Oke

1. Kimia Medisinal
Rizki Awaluddin, S.Farm., M.Biomed
“Penemuan dan Pengembangan Obat”

2. Kelas online
Kode classroom 4A:
dmw9bz1

3. Kode classroom 4B:
pym5qiq

4. Drug discovery is long journey

5. Drug discovery is long journey

6. Empirical study
History in drug discovery
< 1900
1900
1975
1980
1990
Functional study
Ligand-binding study
Molecular biology study
Genomic study

7. Screening of
pharmacolog
y
Acute toxicity
study
Stability study
Advance
pharmacolog
y
Sub acute
toxicity studies
Carcinogenicity &
Mutagenicity
studies
Pharmacokinetic
study on animal
Phase I clinical study
Phase II clinical study
Phase III clinical
study
Product
development
Chronic
toxicity studies
Registration &
Marketing
Phase IV clinical study
Pharmacokinetic
study on human
Lead compound
Drug discovery and development process

8. Perbedaan penemuan obat
dan perkembangan obat ??

9. Perbedaan Penemuan Obat dan
Pengembangan Obat (WHO, 2004)
A. Penemuan Obat
Mencari/menelusuri senyawa baru yang efektif pada target penyakit
 Memiliki efikasi yang bagus pada hewan coba model penyakit
 Efek toksik rendah (dapat diterima)
B. Pengembangan Obat
Proses evaluasi obat baru sebagai terapi dan kontrol penyakit untuk
mendapatkan kandidat obat yang efektif dan aman pada manusia
 Uji klinik fase I
 Uji klinik fase II
 Uji klinik fase III
 Uji klinik fase IV (post marketing surveillance)

10. Penemuan Obat
Senyawa Obat
Alamiah Semi-sintesis Sintesis
Senyawa aktif terdapat
di alam baik pada tanaman,
hewan, atau mineral
Obat didapatkan dari
sintesis dengan bahan dasar
dari bahan alam
Obat yang di produksi
dari bahan buatan
(non alamiah)

11. Alamiah
A. Berasal dari tanaman
 Papaver somniverum (opium)  Morfin
 Digitalis lanata (foxglove)  Digoxin
 Taxus brevifolia (Taxus)  Paclitaxel
B. Berasal dari hewan
 Insulin  ekstrak pankreas babi (pork) dan sapi (bovine)
 Heparin  Lintah (leech)
 Vitamin B12  Ekstrak liver
C. Berasal dari mineral
 Ferro sulfat (FeSO4)  Anemia
 Magnesium sulfat (MgSO4)  Purgative
 Aluminum hidroksida (Al(OH)3)  Antasida

12. Catharanthus roseus

13. Microbes as sources of drug
• Antibiotics
• Chloramphenicol
• Tetracyclin
• Erythromycin
• Cyclosporin
• Cephalosporins
• Antifungal
• Griseofulvin
• Compactin (Penicillium citrium)
• Inhibitor HMCCo-A reductase
• Mevinolin (Aspergillis terreus)

14. Recombinant DNA technology in drug discovery
+ +
Vektor fragmen DNA DNA rekombinan bakteri
DNA rekombinan masuk
dalam host
Replikasi DNA
rekombinan
Pembelahan host
Koloni bakteri pada kultur

15. Recombinant DNA technology products in clinical
development
Product Disease indication Status
Hormones & Growth Factors
Human insulin Diabetes Approved 1982
Human growth hormone (hGH) Growth hormone deficiency Approved 1985
Epidermal growth factor (EGF) Corneal transplants, cancer, burns,
ulcers, wound healing
Phase I/II
Tissue necrosis factor (TNF) Cancer, wound healing Preregistration
Erythropoetin (EPO) Anemia of kidney dialisis Approved 1989
Enzymes and Inhibitors
Tissue-type plasminogen activator (t-
PA)
Myocardial infarction
Pulmonary embolism
Approved 1987
Approved 1990
Factor VII:C Hemophilia Phase II
Factor VIII Hemophilia Approved 1993
Urokinase Myocardial infraction Phase II
Cytokines
Interleukin-2 (IL-2) Renal cell carcinoma Approved 1992
IL-4 Cancer immunomodulator Phase I/II
Interferon- (INF- ) Hairy-cell leukemia Approved 1986
INF-  AIDS Approved 1993

16. Semi-sintesis
“Obat hasil sintesis namun bahan dasar berasal dari
alam”
Willow tree bark
Aspirin

17. Cinchona sucirubra (1818)
Quinine Chloroquine Mefloquine

18. Sintesis
Paracetamol atau
Acetaminophen
“Obat diproduksi dari bahan dasar sintetik
sepenuhnya”

19. Bagaimana proses penemuan
obat ?

20. Pendekatan penemuan obat
Penemuan Obat
Pendekatan Klasik (Classical
approach)
Pendekatan Rasional
(Rational approach)
Penelusuran senyawa obat
didapat melalui
percobaan/kebetulan dan tidak
dapat diprediksi
Pengembangan obat
berdasarkan struktur dan fungsi
target molekul

21. Perbedaan kedua pendekatan
tersebut (Takenaka, 2001)

22. A. Pendekatan klasik (Classical approach)
1. Penapisan acak senyawa (screening)
Metode ini banyak digunakan baik skala laboratorium maupun
industri, yang berbeda hanya kapasitas uji.
Prinsip :
“Identifikasi bahan uji (dalam jumlah banyak) dan efeknya dalam
waktu singkat, untuk mencari potensi efek farmakologi yang paling
kuat”
 beberapa senyawa didapatkan dari pengujian dalam jumlah
senyawa yang banyak pada sel, organ ataupun hewan
 Pengujian pada hewan coba banyak menghabiskan waktu, biaya,
bahan dan masalah etik penelitian
 High troughput screening (HTS) dikembangkan untuk mendapatkan
senyawa potensial dengan cepat, dan efektif.

23. Mangosteen (Garcinia mangostana L)
 Pada tahun 1958, isolasi senyawa dari berbagai bagian yang berbeda.
 Didapatkan kandungan senyawa kimia berupa:
1. Benzophenone
2. Flavonoid
3. Triterpenoid
4. Xanthone (>70 senyawa turunan)
5. Senyawa yang lainnya.
(Kinghorn, et. al., 2010)

25. 2. Kejadian tidak sengaja (serendipity)
penemuan obat yang terjadi secara kebetulan/tidak
dapat diprediksi melalui eksperimen.
 Alexander fleming  mendapatkan nobel atas penemuan
penicillin yang tidak disengaja
 Senyawa asetanilid  kekeliruan pemberian terapi untuk
pengobatan parasit, seharusnya naftalen
 Senyawa sildenafil  digunakan sebagai dilatasi pembuluh
jantung yang beraksi pada cyclic-GMP, akan tetapi sildenafil
memicu sekresi nitrit oksida (NO)
 Senyawa Allopurinol  sebagai antikanker dengan inaktivasi 6-
mercaptopurin, namun memiliki efek penghambatan pada
enzim xantin oxidase (anti gout)

27. 3. Berdasarkan empiris (ethnopharmacology)
Penemuan obat berdasarkan kebiasaan masyarakat pada
penyakit tertentu
 Artemsia annua L  digunakan oleh pengobatan cina untuk
malaria, dan pada tahun 1970 diisolasi artemisinin
Artemisia annua (L.) Senyawa Artemisinin

28. Historis
Perkembangan Obat dari Bahan Alam
Realitas
perspektif
• Mesopotamia (2600 SM)
• Ebers Papyrus (1500 SM)
• Wu Shi Er Bing (100 SM)
• Shemong Herbal (100 SM)
• Tang herbal (659 M)
• Sushruta Samhitas (1000
SM)
• 80 % penduduk dunia di negara berkembang
• 80% nya memanfaatkan tanaman obat
• 25 % sediaan di AS merupakan bahan alam
• 250 ribu spesies tanaman di dunia
• 90 spesies menyumbangkan 119 obat
modern

29. Obat Modern dari Bahan Alam
Obat Indikasi Spesies Tanaman
Aspirin Analgetik, antiinflamsi Filipendula ulmaria
Atropin Dilator pupil Atropa belladonna
Dikumarol Antitrombosit Melilotus officinalis
Digoksin Gagal jantung Digitalis purpurea
Digitoksin Gagal jantung D. purpurea
Emetin Antiamuba Psychotria ipecacuantha
Efedrin Bronkodilator Ephedra sinica
Hiosiamin Antikolinergik Hyoscyamus niger
Ipecac Emetik P. ipecacuantha
Ipratropium Bronkodilator H. niger
Quinidin Antiaritmia C. pubescens
Reserpin Antihipertensi Rauvolfia canescens
Teofilin Antiasma Camellia sinensis

30. Tubocurarine

31. 4. Studi metabolit obat
+
Merah prontosil
Sulfonamid
Reduksi
In vitro in aktif
In vivo aktif
In vitro aktif
In vivo aktif

32. Drug Metabolite Drug Metabolite
Kloralhidrat Trikloroetanol Fenfluramin Norfenfluramin
Amitriptilin Nortriptelina Glutatimid 4-OHGlutatimid
Klorfibrat Asam klofibrat Imipramin Desimipramin
Kodeine Morfina Metilfenobarbital Fenobarbital
Daunorubisin Daunorubisinol Molsidomin Sidnonimina
Diazepam N-demetildiazepam
Oksazepam
Petidin Norpetidin
Digitoksin Digoksin Fenasetin Parasetamol
Difenoksilat Difenoksin
Metabolit aktif obat

33. 5. Mempelajari metabolisme organisme
Adenosin
Inosin
Hiposantin Santin Asam urat
Alupurinol Alosantina
Oksidase
santina
Oksidase
santina
Penghambatan Penghambatan

34. Pendekatan Rasional (Rational approach)
 Proses menemukan obat baru secara logis dan dapat dijabarkan
secara teoritis
 Desain obat rasional diawali dengan hipotesis bahwa menentukan
target biologis memiliki efektivitas yang tinggi
 Structure activity relationship (SAR) menjadi pedoman mengkaji
aktivitas/efek farmakologi yang dihubungkan dengan stuktur obat

35. Jenis Desain Obat Rasional
1. Struktur 3D target biologis (receptor-based drug design)
Informasi protein target sudah diketahui, baik terkait
mekanisme kerja, sifat, dan tempat ikatan antara kandidat
obat dengan reseptor. Sehingga dicari senyawa yang aktif
berikatan pada tempat ikatan tsb
2. Struktur senyawa aktif diketahui (pharmacophore-based
drug design)
Hanya diketahui senyawa (hasil isolasi/ desain
senyawa sintesis) kemudian ditelusuri aktivitasnya pada
berbagai reseptor atau protein target

37. Penemuan obat antihistamin

38. Penemuan obat antihistamin

40. Visualisasi pemodelan
obat yang dihasilkan
dari penelitian pada
pendekatan rasional

41. Kelas 4A, Tugas 08.12.2019
Tugas mandiri (paperless)
Buat deskripsi terkait perkembangan obat dari bahan alam
yang menjadi obat modern, sertakan sebagai berikut:
1. Sejarah penemuan
2. Profil obat (struktur, fisikokimianya, cara kerja obat atau
apapun yg bisa menjelaskan informasi obat)
3. Proses pengembangan obat menjadi obat modern
Tugas diupload ke google classroom, maksimal Ahad ( 15
Des 2019) pukul 23.59 WIB.

42. Kelas 4B, Tugas 09.12.2019
Tugas mandiri (paperless)
Buat deskripsi terkait perkembangan obat dari bahan alam
dari tanaman (Slide ke-29) yang menjadi obat modern,
Jelaskan tentang:
1. Sejarah penemuan
2. Profil obat (struktur, fisikokimianya, cara kerja obat atau
apapun yg bisa menjelaskan informasi obat)
3. Proses pengembangan obat menjadi obat modern
Tugas diupload ke google classroom, maksimal Senin ( 16
Des 2019) pukul 23.59 WIB