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Associations d’antipaludiques et
  prévention des résistances


       Pierre AMBROISE-THOMAS
          Faculté de Médecine
               GRENOBLE
-Résistances

-Principes, choix des
     associations

- Résultats attendus
Facteurs de résistances:

       1. Plasmodium
      2. Antipaludique
        3. Population

   Apparition et Extension
1. Facteurs liés aux Plasmodium

             Apparition
       Haploïdie chez l’homme
        Biomasse parasitaire

             Extension
Production suffisante de gamétocytes à
     partir des mutants résistants
2. Facteurs liés aux antipaludiques

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       inhibiteurs de la DHFR
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           Mécanisme d’action:
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      Proguanil actif par son métabolite
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                     P 450
Associations d’antipaludiques


 Objectifs: améliorer l’efficacité et
     prévenir les résistances

Choix: modes d’action indépendants
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Nombreux modèles mathématiques
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Antipaludique A : N 1:106

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Associations d’antipaludiques


            1. Sans
               ou
            2. Avec

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1. Associations sans dérivés de
          l’artémisinine

 -Chloroquine + sulfadoxine-pyriméthamine
-Amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine
    -Quinine + tétracycline / doxycycline

   -Atovaquone + proguanil (Malarone ®)
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               (Fansimef ® )
2. Associations avec des dérivés de
           l’artémisinine

  Artémisinine, antipaludique de choix:

        -très rapidement efficace
               (P 104/cycle)

   -schizonticide et +/- gamétocytocide

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2. Associations avec dérivés de
         l’artémisinine


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lumefantrine (Riamet®, Coartem®)

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       Efficacité thérapeutique
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Association d'antipaludiques et prévention des résistances

  • 1. Associations d’antipaludiques et prévention des résistances Pierre AMBROISE-THOMAS Faculté de Médecine GRENOBLE
  • 2. -Résistances -Principes, choix des associations - Résultats attendus
  • 3. Facteurs de résistances: 1. Plasmodium 2. Antipaludique 3. Population Apparition et Extension
  • 4. 1. Facteurs liés aux Plasmodium Apparition Haploïdie chez l’homme Biomasse parasitaire Extension Production suffisante de gamétocytes à partir des mutants résistants
  • 5. 2. Facteurs liés aux antipaludiques Apparition Mécanismes d’action Extension Pharmacocinétique Posologie
  • 6. Apparition Mécanismes d’action simples inhibiteurs de la DHFR (pyriméthamine), de la DHPS (sulfonamides), de la cytochrome C réductase (atovaquone).
  • 7. Apparition Mécanismes d’action complexes Formation de radicaux libres après activation (pont peroxyde) par le fer héminique (Artésunate et autres artésuniens)
  • 8. Cas particuliers. Ex: la chloroquine Mécanisme d’action: inhibition de la détoxification héminique Mécanisme de résistance: externalisation (PfMDR, CG2)
  • 9. Extension Concentration sérique inférieure au minimum parasiticide Antipaludique à élimination lente (méfloquine) Posologie non adaptée (sous dosage)
  • 10. 3. Facteurs liés aux populations (pseudorésistances) Proguanil actif par son métabolite (chlorproguanil) sous l’action du cytochrome P 450. Inactif chez les sujets ayant des mutations du gène codant pour le cytochrome P 450
  • 11. Associations d’antipaludiques Objectifs: améliorer l’efficacité et prévenir les résistances Choix: modes d’action indépendants et cibles différentes
  • 12. Choix des associations pour prévenir les résistances Nombreux modèles mathématiques Dans l’ensemble on admet : Probabilité de mutants simultanément résistants = produit des fréquences individuelles de mutations
  • 13. Antipaludique A : N 1:106 Antipaludique B : N 1/1012 Association A+B : N 1/1018
  • 14. Associations d’antipaludiques 1. Sans ou 2. Avec dérivés de l’artémisinine
  • 15. 1. Associations sans dérivés de l’artémisinine -Chloroquine + sulfadoxine-pyriméthamine -Amodiaquine + sulfadoxine-pyriméthamine -Quinine + tétracycline / doxycycline -Atovaquone + proguanil (Malarone ®) -Méfloquine + sulfadoxine pyriméthamine (Fansimef ® )
  • 16. 2. Associations avec des dérivés de l’artémisinine Artémisinine, antipaludique de choix: -très rapidement efficace (P 104/cycle) -schizonticide et +/- gamétocytocide -très rapidement éliminé
  • 17. 2. Associations avec dérivés de l’artémisinine Artéméther + lumefantrine (Riamet®, Coartem®) Dihydroartémisinine + piperaquine (Artekin®)
  • 18. 2. Associations avec dérivés de l’artémisinine Artésunate + -chloroquine -amodiaquine -méfloquine -sulfadoxine-pyriméthamine -Chlorproguanil + dapsone (Labdap®)
  • 19. Associations avec l’Artésunate Résultats Efficacité thérapeutique Améliorée +/- Raccourcisement du traitement ++ Efficacité contre les résistances Reprise (+/-) d’activité de l’antipaludique associé « Protection » de l’artésunate ?
  • 20. Associations à l’étude - Pipéraquine + dihydroartémisinine + triméthoprime (Artecom®) - Artecom® + primaquine (CV8) -Naphtoquine + dihydroartémisinine -Pyronaridine + artésunate
  • 21. Quatre questions essentielles: - Choix de l’antipaludique associé à l’AS - Prix - Décisions « politiques » - Améliorations galéniques