Congenital curvature Peyronies disease and penile fracture
Ταδαλαφίλη
1. Πως
και
γιατί
ένα
φάρμακο
για
τη
στυτική
δυσλειτουργία
πήρε
έγκριση
για
την
αντιμετώπιση
των
LUTS;
Κων/νος
Χατζημουρατίδης
Επίκουρος
Καθηγητής
Ουρολογίας
ΑΠΘ
3. Γιατί
η
καλοήθης
υπερπλασία
του
προστάτη
(ΚΥΠ)
και
η
στυτική
δυσλειτουργία
(ΣΔ)
συνυπάρχουν;
4. ΚΥΠ
και
ΣΔ
l H
ΚΥΠ/LUTS
και
οι
σεξουαλικές
δυσλειτουργίες
παρουσιάζουν
μεγάλη
επίπτωση,
συχνά
συνυπάρχουν
στην
ίδια
ηλικιακή
ομάδα,
και
επηρεάζουν
σημαντικά
την
ποιότητα
ζωής.
l Η
συνύπαρξη
τους
είναι
απλά
μια
σύμπτωση
ή
υπάρχουν
κοινοί
παθοφυσιολογικοί
μηχανισμοί;
5. Καλοήθης
υπερπλασία
του
προστάτη
(ΚΥΠ)
l Ιστολογική
διάγνωση
l Η
ιστολογική
επιβεβαίωση
της
ΚΥΠ
και
το
μέγεθος
του
προστάτη
δε
σχετίζονται
απαραίτητα
με
την
παρουσία
συμπτωμάτων
(LUTS)
6. LUTS-‐ΚΥΠ:
Συνυπάρχουσες
παθήσεις
Ασθενείς
με
LUTS/ΚΥΠ
(%)
Υπέρταση
53
Υψηλή
χοληστερόλη
45
ΣΔ
ή
άλλη
σεξουαλική
διαταραχή
36
Διαταραχή
του
πεπτικού
συστήματος
21
Αρθρίτιδα
20
Καρδιακή
ανεπάρκεια
ή
άλλο
καρδιακό
18
Διαβήτης
17
Κατάθλιψη/Άγχος/Διαταραχές
ύπνου
16
Αλλεργίες
15
Πόνος/Φλεγμονή
11
N=6909
Roehrborn
CG
et
al.
BJU
Int
2007,
100:813-‐819
7. H
ΚΥΠ/LUTS
είναι
σημαντικός
ή
και
ανεξάρτητος
(*)
παράγοντας
κινδύνου
ΣΔ
Μελέτη
Ασθενείς
Επιπολασμός
ΣΔ
Παρ.
κινδύνου
MarSn-‐Morales
et
al
2476
(25-‐70
ετών)
12-‐19%
ü
(2001)
Boyle
et
al
(2003)
4800
(49-‐79
ετών)
21%
ü
Brown
et
al,
(2000)
8000
(30-‐80
ετών)
19%
ü*
Blanker
et
al,
(2001)
1688
(50-‐78
ετών)
3%:
50-‐54
ετών
ü*
26%:
70-‐78
ετών
(σοβαρού
βαθμού)
Nicolosi
et
al
(2003)
2412
(40-‐70
ετών)
16%
(μέτρια-‐πλήρης)
ü*
Rosen
et
al
(2003)
12815
(50-‐80
ετών)
49%
ü*
Hansen
(2004)
3442
(40-‐65
ετών)
29%
ü*
Rosen RC et al. Eur Urol 2005, 47:824-837
8. H
ΚΥΠ/LUTS
είναι
σημαντικός
ή
και
ανεξάρτητος
(*)
παράγοντας
κινδύνου
ΔΕ
Επιπολασμός
Μελέτη
Ασθενείς
διαταραχών
Αποτελέσματα
εκσπερμάτισης
(ΔΕ)
Blanker
et
al,
(2001)
1688
(50-‐78
ετών)
3%:
50-‐54
ετών
ü*
35%:
70-‐78
ετών
(σοβαρού
βαθμού)
Rosen
et
al
(2003)
12815
(50-‐80
ετών)
45%
ü*
(7%
πόνος
κατά
την
εκσπερμάτιση)
Rosen
RC
et
al.
Eur
Urol
2005,
47:824-‐837
9. MSAM-‐7:
Τα
LUTS
αποτελούν
τον
κυριότερο
προγνωστικό
παράγοντα
ΣΔ
12815 άντρες ηλικίας 50-80 ετών
10
**
* 7.7
Mul•variate
odds
ra•o
8
6.9
6
4
3
2.2
1.6
1.8
2
1.2
0
Κάπνισμα
Υπερλιπιδαιμία
Υπέρταση
Καρδιακό
Διαβήτης
Ηλικία
LUTS
νόσημα
*70-‐80
έναντι
50-‐59
ετών
**σοβαρού
βαθμού
έναντι
απουσίας
LUTS
Rosen
R
et
al.
Eur
Urol
2003,
44:637-‐649
11. ΣΔ
και
βαρύτητα
των
LUTS
(Mul•na•onal
Survey
of
the
Aging
Male-‐7)
Απουσία
LUTS
Ήπια
Μέτρια
Σοβαρά
50
Ασθενείς
(%)
που
δεν
μπορούν
44
40
να
επιτύχουν
στύση
31
30
19
20
20
17
16
12
10
5
7
6
2
2
0
50-‐59
έτη
60-‐69
έτη
70-‐79
έτη
Rosen
et
al.
Eur
Urol
2003,
44:637-‐649
12. LUTS/ΚΥΠ
και
ΣΔ
Κοινοί
παθοφυσιολογικοί
μηχανισμοί
Μείωση
Αύξηση
Υπερδραστηριότητα
Αθηροσκλήρωση
ΝΟ-‐cGMP
RhoA-‐ROCK
του
αυτόνομου
της
πυέλου
Λειτουργικές
• Μειωμένη
δραστηριότητα
επιπτώσεις
νεύρων
και
ενδοθηλίου
στους
ιστούς
• Μεταβολή
στη
σύσπαση
ή
(σηραγγώδη
σώματα,
στη
χάλαση
των
λείων
LUTS/ΚΥΠ
προστάτης,
μυικών
ινών
ΣΔ
ουρήθρα,
κύστη)
• Αρτηριακή
ανεπάρκεια,
μείωση
αιματικής
ροής
και
βλάβη
ιστών
λόγω
υποξίας
Χρόνια
φλεγμονή
Διαταραχή
στεροειδών
ορμονών
Συνυπάρχουσες
παθήσεις
(υπέρταση,
μεταβολικό
σύνδρομο,
διαβήτης
κλπ)
Gacci
M
et
al.
Eur
Urol
2011,
60:809-‐825
13. Τεστοστερόνη
και
LUTS/ΚΥΠ
l Ανδρογονικοί
υποδοχείς
βρίσκονται
στο
ουροθήλιο
(κύστη,
ουρήθρα)
Υπογοναδικοί
l Τα
ανδρογόνα
διεγείρουν
τη
22,1%)
διαφοροποίηση
των
αρχέγονων
κυττάρων
σε
λεία
μυικά
κύτταρα
l Η
τεστοστερόνη
διεγείρει
τη
συνθετάση
του
NO
και
ρυθμίζει
τη
Ευγοναδικοί
σύνθεση
του
cGMP
αλλά
και
τον
καταβολισμό
του
από
τη
PDE5
77,9%)
– Το
ΝΟ
προκαλεί
χάλαση
και
αγγειοδιαστολή
– Το
ΝΟ
ρυθμίζει
το
άνοιγμα
του
κυστικού
αυχένα
και
της
ουρήθρας
Schatzl
G
et
al.
Urology
2000,
55:397-‐402
Shigehara
K
et
al.
Korean
J
Urol
2011,
52:657-‐663
14. LUTS/ΚΥΠ
και
ανδρογόνα
Διασυνδεδεμένοι
παθοφυσιολογικοί
μηχανισμοί
Υπογοναδισμός
Μεταβολικό
σύνδρομο
Ανδρογόνα
Αυτόνομη
Rho/Rho-‐ Συνθετάση
PDE5
νεύρωση
κινάση
ΝΟ
Λείες
μυικές
ίνες
ΝΟ
LUTS
±
ΣΔ
Shigehara
K
et
al.
Korean
J
Urol
2011,
52:657-‐663
15. Συμπεράσματα
l Η
ΣΔ
και
τα
LUTS/ΚΥΠ
σχετίζονται
επιδημιολογικά
l Οι
δύο
παθήσεις
διέπονται
από
κοινούς
παθοφυσιολογικούς
μηχανισμούς
που
δεν
είναι
ακριβώς
γνωστοί
μέχρι
σήμερα
l Οι
ασθενείς
με
LUTS/ΚΥΠ
πρέπει
να
ελέγχονται
για
ΣΔ
και
το
αντίστροφο
16.
17. Ποια
είναι
η
δράση
των
PDE5i
στο
κατώτερο
ουροποιητικό;
18. Οι
4
υποθέσεις
increased
Αθηροσκλή-‐
Αγγειακοί
Αγγειακοί
παράγοντες
Μεταβολικό
ρωση
παράγοντες
σύνδρομο
κινδύνου
κινδύνου
↓
NO
Μείωση
του
NO/NOS
Αυξημένος
τόνος
του
Αυξημένη
Χρόνια
ισχαιμία
της
(κύστη,
προστάτης,
συμπαθητικού
ενεργοποίηση
της
κύστης/
υποξία
ουρήθρα)
Rho-‐κινάσης
LUTS
-‐
ΣΔ
Hatzimoura•dis
K.
Expert
Opin
Inves•g
Drugs
2009,
18:245-‐254
19. 1α.
Μείωση
των
επιπέδων
NOS/NO
l Η
χάλαση
των
λείων
μυικών
ινών
στο
κατώτερο
ουροποιητικό
προκαλείται
από
την
ενδοθηλιακή
(eNOS)
και
τη
νευρωνική
(nNOS)
συνθετάση
του
ΝΟ
l Η
νιτρεργική
νεύρωση
μειώνεται
στην
καλοήθη
υπερπλασία
του
προστάτη
l Η
μείωση
των
επιπέδων
της
NOS/NO
οδηγεί
σε
πολλαπλασιασμό
των
λείων
μυικών
ινών
του
προστάτη
και
της
κύστης
l Μελέτες
σε
πειραματόζωα
έδειξαν
ότι
η
αναστολή
της
παραγωγής
του
NO
οδηγεί
σε
υπερδραστηριότητα
της
κύστης
και
αύξηση
του
τόνου
των
λείων
μυικών
ινών
του
προστάτη
Andersson
et
al.
Neurourol
Urodyn
2011;30:292-‐301
20. 1β.Αύξηση
δραστηριότητας
του
NO/cGMP
Η
αναστολή
της
PDE5
οδηγεί
σε
αυξημένη
δραστηριότητα
του
NO/
cGMP
ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΕΣ
Μερική
αναστολή
της
ρυθμιζόμενης
Αντιπολλαπλασιαστικό
ΜΕΛΕΤΕΣ
από
τη
NE
και
την
ενδοθηλίνη-‐1
αποτέλεσμα
σε
καλλιέργειες
λείων
σύσπαση
του
προστατικού
ιστού
μυικών
ινών
προστάτη
και
κύστης
Μείωση
της
τάσης
των
λείων
Μειώνει
τον
κυτταρικό
ΥΠΟΘΕΣΗ
μυικών
ινών
στο
προστατικό
πολλαπλασιασμό
που
σχετίζεται
στρώμα
και
στην
κάψα
του
με
την
υπερπλασία
του
προστάτη
Uckert
et
al.
J
Urol
2001;166(6):2484-‐90
Kedia
et
al.
Urology
2009;73(6):1397-‐401
21. 2α.Αύξηση
της
δραστηριότητας
της
Rho-‐kinase
l Ο
‘δρόμος’
της
Rho/Rho-‐kinase
συμμετέχει
στη
ρύθμιση
της
–
κάτω
από
την
αδρενεργική
νεύρωση
–
σύσπασης
των
λείων
μυικών
ινών
στους
σπερματικούς
πόρους,
στον
προστάτη
και
στο
πέος
l Αύξηση
της
δραστηριότητας
της
the
Rho/Rho-‐kinase
παρατηρήθηκε
με
την
πρόοδο
της
ηλικίας
στους
αρουραίους
l Η
αύξηση
της
δραστηριότητας
της
Rho/Rho-‐kinase
έχει
ως
αποτέλεσμα
τη
σύσπαση
των
λείων
μυικών
του
προστάτη
και
του
πέους,
οδηγώντας
σε
LUTS
και
ΣΔ,
αντίστοιχα
– Η
χορήγηση
αναστολέων
της
RhoA/Rho-‐kinase
σε
αρουραίους
μείωσε
την
αδρενεργική
σύσπαση
και
τον
πολλαπλασιασμό
των
λείων
μυικών
του
προστάτη
Somlyo
et
al.
J
Physiol
2000;522
Pt
2:177-‐85
Taylor
et
al.
Asian
J
Androl
2008;10(1):45-‐53
22. 2β.Μείωση
της
δραστηριότητας
του
συστήματος
της
Rho-‐κινάσης
(ROCK)
l Η
αναστολή
της
PDE5
inhibi•on
εμποδίζει
την
ενεργοποίηση
της,
μειώνει
τη
δραστηριότητα
της
ROCK
και
αυξάνει
τα
επίπεδα
του
cGMP
in
vivo
(αρουραίος)
και
in
vitro
στα
μυικά
κύτταρα
της
κύστης
στον
άνθρωπο
l Η
δραστηριότητα
των
αναστολέων
της
PDE5
σε
ανθρώπινα
προστατικά
κύτταρα
που
βρίσκονται
σε
σύσπαση
κάτω
από
την
επίδραση
της
ενδοθηλίνης-‐1
έδειξε
ότι:
– Η
ταδαλαφίλη
είχε
μεγαλύτερη
δραστηριότητα
σε
σχέση
με
τη
σιλδεναφίλη
ή
τη
βαρδεναφίλη
– Μεταξύ
των
αναστολέων
της
PDE5,
μόνο
η
ταδαλαφίλη
είχε
ως
αποτέλεσμα
τη
>50%
χάλαση
των
κυττάρων
που
βρίσκονται
σε
σύσπαση
Kedia
et
al.
Urology
2009;73(6):1397-‐401
Morelli
et
al.
J
Sex
Med
2009;6(6):1594-‐608
23. 3α.Αυτόνομη
απορύθμιση
του
τόνου
των
λείων
μυικών
ινών
α-‐αδρενεργικοί
υποδοχείς
και
οι
θέσεις
τους
Υποτύπος
υποδοχέα
Θέση
α-‐1a
Προστατικό
στρώμα,
λείες
μυικές
ίνες
αγγείων,
ουρήθρα,
σπερματικοί
πόροι,
κύστη
α-‐1b
Επιθηλιακά
κύτταρα
προστάτη,
λείες
μυικές
ίνες
αγγείων
α-‐1d
Προστατικό
στρώμα,
ουρήθρα,
σπερματικοί
πόροι,
κύστη,
εξωστήρας
α-‐1
και
α-‐2
Αγγεία
πέους,
λείες
μυικές
ίνες
σηραγγωδών
σωμάτων
l Διέγερση
των
α1-‐αδρενεργικών
υποδοχέων
l Αύξηση
του
τόνου
των
λείων
μυικών
ινών
στον
αυχένα
της
κύστης
και
στον
προστάτη
οδηγώντας
σε
υποκυστική
απόφραξη
l Αύξηση
του
τόνου
των
λείων
μυικών
ινών
των
σηραγγωδών
σωμάτων
και
των
αγγείων
οδηγώντας
σε
σύσπαση
και
στυτική
δυσλειτουργία
l Μείωση
της
διέγερσης
των
α1-‐αδρενεργικών
υποδοχέων
στους
σπερματικούς
πόρους
και
στον
προστάτη
που
μπορεί
να
οδηγήσει
σε
διαταραχές
της
εκσπερμάτισης
Taylor
et
al.
Asian
J
Androl
2008;10:45-‐53
24. 3β.
Η
ρύθμιση
της
υπερδραστηριότητας
του
αυτόνομου
νευρικού
συστήματος
l Η
χορήγηση
αναστολέων
της
PDE5
μειώνει
την
υπερδραστηριότητα
του
αυτόνομου
νευρικού
συστήματος,
αν
και
ο
ρόλος
των
ισοενζύμων
της
PDE5
δεν
είναι
ξεκάθαρος
l Η
βελτίωση
των
LUTS
μετά
τη
χορήγηση
των
αναστολέων
της
PDE5
μπορεί
να
εξηγηθεί
από
την:
– Ανασταλτική
δράση
του
NO
στους
διαύλους
ιόντων
και
στις
απαγωγές
νευρικές
ίνες
στην
κύστη
– Αναστολή
(κλείσιμο)
των
διαύλων
Ca2+
στις
απαγωγές
νευρικές
ίνες
της
κύστης
από
το
ΝΟ
μέσω
της
δράσης
του
στο
cGMP
– Μείωση των συσπάσεων της κύστης που σχετίζονται µε την
ενεργοποίηση των απαγωγών νευρικών ινών (ευρήµατα σε
αρουραίους µε διατοµή νωτιαίου µυελού)
McVary
et
al.
J
Urol
2005;174(4
Pt
1):1327-‐433
Köhler
et
al.
Eur
Urol
2009;55:38-‐48
Aizawa
et
al.
Eur
Urol
2011;59:264-‐71
25. 4α.
Αθηροσκλήρωση
της
πυέλου
l Η
αθηροσκλήρωση
της
πυέλου
οδηγεί
σε
χρόνια
μείωση
της
αιμάτωσης
στον
προστάτη,
στην
κύστη
και
στο
πέος
αυξάνοντας
τον
κίνδυνο
εμφάνισης
LUTS
l Η
μείωση
της
eNOS
με
την
ηλικία
προκαλεί
δυσλειτουργία
των
αγγείων
l Η
ισχαιμία
στο
κατώτερο
ουροποιητικό
προκαλεί
ενεργοποίηση
του
παράγοντα
της
υποξίας
(HIF),
οδηγώντας
σε
πολλαπλασιασμό
του
στρώματος
του
προστάτη
l Η
ισχαιμία
σχετίζεται
με
τις
δραστικές
μορφές
οξυγόνου
(reac•ve
oxygen
species
–
ROS)
προκαλώντας
υπερδραστηριότητα
της
κύστης
Andersson
et
al.
Neurourol
Urodyn
2011;30:292-‐301
26. 4β.
Αύξηση
της
πυελικής
αιμάτωσης
και
μείωση
της
ισχαιμίας
l Η
αύξηση
της
αιματικής
ροής
στο
κατώτερο
ουροποιητικό
πιστεύεται
ότι
έχει
θεραπευτικό
αποτέλεσμα
στα
LUTS
l Η
δραστηριότητα
της
PDE5,
που
εκφράζεται
στις
κυστικές
αρτηρίες
αναστέλλεται
από
την
ταδαλαφίλη
in
vitro
l Σε
υπερτασικούς
αρουραίους,
η
ταδαλαφίλη
αυξάνει
την
οξυγόνωση
του
προστατικού
ιστού
αποτελώντας
έναν
πιθανό
μηχανισμό
ανακούφισης
των
συπτωμάτων
l Η
αύξηση
της
αιμάτωσης
ως
αποτέλεσμα
της
χορήγησης
ταδαλαφίλης
έχει
καταδειχθεί
με
τη
χρήση
υπερηχογραφήματος
αντίθεσης
Berger
et
al.
BJU
Int
2005;96(7):1073-‐8
Pinggera
et
al.
BJU
Int
2008;101(3);319-‐24
Azadzoi.
Adv
Exp
Med
Biol
2003;539(Pt
A):271-‐80
27. Εντόπιση
των
ισοενζύμων
της
PDE
στο
κατώτερο
ουροποιητικό
• Λείες
μυικές
ίνες
• Αγγεία
• Κύστη
• Ουρήθρα
• Προστάτης
• Σηραγγώδη
σώματα
• Γραμμωτές
μυικές
ίνες
• Έξω
σφιγκτήρας
Andersson
et
al.
Neurourol
Urodyn
2011,
30:292-‐301
28. Πως
μπορεί
η
ταδαλαφίλη
να
βελτιώσει
τα
συμπτώματα;
Ρύθμιση
της
υπερδραστηριότητας
Μείωση
της
δραστηριότητας
του
αυτόνομου
νευρικού
συστήματος
της
Rho-‐κινάσης
Ταδαλαφίλη
Αύξηση
της
δραστηριότητας
του
NO/ Αύξηση
της
αιματικής
ροής
και
cGMP
μείωση
της
ισχαιμίας
Μείωση
φλεγμονής
Andersson
et
al.
Neurourol
Urodyn
2011,
30:292-‐301
31. Ταδαλαφίλη
σε
ασθενείς
με
LUTS
l Διπλή-‐τυφλή,
ελεγχόμενη
με
placebo
μελέτη
σε
άντρες
≥
45
ετών,
με
IPSS
≥
13,
Qmax
4-‐15ml/sec
και
PVR
<
200ml
(n=281).
l Χορήγηση
5mg
ταδαλαφίλης
καθημερινά
l Δυνατότητα
τιτλοποίησης
της
δόσης
(μέχρι
20mg)
μετά
από
6
εβδομάδες.
l Υποομάδα
ασθενών
με
ΣΔ
και
LUTS
(n=156).
McVary
KT
et
al.
J
Urol
2007,
177:
1401-‐1407
32. Η
ταδαλαφίλη
βελτιώνει
τα
συμπτώματα
από
το
κατώτερο
ουροποιητικό
Ασθενείς
με
ΣΔ
και
LUTS
Αποφρακτικά
Ερεθιστικά
συμπτώματα
συμπτώματα
IPSS
IIEF
IPSS
0
10
Μέση
μεταβολή
από
την
Μέση
μεταβολή
IPSS
από
την
7.7
8
-‐0.7
-‐1
6
αρχική
τιμή
-‐2
-‐1.7
-‐1.7
4
αρχική
τιμή
-‐2.2
p=0,002
2
1.4
p=0,003
p=0,001
-‐4
0
-‐3.8
p<0,001
-‐2
p<0,001
-‐1.8
-‐4
-‐6
-‐6
-‐4.4
Placebo
Ταδαλαφίλη
Placebo
Ταδαλαφίλη
McVary
KT
et
al.
J
Urol
2007,
177:
1401-‐1407
33. Η
ταδαλαφίλη
βελτιώνει
την
ποιότητα
ζωής
αλλά
όχι
την
ουροροομετρία
και
το
υπολειπόμενο
μετά
ούρηση
Placebo
Ταδαλαφίλη
ΒPH
Impact
Index
IPSS
QoL
Μέση
μεταβολή
από
την
αρχική
τιμή
0
2
1.4
1.5
0.9
-‐0.3
1
0.5
0.5
Μέση
μεταβολή
-‐0.6
-‐0.7
0
-‐1
*
Qmax
(ml/ PVR
(ml)
-‐0.5
-‐1.3
-‐1
sec)
*
-‐1.5
*p=0,008
-‐2
-‐2
-‐2.5
Placebo
Ταδαλαφίλη
-‐3
-‐2.6
McVary
KT
et
al.
J
Urol
2007,
177:
1401-‐1407
34. Ποια
δόση
ταδαλαφίλης
είναι
η
καταλληλότερη;
Screening
Placebo
Περίοδος
αντιμετώπισης
N=1058
Placebo
QD,
N
=
211
Άντρες
≥
45
ετών
IPSS
≥
13
Ταδαλαφίλη
2,5
mg
QD,
N
=
208
Qmax
4-‐15ml/sec
Ταδαλαφίλη
5
mg
QD,
N
=
212
PVR
<
300ml
Ταδαλαφίλη
10
mg
QD,
N
=
216
Ταδαλαφίλη
20
mg
QD,
N
=
209
Τυχαιοποίηση
-‐8
Εβδομάδα
-‐4
0
4
8
12
Επίσκεψη
1
2
3
4
5
6
Roehrborn
CG
et
al.
J
Urol
2008,
180:1228-‐1234
35. Όλα
τα
δοσολογικά
σχήματα
είναι
αποτελεσματικά
Όλοι
οι
ασθενείς
Μέσης-‐Μέτριας
βαρύτητας
LUTS
Σοβαρού
βαθμού
LUTS
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
0
Μέση
μεταβολή
του
IPSS
από
-‐1
-‐2
-‐1.4
την
αρχική
τιμή
-‐2.27
-‐3
-‐2.7
-‐4
-‐3.9
-‐3.88
-‐3.7
-‐4.3
-‐5
-‐4.87
-‐4.4
-‐5.17
-‐5.21
-‐6
-‐6.2
-‐7
-‐6.5
-‐7.3
-‐8
-‐9
-‐8.4
p<0,001 (Όλοι οι ασθενείς)
p<0,001 (Μέσης-Μέτριας βαρύτητας LUTS)
p<0,05 (σοβαρού βαθµού LUTS
Roehrborn
CG
et
al.
J
Urol
2008,
180:1228-‐1234
36. Όλα
τα
δοσολογικά
σχήματα
είναι
αποτελεσματικά
τόσο
στα
αποφρακτικά
όσο
και
στα
ερεθιστικά
συμπτώματα
Ερεθιστικά
συμπτώματα
Αποφρακτικά
συμπτώματα
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
0
Μέση
μεταβολή
του
IPSS
από
-1
την
αρχική
τιμή
-‐0.99
-‐1.26
-‐1.58
-2 -‐1.89
-‐1.96
-‐2.07
-‐2.23
-3 -‐2.94
-‐3.13
-‐3.12
-4
p<0,01
(ερεθιστικά
συμπτώματα)
p<0,001
(αποφρακτικά
συμπτώματα)
Roehrborn
CG
et
al.
J
Urol
2008,
180:1228-‐1234
37. Η
δόση
των
5mg
συνοδεύεται
από
το
καλύτερο
προφίλ
οφέλους/κινδύνου
Μόνο
η
δόση
των
2,5mg
δεν
είχε
στατιστικά
σημαντική
διαφορά
με
το
placebo
0
-‐0.2
Μέση
μεταβολή
του
BII
-‐0.4
-‐0.6
*
-‐0.8
Placebo
*
-‐1
Ταδαλαφίλη
2,5mg
*
*
-‐1.2
*
Ταδαλαφίλη
5mg
*
-‐1.4
*
Ταδαλαφίλη
10mg
-‐1.6
*
*
Ταδαλαφίλη
20mg
-‐1.8
Αρχική
τιμή
4η
εβδομάδα
8η
εβδομάδα
12η
εβδομάδα
*p<0.05
Roehrborn
CG
et
al.
J
Urol
2008,
180:1228-‐1234
38. Το
PVR
και
η
Qmax
δε
μεταβλήθηκαν
σημαντικά
PVR (ml) Qmax (ml/sec)
15
Μέση
μεταβολή
από
την
αρχική
12.13
10.55
10
6.63
4.81
5
τιμή
1.24
1.41
1.64
1.58
1.96
0
-‐5
-‐3.95
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
Roehrborn
CG
et
al.
J
Urol
2008,
180:1228-‐1234
39. Καθημερινή
χορήγηση
ταδαλαφίλης
σε
ασθενείς
με
ΣΔ
και
LUTS:
Το
IPSS
βελτιώθηκε
σημαντικά
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
0
Μέση
μεταβολή
του
IPSS
από
την
αρχική
τιμή
-‐2
-‐2.1
-‐4
-‐3.6
-‐4.2
-‐4.7
-‐4.7
p<0,001
-‐6
Porst
H
et
al.
Eur
Urol
2009,
56:727-‐736
40. Καθημερινή
χορήγηση
ταδαλαφίλης
σε
ασθενείς
με
ΣΔ
και
LUTS:
Το
PVR
και
η
Qmax
δε
μεταβλήθηκαν
σημαντικά
PVR (ml) Qmax (ml/sec)
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
20
Μέση
μεταβολή
του
PVR
από
15
10
8.6
την
αρχική
τιμή
3.8
5
1.9
1.4
1.7
1.3
2
0
-‐5
-‐1.8
-‐10
-‐6.8
-‐15
-‐14.2
-‐20
p=0,328
Porst
H
et
al.
Eur
Urol
2009,
56:727-‐736
41. Οι
επιπτώσεις
της
ταδαλαφίλης
στα
LUTS
είναι
παρόμοιες
στους
ασθενείς
με
ή
χωρίς
ΣΔ
Με
στυτική
δυσλειτουργία
Χωρίς
στυτική
δυσλειτουργία
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
0
Μέση
μεταβολή
του
IPSS
από
-‐2
την
αρχική
τιμή
-‐2.4
-‐2.4
-‐3.2
-‐4
-‐4.3
-‐4.5
-‐4.8
-‐5.3
-‐5.3
-‐5.1
-‐6
-‐5.6
-‐8
Broderick
G
et
al.
Urology
2010,
75:1452-‐1459
42. Η
ταδαλαφίλη
δεν
είχε
σημαντικές
μεταβολές
στο
PVR,
στη
χωρητικότητα
της
κύστης
και
στην
αποδοτικότητα
της
ούρησης
Ταδαλαφίλη
Placebo
2.5
mg
5
mg
10
mg
20
mg
Μέση
Μέση
Μέση
Μέση
Μέση
n
μεταβολή
n
μεταβολή
n
μεταβολή
n
μεταβολή
n
μεταβολή
PVR
(ml)
202
0.9
198
9.0
203
0.2
207
6.8
191
-‐8.5
Χωρητικότητα
κύστης,
Vcomp
+
PVR
(ml)
Qmax
>15
(ml/s)
21
9.3
13
-‐17.1
19
42.4
12
15.5
15
-‐40.8
Qmax
10-‐15
(ml/s)
68
-‐4.4
75
31.0
82
13.6
70
39.6
72
7.3
Qmax
<10
(ml/s)
83
21.2
89
53.8
82
27.0
84
46.0
80
41.5
Αποδοτικότητα
ούρησης,
Vcomp/Χωρητικότητα
κύστης,
%
Qmax
>15
(ml/s)
21
-‐1.0
13
-‐6.0
19
-‐2.0
12
-‐6.0
15
2.0
Qmax
10-‐15
(ml/s)
68
1.0
75
-‐1.0
82
0.0
70
2.0
72
2.0
Qmax
<10
(ml/s)
83
1.0
90
2.0
82
4.0
84
3.0
80
3.0
Roehrborn
CG
et
al.
BJU
Int
2010,
105:502-‐507
43. Μεταβάλλονται
οι
ουροδυναμικές
παράμετροι
από
την
καθημερινή
χορήγηση
ταδαλαφίλης;
Screening
Ουροδυναμική
Περίοδος
αντιμετώπισης
εξέταση
αναφοράς
N=200
Άντρες
≥
40
ετών
Ταδαλαφίλη
20
mg
QD,
N
=
99
IPSS
≥
13
PVR
<
350ml
Placebo
QD,
N
=
101
Τυχαιοποίηση
Εβδομάδα
-‐5
-‐1
0
6
12
Επίσκεψη
1
2
3
4
5
Dmochowki
R
et
al.
J
Urol
2010,
183:1092-‐1097
45. Αποτελέσματα
μακροχρόνιας
αντιμετώπισης
Screening
Placebo
Ελεγχόμενη
με
placebo
Επέκταση
για
1
έτος
περίοδος
αντιμετώπισης
Placebo
QD
N
=
92
Ταδαλαφίλη
2,5
mg
QD
N
=
96
Ταδαλαφίλη
5
mg
QD
N
=
83
Ταδαλαφίλη
5
mg
QD,
N
=
427
Ταδαλαφίλη
10
mg
QD
N
=
85
Ταδαλαφίλη
20
mg
QD
N
=
71
Τυχαιοποίηση
Εβδομάδα
-‐8
-‐4
0
4
8
12
16
24
38
51
64
Επίσκεψη
1
2
3
4
5
6/7*
8
9
10
11
12
Donatucci
et
al.
BJUInt
2011,
107:1110-‐1116
46. Η
βελτίωση
του
IPSS
διατηρείται
και
μετά
από
1
έτος
Placebo
2,5mg
5mg
10mg
20mg
2
Μέση
μεταβολή
του
IPSS
από
0.2
0
την
αρχική
τιμή
-‐0.2
-‐0.9
-‐2
-‐2.2
-‐2.5
-‐4
-‐4.1
-‐4.6
-‐5
-‐6
-‐5.7
-‐5.7
Donatucci
et
al.
BJUInt
2011,
107:1110-‐1116
48. Σύγκριση
μονοθεραπείας
με
ταδαλαφίλη
και
ταμσουλοσίνη
Screening
Placebo
Περίοδος
αντιμετώπισης
Ν
=
511
Placebo
QD,
N
=
172
Ηλικία
≥45
έτη
ΚΥΠ-‐LUTS
>6
μήνες
IPSS
≥13
Ταδαλαφίλη
5
mg
QD,
N
=
171
Qmax:
4-‐15
ml/s
Ταμσουλοσίνη
0,4
mg
QD,
N
=
168
Εβδομάδα
-‐8
-‐4
0
1
4
8
12
Επίσκεψη
1
2
3
4
5
6
7
Τυχαιοποίηση
Oelke
M
et
al.
Eur
Urol
2012,
61:917-‐925
49. Η
βελτίωση
των
LUTS
είναι
παρόμοια
Placebo
Ταδαλαφίλη
5
mg
Placebo
Ταδαλαφίλη
5
mg
Ταμσουλοσίνη
0.4
mg
Ταμσουλοσίνη
0.4
mg
0
0
Μέση
μεταβολή
του
IPSS
από
την
Μέση
μεταβολή
του
BII
από
την
-‐1
-‐0.2
-‐0.4
-‐2
-‐0.6
αρχική
τιμή
-‐3
αρχική
τιμή
-‐0.8
**
-‐4
-‐1
***
**
-‐1.2
***
-‐5
*
*
-‐1.4
-‐6
-‐1.6
**
**
-‐7
-‐1.8
0
4η
12η
0
4η
12η
εβδομάδα
εβδομάδα
εβδομάδα
εβδομάδα
*p<0,05,
**p≤0,001
vs
placebo
*p<0,05,
**p<0,01,
***p≤0,001
vs
placebo
Oelke
M
et
al.
Eur
Urol
2012,
61:917-‐925
50. Η
Qmax
βελτιώθηκε
σημαντικά
και
παρόμοια
τόσο
με
την
ταδαλαφίλη
όσο
και
με
την
ταμσουλοσίνη
Placebo
Ταδαλαφίλη
5
mg
Ταμσουλοσίνη
0.4
mg
(N
=
172)
(N
=
171)
(N
=
168)
Μέση
Μέση
Μέση
Αρχική
τιμή
μεταβολή
±
Αρχική
τιμή
μεταβολή
Αρχική
τιμή
μεταβολή±
Δείκτης
n
Mean
±
SD
SD
n
Mean
±
SD
±
SD
n
Mean
±
SD
SD
14
Qmax,
ml/s
10.5
±
4.1
1.2
±
4.8
156
9.9
±
3.6
2.4
±
5.5**
144
9.4
±
3.3
2.2
±
4.1*
7
14
Qave,
ml/s
6.1
±
2.4
0.7
±
2.7
156
5.9
±
2.1
1.6
±
3.2**
145
5.8
±
2.3
1.3
±
3.0*
7
14
Vvoid,
ml
270.3
±
109.2
4.6
±
110.9
156
257.7
±
94.3
8.2
±
101.5
145
237.6
±
97.4
21.4
±
109.3
7
Χωρητικότητα
14 319.9
±
122.4
4.2
±
123.7
156
310.0
±
109.4
3.5
±
113.8
145
297.7
±
122.0
11.9
±
130.4
κύστης,
ml
7
15
PVR,
mL
50.2
±
50.9
-‐1.2
±
56.5
163
53.3
±
50.4
-‐4.6
±
47.0
156
61.5
±
59.0
-‐10.2
±
59.2
7
*p<0.05,
**p<0.01
Oelke
M
et
al.
Eur
Urol
2012,
61:917-‐925
51. Αιμοδυναμικές
επιπτώσεις
της
ταδαλαφίλης
σε
ασθενείς
με
LUTS/BPH
υπό
αγωγή
με
α-‐blockers
Screening
Placebo
Περίοδος
αντιμετώπισης
318
άντρες
Placebo
QD
(N
=
160)
Κριτήρια:
Ηλικία
≥45,
Placebo
QD
LUTS/BPH
>6
μήνες,
Σταθερή
χορήγηση
α-‐blocker
≥4
Ταδαλαφίλη
5
mg
QD
(N
=
158)
εβδομάδες
πριν
το
screening
Σύγχρονη
χορήγηση
α-‐blocker
σε
όλη
τη
διάρκεια
της
μελέτης
Τυχαιοποίηση
Εβδομάδα
-‐6
-‐2
0
1
4
8
12
Επίσκεψη
1
2
3
4
5
6
Goldfischer
E
et
al.
Urology
2012,
79:875-‐882
52. Αίσθημα
ζάλης
σχετιζόμενης
με
υπόταση
Placebo
Ταδαλαφίλη
(%)
5
mg
(%)
p
Ασθενείς
με
≥1
ανεπιθύμητη
ενέργεια
σχετιζόμενη
με
τη
9
(5,7)
11
(7)
0,403
θεραπευτική
αγωγή
Ζάλη
8
(5)
10
(6,3)
Ορθοστατική
ζάλη
1
(0,6)
1
(0,6)
Goldfischer
E
et
al.
Urology
2012,
79:875-‐882
53. Οι
ανεπιθύμητες
ενέργειες
ελαχιστοποιούνται
όταν
χορηγούνται
εκλεκτικοί
α-‐blockers
Placebo/
Ταδαλαφίλη
5
mg/
Placebo/
Ταδαλαφίλη
5
mg/
Μη
εκλεκτικός
Μη
εκλεκτικός
Εκλεκτικός
Εκλεκτικός
(n=53)
(n=52)
(n=108)
(n=106)
Ασθενείς
με
≥1
ανεπιθύμητη
ενέργεια
σχετιζόμενη
με
τη
5
(9,4)
8
(15,4)
5
(4,6)
4
(3,8)
θεραπευτική
αγωγή
Σύγχρονη
χορήγηση
α-‐blocker
Αλφουζοσίνη
-‐
-‐
3
(12)
4
(20)
Σιλοδοσίνη
-‐
-‐
0
(0)
0
(0)
Ταμσουλοσίνη
-‐
-‐
2
(2,4)
0
(0)
Δοξαζοσίνη
1
(3,6)
7
(22,6)
-‐
-‐
Τεραζοσίνη
4
(16,0)
1
(4,8)
-‐
-‐
Goldfischer
E
et
al.
Urology
2012,
79:875-‐882
54. Συμπεράσματα
l Όλοι
οι
‘κλασικοί’
παράμετροι
κλινικής
εκτίμησης
της
αποτελεσματικότητας
της
φαρμακευτικής
αγωγής
για
ΚΥΠ/LUTS
βελτιώνονται
με
την
ταδαλαφίλη
l Οι
περισσότερες
μελέτες
δείχνουν
όμως
ότι
η
ταδαλαφίλη
δε
μεταβάλλει
τις
ουροδυναμικές
παραμέτρους
l Η
αποτελεσματικότητα
της
αντιμετώπισης
των
LUTS/
ΚΥΠ
διατηρείται
τουλάχιστον
για
1
έτος
l Το
προφίλ
ασφάλειας
είναι
εξαιρετικό
55. Συμπεράσματα
(ΙΙ)
l Η
αποτελεσματικότητα
της
αντιμετώπισης
των
LUTS/
ΚΥΠ
διατηρείται
τουλάχιστον
για
1
έτος
l Το
προφίλ
ασφάλειας
είναι
εξαιρετικό
l Οι
ασθενείς
με
ΚΥΠ/LUTS
και
ΣΔ
αποτελούν
την
‘ιδανική’
ομάδα
καθημερινής
χορήγησης
PDE5i
καθιστώντας
δυνατή
την
αντιμετώπιση
δύο
πολύ
συχνών
παθολογικών
καταστάσεων
με
μια
φαρμακευτική
αγωγή
