2. SISTEMA NERVIÓS
Obtindre informació
de l’entorn
Processament i emmagatzematge
de l’informació
Generació de comportament
Autoconsciència, Processos cognitius i emocionals
Processos mentals geniuinament humans
“The brain is one of the last great frontiers in the biological
sciences, and unraveling of its mysteries is comparable in
complexity and intellectual challenge to the research for the
elementary particles of the matter or the effort to explore the space”
(I. Levitan and L.K. Kaczmarek, 1991)
3.
4. O Tell me where is fancy bred
Or in the heart or in the head
The Merchant of Venice
William Shakespeare, 1564-1616
42. The brain’s connectome
Reconstruction of 114 rod bipolar nerve cells from a piece of mouse retina. Each cell has a different colour. The
dense bundles are dendrites, and the sparser processes are axons.
Moritz Helmstädter; Max Planck Institute for Medical Research, Heidelbergf
47. Complexitat del sistema nerviós
Nombre de neurones: 100 X1012 *
Nombre de sinapsis: 1000 X1012 de sinapsis (Cortex)
Contades a una velocitat d’una cada segon,
es tardaria 32 X106 anys en finalitzar el recompte
Les possibles combinacions que es poden formar donen
una xifra astronòmica de l’ordre de 10 seguit de 106 zeros
(el número de partícules positives el tot l’univers es de 10 segut de 80 zeros)
*Kandel, 2013 Gerald Edelman
55. Mattson MP, and Magnus T (2006) Nature Rev. Neurosci. 7:279-294
56. Overview of the anatomical location of and macroscopic and microscopic changes characteristic of
the neurodegenerative disorders discussed in this review
Bertram, L. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:1449-1457
57. Cap a la troballa d’un tractament eficaç
-la recerca científica en biomedicina i els seus distints nivells-
Bàsica no orientada
Emergència d’un nou
Bàsica orientada
descobriment (coneixement)
Translacional
Clínica Emergència d’una nova
aplicació (p.e. tractament)
Assaigs Clínics
58. Malaltia d’Alzheimer
2006
Centenary of Alois Alzheimer’s seminal presentation to
the 37th Meeting of South-west German Psychiatrists
held in Tu¨bingen, Germany. Alzheimer described the
results of his postmortem studies on a 51-year-old-
female patient known as Auguste D., who had
suffered from a progressive presenile
dementia. In the following year, a paper entitled ‘U¨
ber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde’
describing these findings was published in Allgemeine
Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche
Medizin (Alzheimer 1907). This paper was a landmark
in our understanding of the disease which now bears
his name.
59. Malaltia d’Alzheimer
Es la causa més freqüent de demència. Habitualment s’inicia a partir dels
65 anys amb l’instauració d’una pèrdua de memòria progressiva que s’acompanya
de deficiència en altres tasques cognitives con son la capacitat per calcular,
per l’orientació visuo-espacial i pel llenguatge. No hi ha altres signes clínics més enllà
de la demència i les imatges de RMN mostren atròfia i dilatació ventricular.
L’examen patològic de cervells amb Alzheimer mostra una atròfia severa amb
reduccions del pes de mes del 35%. Els solcs son més enfonsats i les circumvolucions
més estretes i el 3er i 4rt ventricles es troben dilatats. Hi ha pèrdua tant de la substància
blanca com de la substància gris especialment en el lòbul temporal.
A nivell microscòpic es troba pèrdua neuronal, dipòsits de plaques amiloides,
garbuixos de neurofibril.les i inflamació secundària.
No hi ha tractament per prevenir a aturar la progressió de la malaltia
62. Malaltia d’Alzheimer
L’edat com a factor primari de risc
50
45
40
% de prevalença
35
30
25
20
15
10
5
0
65-74 75-84 85+
edat
63. Malaltia d’Alzheimer: factors genètics
Mutacions asociades a casos familiars d’inici primerenc. (1-5 % de cassos)
Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP; OMIM *104760) (Cromosoma 21)
Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311) (Cromosoma 14)
Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759) (Cromosoma 1)
Polimorfismes que poden incrementar la susceptibilitat de patir Alzheimer
esporàdic (90-95% de cassos)
Alel ε4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE) (Cromosoma 19) confirmats
Síndome de Down
Gen de la α-2 macroglobulina.
Gen del receptor de lipoproteínas de molt baixa densitat (VLDL)
Gen de la α-1 antiquimiotripsina
Gen de butirilcolinesterassa K No universalment confirmats
Gen de Ubiquitina (resultats variables en els
Gen de la proteína τ estudis de rèplica)
Gens mitocondrials (Citocrom-oxidasses I y II)
Genes de las interleucines 1A y 1B
Altres, fins a uns 70 gens
66. Processament del la proteïna precursora de la amiloide (APP)
Citron M (2004) Nature Rev. Neurosci 5:677-685
67. Malaltia d’Alzheimer
Estratègies terapèutiques
I. Potenciació de la neurotransmissió sinàptica i Neuroprotecció
Anticolinesteràssics (tacrina, donocepilo,
rivastigmina, galantamina) *
Factors Neurotròfics (NGF)**
* Aprovat el seu ús
** Assaig clínic fase I
69. Depolarization by
excitatory inputs Afferents
Glutamate
TrkB
(-)
MICROGLIA AMPA ASTROCYTE
cAM P
+ Cytotoxic BDNF autocrine
Lyn
molecules
loop acting on TrkB
BDNF
TrkB
NGF acting
Target + via p75
Neurotrophins
GDNF
BMPs
bFGF
CNTF
NGF
and VSCC
Death
signal
BDNF
Ca2+
non-target (-)
Ca2+
NMDA mGluR
Survival
signaling
Anterograde
Glutamate delivered
(-)
regulation II and III
neurotrophins
acting
via Trks
of Glutamate
CNTF SCHWANN
GDNF acting via GDNF
neuronal Ret/GDNFRα α
NGF
BDNF
IGF
LIF
CELL
Neuregulins
survival Afferent
(NGS )
acting on
NGS
NT3 Schwann cell-
S100
derived factors
acting via Afferent
Schwann cells receptors on
via ErBb2 neurons (axon)
Target-derived
neurotrophic
Target factors
70.
71. Malaltia d’Alzheimer
Estratègies terapèutiques
II. Modificació de la producció, agregació o toxicitat de la amiloide
β
Inhibició de l’agregació d’Aβ (Tramiprosat*, Clioquinol**)
Modulació de la producció d’Aβ:β:
-Activació de la α-secretassa (agonistes M1)
-Inhibició de la β-secretassa
-Inhibició de la γ-secretassa
Statins
Vacunes
*Assaig clínic fase II i III
**Assaig clínic fase II
76. Malaltia de Parkinson
Afecta al 1% de la població de més de 65 anys i la simoptomatologia característica es:
-Bradicinèsia
-Tremolor de repòs
-Rigidesa
-Inestabilitat postural
L’examen patològic de cervells amb Parkinson mostra una pèrdua selectiva de
neurones dopaminèrgiques se la substancia nigra pars compacta.
A nivell microscòpic es troba a més inclusions eosinòfiles -cossos de Lewy-, neurites
distròfiques i altres alteracions neuropatològiques en diverses àrees del cervell
El tractament amb L-DOPA desde el descubriment Carlsson, 1958 i la proposta
Birkmayer, W. & Hornykiewicz (1961) aporta una millora substancial als pacients
86. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
“Progressive disorder characterized by the selective degeneration of
motor neurons in cerebral cortex, brainstem and spinal cord”
Symptomatology: Muscular weakness, atrophy ans spasticity with
exageration of tendon reflexes in variing combinations. Progression
is unhalting and relative rapid leading to extensive paralysis with
death from respiratoryweakness or aspiration pneumonia, generally
from 2-5 years. Intelligence andawareness are typically presereved
untin end-stage of the disease.
NC Danbolt NC (2001) Progr. Neurobiol 65:1-105
87. The who, where and when of
neuronal death in age-related
neurodegenerative
disorders.
Mattson MP, and Magnus T (2006) Nature Rev. Neurosci. 7:279-294
96. P90 G93A
NeuN
Selective MN degeneration and loss
in transgenic SOD1G93 rat
WT G93A
P120 G93A
NeuN
PTX+NF+DAPI
97. Glial (astroglial and microglial) activation in SOD1G93A mutant rat spinal cord at
the end-stage of the MN disease
DAPI GFAP DAPI GS1
(DNA) Astroglia (DNA) (microglia)
98. Microglial activation and neuronophagia in SOD1G93A mutant
rat spinal cord atthe end-stage of the MN disease
WT G93A G93A
99. Surface interactions between degenerating MNs and glial cells during
mutant SOD1G93A-induced degeneration and neuronophagia
Color code:
Synaptic terminals
Microglia
Astroglia
101. Universitat de Lleida/IRBLLEIDA
Facultat de Medicina
Dept. de Medicina Experimental
Unitat de Neurobiologia Cel.lular
Elisabet Dachs
J. E. Esquerda Javier Sábado
Xavier Gallart
Jordi Calderó
Anna Casanovas Lidia Piedrafita
Dolors Ciutat Marta Hereu
Olga Tarabal Montse Ortega
