniška celica (MRCA – Most Recent Common Ancestor) je analog
pojmu L(U)CA (Last (Universal) Common Ancestor) iz populacijske evolucije. Nenehna
linearna in razvejana evolucija poskrbi za pestrost klonov MRCA-e, ki so samostojno
sposobni sproţiti ponavljajoče se epizode bolezni in metastaze. Dinamična struktura klonov je
podvrţena nenehnim spremembam zaradi mutacij in tekmovanja med kloni novih generacij,
kjer je fitnes vsake posamezne mutacijske veje odvisen od okoljskih selekcijskih pritiskov,
kot so npr. imunski odziv in zdravljenje (Yates in Campbell, 2012; Crespi in Summers, 2005).
Vloga okolja na evolucijsko prilagajanje rakavih celic je pravzaprav ključna. Okoljski
faktorji, ki vplivajo na potek evolucije klonov, so tako lahko direktno mutageni (npr.
izpostavljenost cigaretnemu dimu, UV in druga ionizirajoča sevanja, kemoterapija …) ali le
selektivni (tumorno mikrookolje, ki je pogosto sovraţno, rastni faktorji, imunski odziv, tarčna
terapija z inhibitorji …) (Yates in Campbell, 2012; Crespi in Summers, 2005).
Ta evolucijski proces generiranja variacij in naravne selekcije variacij z višjim fitnesom, se
odraţa v izredni genetski pestrosti vseh rakavih tvorb. Ta značilnost se pojavi tako med
različnimi tipi, kot tudi znotraj enega tipa, enega pacienta in celo ene same tumorne tvorbe
(Yates in Campbell, 2012; Crespi in Summers, 2005; Boland in Goel, 2005).

6. 6
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
Slika 1: Naravna selekcija na nivoju populacij (a) in celic (b). Predstavljenih je več
selektivnih pritiskov na obeh nivojih: kompeticija, predatorstvo, omejena nosilnost
okolja ... (Podlaha et al., 2012; Marlo et al., 2006; Crespi in Summers, 2005).
Ta heterogenost močno oteţuje tudi genetsko preventivno diagnostiko. Zelo malo je namreč
genov, ki so zagotovo ali vsaj zelo verjetno povezani z določenimi tipi onkogeneze. Geni, ki
se v peščici tumornih tipov konstatno pojavljajo v mutirani obliki, so npr. tirozin-kinaza
(BCR-ABL) pri kronični mieloični levkemiji, tumor zavirajoči retinoblastoma 1 (RB1) pri
retinoblastomi in TP53 pri več tipih tumorjev. Toda ti primeri so izjeme, ki potrjuje pravilo. V
projektu The Cancer Genome Atlas Project so sekvencirali vzorce več kot 489 rakov na
jajčnikih in med več 1.000 najdenimi mutacijami je bilo le 10 takih, ki so vsaj malo izstopale
iz statistične verjetnosti (Yates in Campbell, 2012; Boland in Goel, 2005).
2.2 MOLEKULARNI VIDIK SENESCENCE
Sposobnost regeneracije in popravila nastale škode je ključna za dolgoţivost kompleksnih
ţivali in obe lastnosti sta pogosto odvisni od proliferacije nespecializiranih celic, poznanih kot
predniške celice. V mnogih tkivih regeneracijska sposobnost takih celic s časom upade.
Predvideva se, da je ta upad razlog za mnoge stranske simptome staranja (senescence)
organizma. Senescenca je na nivoju organizma neizbeţni proces manjšanja biološke funkcije,

7. 7
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
niţanja imunske odpornosti in metabolizma, slabšanje regenerativnih sposobnosti ... Ne
smemo je zamenjati s senescenco na celičnem nivoju, ki je eden izmed dveh ključnih
mehanizmov zatiranja rasti in širitve rakavih sprememb. Celična senescenca je kompleksen
genetsko-molekularno kontroliran mehanizem preprečevanja celične proliferacije,
najpogosteje s trajno ustavitvijo celičnega cikla delitve. Drug mehanizem zatiranja in
preprečevanja širitve tumornih sprememb celice ne le ustavi v svoji delitvi, ampak sproţi
programirano celično smrt oziroma apoptozo (Beausejour in Campisi, 2006; Campisi, 2008).
Ţe nekaj časa se raziskuje dvojni vpliv teh mehanizmov zaviranja širitve rakavih sprememb
na fenotip osebkov. Tako imenovani pleiotropski učinki teh mehanizmov namreč ščitijo mlad
organizem pred zgodnjo smrtjo zaradi rakavih obolenj, a lahko ravno zaradi svojega delovanja
pospešujejo staranje in so kasneje v ţivljenju odgovorni za bolezni, povezane s staranjem,
med drugim, ironično, tudi za tumorno rast (Beausejour in Campisi, 2006; Campisi, 2008).
Poskusi, opravljeni na mišjih modelih, pri katerih so se raziskave koncentrirale predvsem na
dva gena, za katera vemo, da sta neposredno vpletena v mehanizme apoptoze, preprečevanja
tumornih sprememb in senescence, so razkrili kompleksno naravo teh celičnih mehanizmov.
Pri sesalcih protein p16INK4a
ustavi celični cikel in sproţi celično senescenco. Koncentracija
proteina se v starejših tkivih dramatično poveča, a mehanizem, ki sproţi ta proces, še ni
poznan. Povečana produkcija tega proteina je v modelnih organizmih bistveno zniţala
verjetnost razvoja rakavih obolenj, a hkrati povečala verjetnost razvoja ostalih, s staranjem
povezanih simptomov, kot je npr diabetes tipa II. Razlog za oboje je zmanjšana proliferacija.
Hkrati preprečuje abnormalne delitve, a ţal tudi zmanjša obnovo tkiv iz predniških celic
(Beausejour in Campisi, 2006).
Vlogo preprečevanja tumorne rasti in promocije staranja si p16INK4a
deli z morda bolj razvpito
znanim sproţilcem apoptoze, tumor zavirajočim proteinom p53. V raziskavah se je izkazalo,
da tudi p53 preprečuje razvoj in širjenje rakavih sprememb na nivoju celic in hkrati pospešuje
senescenco celotnega organizma, pri povišani koncentraciji. Raziskave so pokazale, da so
imele modelne ţivali v primeru rezervnih/dodatnih kopij genov pri nespremenjeni stopnji
prepisovanja bistveno manjšo verjetnost onkogeneze in hkrati ne le enako povprečno dolţino
ţivljenja, ampak celo za 16 % daljšo (Campisi, 2008; Marlo et al., 2006).
Zakaj mehanizmi Darwinove evolucije na nivoju populacije fiksirajo namesto izločajo gensko
podlago za takšno delovanje senescence, pa je razloţeno v poglavju, ki sledi.

8. 8
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
3 MAKROEVOLUCIJA RAKA
3.1 EVOLUCIJA MEHANIZMOV ZA OHRANJANJE INTEGRITETE GENOMA
Z nastankom večceličnih organizmov in s tem bolj kompleksne oblike organiziranosti
ţivljenja je potreba po integriteti genoma postala še večja kot prej. Mehanizmi, ki so se
razvili, imajo izvor v prokariontih, kjer so ţe takrat obstajali in izvajali podobne funkcije
(Castrol et al., 2008).
Dva glavna pristopa k ohranjanju genomske integritete sta: popravljalni mehanizmi za napake
na DNK oz. geni za stabilnost genoma ter apoptoza/celična senescenca, ki preveč
poškodovanim celicam onemogoči proliferacijo in jih pogosto tudi vodi v programirano
celično smrt (Castrol et al., 2008).
Ta dva sistema sta tesno prepletena in delujeta sinergetično. Popravljalni sistem je sestavljen
iz štirih mehanizmov:
– NER (nucleotide excision repair),
– BER (base excision repair),
– MMR (mismatch repair),
– RER (recombenitional repair).
Vsi ti sistemi se ločijo po svojem načinu delovanja, celostno pa skupaj opravljajo isto nalogo,
popravljajo napake na DNA, ki so nastale zaradi napak v podvajanju ali poškodb zaradi
drugih dejavnikov (Castrol et al., 2008).
Najbolj znan gen (TP53) oz. protein apoptotične poti je p53, ki ga pogosto imenujejo tudi
varuh genoma. Klasificiramo ga kot tumor supresorski protein, ki ima moţnost nadzorovanja
celične delitve, priklica popravljalnih poti in tudi sproţitve apopotoze/senescence, če je le to
potrebno. Vidi se, da apoptotične poti s popravljanimi mehanizmi delujejo vzajemno in imajo
kompleksno interakcije, navkljub različnemu evolucijskemu izvoru (Castrol et al., 2008).

9. 9
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
Ni presenečenje, da so geni za stabilnost genoma starejši po svojem izvoru od genov za
apoptozo, saj ţe logika sama diktira, da apoptoza ne bo mehanizem popravljanja pri
enoceličnih organizmih. Tekom razvoja evkariontov so doţiveli geni za apoptozo mnogo več
podvojitev od genov za stabilnost genoma. Ti novi geni so preko koevolucije z geni za
stabilnost genoma ustvarili kompleksna omreţja regulacije in popravljanja (Castrol et al.,
2008).
Senescenca je evolucijsko modernejša pridobitev mnogoceličnih organizmov od apoptoze,
špekulacije so, da je ta mehanizem nastal prav z nastankom TP53 gena. Pojav senescence bi
lahko zniţal selekcijski pritisk na apoptozo in s tem povečal toleranco do neadaptivnih
procesov (genetski drift, mutacije in rekombinacije). To bi lahko pospešilo evolucijo (Castrol
et al., 2008).
3.2 EVOLUCIJA V KORIST RAKA – ANTAGONISTIČNA KOEVOLUCIJA IN
PLEOTROPIČNI UČINKI
Evolucija organizmov gre vedno v iskanje pozitivnih rešitev za posameznikov fitnes. V naravi
je antagonistična koevolucija pogost pojav, kjer se dve posamični, recimo temu evolucijski
enoti, borita za neko dobrino, ki prispeva k fitnesu te posamične evolucijske enote. Uporaba
pojma evolucijska enota je smiselna, ker le-ta ni nujno posamičen osebek. Lahko gre za
tekmovanje med posamezniki, skupinami, spoli, materami in potomci, intragenomskimi
elementi, paraziti in gostitetlji (Bernard in Summers, 2006).
V takšni antagonistični evoluciji pride do pojava več evolucijskih procesov:
– oboroţevalne tekme,
– borbe za dobrine (tug of war),
– pleiotropizma.
Pri tovrstnih procesih lahko pride do neravnovesja v evoluciji lastnosti organizma, gena … V
takem primeru se lahko ena lastnost v evoluciji prekomerno poudari. Takšna lastnost je lahko
koristna v specifičnem aspektu (običajno v aspektu naravne selekcije), lahko pa vodi do
negativnih učinkov kje drugje (Bernard in Summers, 2006).

10. 10
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
Stranski produkt tovrstne evolucije je neravnovesje, pojasnjeno na enostavnem primeru:
Znotraj neke vrste ţivali imamo tekmovanje med posamezniki istega spola. Pomembna je
velikost, velikost omogoča preţivetje, omogoča, da samec premaga tekmece in posledično, da
ima potomce. Takšno tekmovanje ima učinek na gene, ki so odgovorni za posamične rastne
faktorje. Selekcijski pritisk na teh genih je takšen, da favorizira posameznike, ki imajo gene,
ki fenotipsko omogočajo produkcijo večjih količin rastnih faktorjev. Problem je, da ima lahko
tovrsten učinek negativen vpliv v drugih ozirih. Prav prekomerno produciranje rastnih
faktorjev bi lahko v nekem tkivu povzročilo ali pomagalo pri rasti neoplazij. V takšnem
primeru je prišlo do pozitivne selekcije gena povezanega z rakom (Bernard in Summers,
2006).
V praksi to običajno ni tako enostavno. Poznamo več specifičnih primerov antagonistične
evolucije:
– Konflikt med materjo in fetusom za hranila (tug of war) vodi v pojav invazivne
placentacije. Ta pojav si deli mnogo fizioloških in biokemičnih dejavnikov s procesom
somatske evolucije rakastih celičnih linij. Prav hitra evolucija genov za placentacijo,
vodi v (negativne) pleotropične učinke. To je verjetno razlog za pozitivno selekcijo
genov ADAM, ANG in kadherinov (Crespi in Semeniuk, 2004).
– Konflikt med samcem in samico lahko povzroči evolucijsko neravnovesje v
hormonski regulaciji, še posebej, kadar opazujemo vpliv testosterona in estrogenov na
reproduktivna tkiva, kot so testisi, ovariji, prostata in dojke (Bernard in Summers,
2006).
– Konflikt med samci (oboroţevalna tekma). Iz prej opisanega primera rastnih faktorjev
izhajata gena IGF1 in IGF2, ki ţeneta rast tumorjev (Bernard in Summers, 2006).
– Genomski imprinting in konflikt med očetovskimi in maternimi geni (epigenetski
proces utišanja ali ekspresije genov, specifično vezan na spol). Ti procesi imajo močan
vpliv na stopnjo celične rasti. Pri mnogih oblikah raka prav izguba imprintinga na
genih, povezanih s celično rastjo, vodi v razvoj raka (Bernard in Summers, 2006).
– Konflikt med parazitom in gostiteljem. Še posebej je izrazito med gostiteljem in
virusom. Virusi tarčno delujejo na mehanizme, ki povzročijo programirano smrt celice
(apopotozo). Primer tega je pojav, kjer virus pridobi onkogene ali tumor zavirajoče
gene, ki jih spremenjene vrne v genom. Predvideva se, da ima kar četrtina vseh
promotorjev raka tovrstne spremenjene sekvence. 15 % vseh rakastih obolenj sproţijo

11. 11
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
virusi, kot so Humani papiloma virus, Epstein-Barr virus in Humani T-celični
levkemija virus (Summers et al., 2002).
– Konflikt med geni oz. njihovimi proteinskimi produkti. Čeprav so histoni eni najbolj
ohranjenih in konzervativnih proteinov v genomu, obstajajo tudi takšni, ki so pod
močnim selekcijskim pritiskom. Gre za nekaj centromernih histonov, ki sodelujejo pri
mejozi. Gradijo celični stroj, ki je odgovoren za posredovanje kromosomov v
razvijajoče se gamete. Ampak samo eden od štirih ustvarjenih produktov preţivi in je
vstavljen v jedro spolne celice. Ta selekcijski pritisk je vodil v nastanek gonilnih oblik
centromernih histonov, epigenetskih sprememb in prekomerno izraţenih histonov, ki
lahko vodijo v nastanek anevploidnih celic, ki so pomemben povzročitelj tumorne
rasti (Bernard in Summers, 2006).
Ena od starejših hipotez kot moţen vzrok za nagnjenost k tumornim spremembam navaja
hitro evolucijo določenih tkiv pri človeku. Na to nakazuje prevlada raka kostnega in
moţganskega tkiva pri otrocih. Ta tkiva so bila pri človeku pod največjim selekcijskim
pritiskom. Ta hipoteza je zelo ohlapna, ampak nakazuje potencialen vzrok za nastanek
pozitivne selekcije genov, povezanih z rakom (Bernard in Summers, 2006).

12. 12
Atanackov P., Draganjec N. Evolucija raka – vpliv naravne selekcije na evolucijo onkoloških obolenj
Seminarska naloga. Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za biologijo, 2013
3 VIRI
Podlaha O., Riester M., De S., Michor F. 2012. Evolution of the cancer genome. Trends in
Genetics. 28, 4: 155–163
Yates L. R.., Campbell P. J. 2012. Evolution of the cancer genome. Nature reviews. 13: 795–
806
Campisi J. 2008. Aging and cancer cell biology. Aging cell. 7: 281–284
Castrol M. A., Dalmolin R. J., Moreira J. C., Mombach J. C., de Almeida R. M. 2008.
Evolutionary origins of human apoptosisand genome-stability gene networks. Nucleic Acids
Research. 36, 19: 6269–6283
Beausejour C. M., Campisi J. 2006. Balancing regeneration and cancer. Nature. 443, 28: 404–
405
Bernard J. C., Summers K. 2006. Positive selection in the evolution of cancer. Biol. Rev. 81:
407–424
Merlo L. M. F., Pepper J. W., Reid B. J., Maley C. C. 2006. Cancer as an evolutionary and
ecological process. Nature. 6: 924–935
Crespi B., Summers K. 2005. Evolutionary biology of cancer. Trends in Ecology and
Evolution. 20, 10: 545–552
Boland C. R., Goel A. 2005. Somatic evolution of cancer cells. Seminars in Cancer biology.
15: 436–450
Crespi B., Semeniuk C. 2004. Parent-Offspring Conflict in the Evolution of Vertebrate
Reproductive Mode. The American Naturalist. 163: 635–653
Summers K., da Silva J., Farwell M. 2002. Intragenomic conflict and cancer. Medical
Hypotheses. 59, 2: 170–179