Download to read offline
Uploaded bySungpil Han
Pharmacogenetics of CYP2D6 and Tamoxifen therapy
Pharmacogenetics of CYP2D6 and Tamoxifen therapy
Pharmacogenetics of CYP2D6 and Tamoxifen therapy
- 1. Pharmacogenetics of CYP2D6 andTamoxifen therapy 인제대학교 의과대학 20131052 어지안
- 2. Contents • Introduction • Tamoxifenmetabolism • CYP2D6 • Drug-drug interaction • Tamoxifen transport(OATP) and inactivation(UGT) • Available clinical guideline • Conclusions
- 3. Introduction • Tamoxifen • mostcommonly used drug for ER+ breast cancer • metabolized mainly by CYP450(especially CYP2D6) • Variable response from tamoxifen (genetic) • drug-drug interaction (ex. SSRI – CYP2D6 inhibitor)
- 4. Tamoxifen metabolism(1) • N-desmethyltamoxifen •90% of tamoxifen oxidation • primary major metabolite • 4-OH tamoxifen • active metabolite • minor metabolite • high anti-estrogenic potential • Endoxifen • similar with 4-OH tamoxifen
- 5. Tamoxifen metabolism(2) • UGT– inactivating enzyme • Cis-4-OH tamoxifen • weak estrogenic metabolite • CYP1B1, CYP2B6, CYP2C19 (from trans form) • drug-resistance
- 6.
- 7. CYP2D6 • 2~3% oftotal liver • function variation • content varies due to genetic polymorphism • over 105 allelic variants • inhibited by compound
- 8. CYP2D6 – impactof genetic polymorphism • Decrease enzyme activity • splice-site disrupting SNP c.1846G>A : m/c in Caucasian • CYP2D6*10 : m/c in Asian • CYP2D6*17 : m/c in African American • Functional activity Classifications • PM : 2- non functional alleles • IM : 1 functional allele or 2 reduced functional allele • EM : 2 functional alleles • UM : duplication of functional allele
- 9. CYP2D6 – Studyrelated to genetic polymorphism 1. Evaluating tamoxifen dose adjustment in PM (target: endoxifen conc.) 1. 20mg : EM(11.30mg/ml)>>PM(2.33mg/ml) 2. 40mg : PM(8.38ng/ml) 3. 60mg : PM(9.30mg/ml) adjusting dose makes PM’s endoxifen’s concentration comparable with EM’s, w/o ADRs increase.
- 10. CYP2D6 – Studyrelated to genetic polymorphism 2. Escalation of tamoxifen dose for 2months in IM, PM patient. 1. endoxifen plasma level : 1. EM : 33M7nM (baseline) 2. IM : 17.8nM (baseline) -> 30.3nM(dose: 46mg) 3. PM : 8nM (baseline) -> 27.3nM(dose: 90mg) 2. short term side effect : not increased by escalating dose.
- 11. CYP2D6 – Studyrelated to genetic polymorphism (therapy efficacy and endoxifen conc.) 1. Efficacy of tamoxifen and endoxifen-threshold plasma level • Upper four quantiles of endoxifen had a 26% low recurrence rate than women in bottom quantile 2. Analyzing breast cancer patients under standard tamoxifen therapy to identify who are unlikely to reach sufficient endoxifen plasma level • 60% of patient : below sufficient level • 30 % of EM patient also have low level => d/t concomitant use of drug • : avoid strong CYP2D6 inh, perform direct plasma endoxifen monitoring
- 12. CYP2D6 – Studyrelated to genetic polymorphism (response) 1. genotype-pharmacokinetic combined analysis • subject : premenopausal patient • Improved DRFS : associate with increasing of CYP2D6 activity • -> indicate association between tamoxifen outcome and endoxifen concentration and formation 4. Effect of polymorphism to tamoxifen adjuvant therapy • EM, PM of CYP2D6 : lower relapse rate (p=0.19) • no significant impact on RFT : CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2B6
- 13. CYP2D6 • CYP2D6 genotypeand decreased efficacy of tamoxifen. • significant association • post menopausal ER+ women on standard tamoxifen dose therapy. • further studies are needed
- 14. Drug-drug interaction • 80%of tamoxifen-treated women suffer from hot flashes. • drug for hot flashes • estradiol or progestational agents • SNRI(ex. Venlafaxine) • SSRI(ex.Fluoxetine, Paroxetine) • Some SSRIs are strong CYP2D6 inhibitor
- 15. SSRI as strongCYP2D6 inhibitor 1. Coadministration of paroxetine and tamoxifen for 4 weeks. • Plasma endoxifen level : 12.4ng/ml -> 5.5ng/ml 2. Effect of CYP2D6 genotype and concomitant medication on endoxifen plasma level. • 3 different genotype group based on endoxifen/ N-desmethyltamoxifen ratio • PM : low ratio • IM : intermediate ratio • EM : high ration • EM patients under comedication : decreased endoxifen level. • potent CYP2D6 inh may have impact on tamoxifen therapy response.
- 16. SSRI as strongCYP2D6 inhibitor 3. Change medication • tamoxifen + strong inhibitor -> tamoxifen + weak inhibitor • plasma endoxifen level : 3-fold higher on the latter => Dissemination of knowledge is needed
- 17. Tamoxifen transport(OATP) andinactivation(UGT) • OATP1B1 • main hepatic transmembrane transporter protein • main expression site : sinusoidal membrane of human hepatocyte • highly polymorphic • c.521C allele : transporter activity ↓
- 18. OATP gene anddrug therapy 1. OATP8/SLCO1B3 • low breast cancer recurrence • improved patient’s prognosis 2. Difference in OS between OATP1B1 wild-type and mutant type • subject : hormone receptor positive breast cancer after adjuvant tamoxifen therapy
- 19. SULT1A , UGT •SULT1A • SULT1A2 substrate: 4-OH tamoxifen, endoxifen • SULT1A2*2, SULT1A2*3 : metabolite conc.↑ • UGT • Best candidates for a good response to tamoxifen therapy? • response : effective plasma active tamoxifen metabolite level • subject : ER+ breast cancer patient under tamoxifen therapy • UGT1A4_48Val, UGT2B7_268Tyr, Wild type genotype for UGT2B17_del, Wild type for UGT2B15_523Lys
- 20. Available clinical guideline •Conclusion • Results of studies whether patients w low activity CYP2D6 genotype receive less benefit from tamoxifen therapy are controversial • cause of controversial conclusion • difference of genotyping procedure • well known chromosomal instability cause genotyping error • CYP2D6 genotyping is not recommended. • FDA, NCCN, ASCO
- 21. Conclusion • Personalized treatment •consider about 2D6 activity • genetic • interaction w others • multi-pharmacologic Tx • consult the laboratory specialist • patients at major risk of suboptimal exposure of endoxifen
Editor's Notes
- #4 먼저 tamoxifen에 대해 소개드리자면, ER positive breast cance에 selective estrogen r modulator로 가장 많이 쓰이는 약입니다. 치료 대상이 되면 타목시펜을 5년간 쓰는 것이 치료의 표준입니다. 그러나 수술 후 이 치료를받은 early-stage breast cancer 환자의 1/3에서 15년 안에 재발한다는 사실은 이 치료를 benefit이 사람마다 일정하지 않음을 의미합니다. standard dose에서 타목시펜과 그 대사물의 항정상태 농도에 상당한 개인차가 있습니다. 타목시펜은 cytochrome p450에 의해 ER에 대해 여러 활성화 대사물을 내놓습니다. 또 CYP450 그 중에서도 CYP2D6 을 억제하는 작용에 의해서도 대사물 농도가 영향을 받아 drug-drug interaction에도 관심을 가집니다. 예를 들면 타목시펜 복용자에게 흔한 부작용인 hot flashes에 대한 치료제인 SSRI는 CYP2D6를 억제한다고 알려져 있습니다. 따라서 CYP2D6의 대사에 영향을 주는 유전적, 환경적 요인에 대해 이해하는 것이 타목시펜으로 환자를 치료하는 데에 필요하다고 생각하게 된 것이 배경입니다.
- #9 CYP2d6 10은 기질에 대한 친화도가 떨어진다. 17은 다른 자리가 활성화되서 기질 특이성이 바뀐다. Em과 비교했을 때 pm , im은 각각 60% 74%의 endoxifen level을 가지고 있었다. 이로 이들이 benefit을 더 적게 받을 가능성이 있음을 알 수 있다.
- #10 PM 환자에게 em에 상응하는 엔독시펜 농도를 얻기 위해 타목시펜 농도 조절하는 실험함 standar는 20 pm에서 40 60으로 올림 20 에서는 EM이 압도적 그러나 40, 60으로 올리니 거의 상응할 정도로 올라가고 ADR은 증가하지 않았다. 4개월 이었음.. endoxifen농도로 효과 봄 2. 두번 째 조기 유방암 환자 2개월 IM PM 엔독시 레벨 부작용 정도를 측정 im 46으로 올리니 em 상응 정도로 농도 올라감. pm 도 em 81% 수준으로 올라감 90mg으로 하니 작자는 많이 투여하니 엔도 농도 올라가고 부작용 증가는 없다 그러나 장기적으로느 ㄴ확신할 수 없다…. -> 유전적 다양성에 의해 임상적 효능이 영향을 받으니 이 치료의 효능은 endoxifen-threshold plasma level과 관련될 거라는 예상 3. 상위 80%의 엔도시펜 레벨 사람들 맨 아래 사람들 보다 재발율이 26% 적었다. 4. 맞춤형 치료 위해 임상적으로 효과 있는 엔독시펜 레벨에 도달하지 못하는 사람들 조사해봄 20 타목 치료 받는 ㄴ279 유방암 환자 ….. 그는 cyp2d6 genotype과 엔도 농도 연관성 보고 5섯 대사물이 2ㅇ6랑 특히 관련잇다. 60% 환자가 그 레벨에 도달하지 못함. 심지어 EM의 30퍼도. -> 이로 인해 효소 억제하는 dirnaf에 대해 생각해보고 이런거 사용 피하라고 제안하고, 맞춤형 치료 위해 엔독시펜 혈장 농도를 직접 모니터링 하자… 5. CYP2D6대립 형질들의 주 기능을 조사 효소 활성도 보기 위해 N-desmethyltamoxifen의 pk parameter와 clearance를 조사. 20개만 조사되고 나머지는 농도가 detect 가능 범위 이하이거나 wild type에 비해 15퍼 이하로 감소해서 의미있는 결과를 못 얻음. 6. 최근 effect of 효소 활성에 이상이 있는 환자에게 증량된 타목시펜 주는 것. -> pm, im( comedication도 고려하여)에서 40으로 올리는 거에서 엔독시펜 농도 올리며 부작용은 증가 안함 -> 이럼에도 불구, 치료를 최적화 하기 위해 genotyping을 하는 것에 대해서는 controversial 1. genotype-pharmacokinetic combined analysis premenoupausal 환자에 대해 germ-line analysis 를 CYP 3a5 2c9 2c19 2d6에 대해 하고 DRFS?(distant relapse free survival) 는 n-desmt/endoxifen의 감소, cyp2d6 활성증가와 관련 -> 엔독시 농도 낮으면 drfs 짧더라 . 이는 타목시펜 치료 반응과 엔독시 형성/농도와 관련이 있음을 암시한다 했다. 2. adjuvany therapy로 타목시펜 치료 받는 사람에게 cyp 2d6 2c19 2c9 2b6의 polimorphism이 rft(relapse free time) 에 미치는 영향 : cyp 2c9, 2c19, 2b6와 rft는유의한 관련 없다. : 2d6에 대해 em um 유도하는 애들은 재발을 감소시킨다.(그렇지만 p가 0.19….) 3. 2005, 2007년에 유방암 환자에 대한 연구에서 CYP2d6 *4 대립형질 가진 사람이 재발의 위험이 감소, disease-free survival 이 나아짐. -> pm, im에 타목시펜 효과 있다는 걸 지지 그러나 이 연구 말고 *4에 대한 효과를 지지하는 다른 연구는 없다. 4. metal –analysis 최근것. 결론 : postmenopausal ER+여성에게 타목시펜 20mg주는 것의 효능이 떨어지는게 CYP2d6 genotype과 ㅏ상당한 관련은 있다. 현재 나와있는 data들은 비교하기 힘들고 , 새롭게 더 잘 설계된 연구가 진행되어 cyp genotyping의 potential use를 밝혀야….