Undersøgelse af et OOS resultat. Fra gå-hjem mødet den 19. november 2014.

1. UNDERSØGELSE AF ET OOS RESULTAT
SHARE&LEARN GÅ-HJEM MØDE
ONSDAG DEN 19. NOVEMBER 2014
FLEMMING HELTVED

2. Agenda
•FDA’s OOS ”statistik”
•Definition af et OOS resultat
•Laboratorie forundersøgelse
•Fuldstændig laboratorieundersøgelse
•Outlier test
•Produktionsundersøgelse
•Tidsrammer for OOS undersøgelser
•Konklusion

3. “A review of the 2013 FDA Warning Letters shows that the incorrect handling of OOS results is still a hot topic in FDA inspections and inspection follow up activities (483s, etc.).
In total 9 companies received a FDA Warning Letter relating to OOS investigations in the calendar year 2013.“
Kilde : GMP News 11/02/2014

4. FDA Warning Letters Uddrag
•“Your firm did not identify, report, or investigate out-of-specification (OOS) results.”
•“Your firm released multiple lots of finished products despite the failure of these lots to meet acceptance criteria.”
•“Your firm selectively reported only the passing retest values in the final assay results.”
•“Describe the corrective actions you will take against all batches for which a non- conforming result was obtained.”
•“Your response is inadequate because your retrospective investigations lacked scientific evidence to support your hypotheses.” Kilde : GMP News 11/02/2014

5. OOS FEJLUNDERSØGELSES TENDENSER
•Undersøger ikke afvigelser 27%
•Uafsluttede undersøgelser 25%
•Utilstrækkelig dokumentation og afrapportering 14%
•Utilstrækkelig korrigerende handlinger 11%
•Utilstrækkelig ledelsesgennemgang af OOS 9%
•Ubegrundede konklusioner 9%
•Undladelse af at sikre rettidig efterforskning og afslutning 5%
•Kilde: Sasha Nezlin, ”Handling of OOS results”

6. Guidance for Industry
Investigating Out-of-Specification (OOS)
Test Results for
Pharmaceutical Production
U.S. Department of Health and Human Services
Food and Drug Administration
Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
October 2006
Pharmaceutical CGMPs

7. EudraLex
The Rules Governing Medicinal Products in the European Union
Volume 4
EU Guidelines for
Good Manufacturing Practice for
Medicinal Products for Human and Veterinary Use
Part 1
Chapter 6: Quality Control

8. ANALYSERESULTAT
Et analyseresultat: en enkeltbestemmelse
en dobbeltbestemmelse
en trippelbestemmelse

9. Produktets accept- grænser
OOS resultat?
Analysens
accept-
grænser

10. BRUG AF OSS UNDERSØGELSE OOS undersøgelsens formål: Finde årsagen til OOS Eliminere gentagelse af fejl OOS undersøgelsen kan anvendes på: API’er Færdigvarer Mellemprodukter Stabilitets forsøg ”Chemical tests regulated by CDER” (Mikrobiologiske assay (USP))

11. BRUG AF OSS UNDERSØGELSE OOS undersøgelsen anvendes ikke på: Valideringsprøver In-Proces monitorering Stress test Stoffer der ikke er eller indeholder lægemidler Biologiske Assay OOS undersøgelserne omfatter: QC laboratorium Produktion Lager

12. OOS UNDERSØGELSE
•Skal følge en procedure (SOP)
•Skal dokumenteres og opsummeres i en rapport
•Rapporten udgør basis for beslutning om frigivelse af batch
•Rapport udgør basis for CAPA (Corrective and Preventative Actions)

13. OOS UNDERSØGELSE
Kilde: Sasha Nezlin, ”Handling an OOS in a QC Lab”

14. J
N
J
N
N
J
J
J
N
N

15. OVERSIGT FASE 1
J
N

16. FASE I, FORUNDERSØGELSE AF OOS RESULTAT HUSK!
•Fejl der opdages under analyse: STOP analyse og start forfra
•Standarder, fortyndinger og prøveopløsninger skal altid gemmes
•Laborant orienterer kemiker om OOS resultat
•Kemiker og laborant skal straks undersøge OOS resultatet sammen
•Alle undersøgelser dokumenteres
•FASE I undersøgelsen udføres i henhold til en procedure

17. FASE I, FORUNDERSØGELSE AF OOS RESULTAT HVAD?
•Undersøgelse af rådata
•Gennemgå beregninger og formler
•Undersøgelse af standarder og testopløsning
•Det analytiske udstyrs tilstand
•Den benyttede analysemetodes egnethed
•Trend analyse
•Analytiske metode
•Analytiske udstyr
•Produkt
•Laborant

18. FASE I, FORUNDERSØGELSE AF OOS RESULTAT HVORDAN? Undersøgelsen kan indeholde følgende punkter:
•Reinjektion af standard og testopløsninger
•Brug af andet tilsvarende analytisk udstyr
•Benyt anden laborant
•Analyse af tidligere godkendt batch

19. FASE I, FORUNDERSØGELSE AF OOS RESULTAT
•Ved Laborant eller analyseudstyrs fejl kan analyseresultatet tilbagevises
•Der reanalyseres på den oprindelige prøveopløsning
•Ellers reanalyseres på den oprindelige stikprøve
•Ellers reanalyseres på en ny stikprøve
•Det skal sikres at fejlen ikke opstår igen
•Der skal tages stilling til om andre batch også er blevet fejlanalyseret
•Hele FASE I forundersøgelsen dokumenteres i en rapport
•Et produkt kan underkendes efter en FASE I undersøgelse hvis der ingen fejl findes

20. Så derfor:

21. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE I undersøgelse side 1 af 6
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.:
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Årsag til laboratorieundersøgelse:
Gennemgang af analyse/procedure
Resultater
Opnåede resultater:
Acceptgrænser:
Specifikations nr. og udgave:
Bemærkninger:
Analysemetode
Gældende metode (nr. og udgave):
Analyseret efter korrekt metode og udgave nr.:
Analyseret af:
Analysedato:
Journalbog/side:
Arkivnummer:

22. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE I undersøgelse side 2 af 6
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.:
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Standarder
Navn + batchnummer af reference standard:
Udløbsdato:
Korrekt opbevaring?
Renhed af referencestandard:
Er standard fremstillet korrekt ifølge gældende udgave af metode?
Er pipettering/fortyndinger udført korrekt?
Er resultatet af den visuelle inspektion af standardopløsningen tilfredsstillende?
Bemærkninger:
Prøver
Er prøverne opbevaret korrekt inden prøveforberedelsen?
Er prøverne fremstillet som beskrevet i gældende udgave af metoden?
Er pipetteringer/fortyndinger udført korrekt?
Er resultatet af den visuelle inspektion af prøveopløsningen tilfredsstillende?
Bemærkninger:

23. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE I undersøgelse side 3 af 6
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.:
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Mobilfase/reagenser
Navn + batch nummer:
Udløbsdato:
Bemærkninger:
Udstyr – Vægt / pH meter / Osmometer / Ledningsevnemåler
Apparat navn og nr.:
Er apparatet blevet serviceret efter forskriften?
Er den daglige kontrol udført?
Er bestemmelsen foretaget indenfor apparatets kalibreringsområde?
Er bestemmelsen udført korrekt?
Bemærkninger:

24. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE I undersøgelse side 4 af 6
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.:
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Udstyr – analyseudstyr
Anvendt udstyr navn og nr.:
Er udstyret serviceret efter forskriften?
Er udstyret kontrolleret?
Er System Suitability tilfredsstillende?
Har kontrolstandarder overholdt krav gennem hele analysen?
Er flow, kolonne, rør, temperaturer og bølgelængde i overensstemmelse med metoden?
Er standard- og prøvekromatogrammer som forventet? (sammenlignet med tidligere analyser)
Er integrationen udført korrekt?
Bemærkninger:
Beregninger
Er alle afrundinger udført korrekt?
Er beregningsformler korrekte?
Er beregningen udført på Excel ark?
Er formler på Excel arket kontrolleret?
Bemærkninger:

25. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE I undersøgelse side 5 af 6
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.:
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Kontrol
Er den analyserende laborant trænet i analysen?
Er alt kontrolleret af anden laborant/kemiker?
Bemærkninger:
Følgende er undersøgt:
Rådata:
Konklusion af FASE I undersøgelse:
Udarbejdet af (dato/init.):
Godkendt af (dato/init.):
Analyseansvarlig kemiker:
QC kemiker:
Laborant:

26. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE I undersøgelse side 6 af 6
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.:
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
QA bemærkninger
Afsluttet? JA:__ NEJ:___, FASE II undersøgelse indledt (dato/init. QA):__________
Godkendt af (dato/init.):
QA

27. FASE II, FULDSTÆNDIG LABORATORIEUNDERSØGELSE
•Fase II undersøgelse må ikke påbegyndes før Fase I rapporten er godkendt
•Formål med FASE II er at udvide undersøgelsen hvis OOS resultatet ikke klart kan fastlægges ud fra FASE I undersøgelsen
•Skal udføres efter en forud vedtaget og nedskrevet procedure

28. FASE II, LABORATORIEUNDERSØGELSE

29. OOS laboratorieundersøgelse nr.:
FASE II undersøgelse
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Hypotese:
Hvad skal undersøges for at bekræfte hypotese?
Konklusion af fase II undersøgelse:
Afrapporterede resultater:
Rådata:
Udarbejdet af (dato/init.):
Godkendt af (dato/init.):
Analyseansvarlig kemiker:
QC kemiker:
Laborant:
QA bemærkninger
Afsluttet? JA:__ NEJ:___, FASE III undersøgelse indledt (dato/init. QA):______________
Godkendt af (dato/init.):
QA

30. FASE II, LABORATORIEUNDERSØGELSER
J
N
N
N
N
J
J
J

31. FASE II, LABORATORIEUNDERSØGELSER RETEST
•Et begrænset antal retest hvis der er tale om en analytisk fejl
•Flere retest hvis der ikke er fremkommet en konklusion
•Antal retest skal begrundes i en protokol
•Det maksimale antal af gentagne undersøgelser skal specificeres Kilde: Newark District Court Judge Alfred Wolin in US v. Barr Labs, 2/93

32. FASE II, LABORATORIEUNDERSØGELSER RETEST
J
J
N
N

33. FASE II, LABORATORIEUNDERSØGELSER RETEST
•Der reanalyseres på den oprindelige prøve
•Ellers reanalyseres på den oprindelige stikprøve
•Ellers reanalyseres på en ny stikprøve

34. OUTLIER TEST Dixons Q test * Kun på validerede kemiske analyser med små varianser Ikke på analyser der tester variabiliteten i produktet: ”Content Uniformity”, ”Dissolution” eller ”Release Rate”! Assay accept kriterie: 95,0% - 102,0% Første analyse resultat: 93,8% = OOS Retest resultater: 98,3%; 97,4%; 96,8%; 97,6%; 98,4%; 97,4% Er 93,8% en outlier? *) R. B. Dean and W. J. Dixon (1951) "Simplified Statistics for Small Numbers of Observations". Anal. Chem., 1951, 23 (4), 636–638

35. N
95%
99%
α = 0,05; P=0,05
α = 0,01; P=0,01
3
0,970
0,994
4
0,829
0,926
5
0,710
0,821
6
0,625
0,740
7
0,568
0,680
8
0,526
0,634
9
0,493
0,598
10
0,466
0,568
OUTLIER TEST Kritiske Q værdier for tosidig test ved forskellige konfidensniveauer N er antallet af test

36. OUTLIER TEST Q = Xn-1 - Xn / X1 – Xn, hvor ”Xn” er det formodede afvigende resultat. Alle resultater stilles op i størrelses orden: 98,4%; 98,3%; 97,6%; 97,4%; 97,4%; 96,8%; 93,8% Q = (96,8 - 93,8) / (98,4 - 93,8) = 0,652; N = 7 Kritiske værdi for N = 7 er 0,568 ved 95% konfidensniveau Da Q = 0,652 ˃ 0,568 kan resultatet ”93,8%” betragtes som en outlier.

37. FASE II, LABORATORIEUNDERSØGELSER Rapportér resultatet af FASE II undersøgelsen! Hvis analyseresultatet i FASE II undersøgelsen i laboratoriet er et OOS resultat, tages der stilling til om der skal fortsættes med FASE III undersøgelse af produktionen

38. Det er cheferne for QC, QA og Produktionen ansvar at:
•Finde og dokumentere årsagen til produktionsfejlen.
•Anbefale en korrigerende handlingsplan for at hindre en gentagelse af samme fejl.
•At vurdere, om produktionsfejlen har haft nogen indvirkning på foregående og efterfølgende partier af dette eller andre produkter.
FASE III, PRODUKTIONS UNDERSØGELSE

39. OOS produktionsundersøgelse nr.:
FASE III undersøgelse
Analyse nr.:
Analyse navn:
Produkt:
Produkt nr.:
Batch nr.
For stabilitetsprøver: opbevaringsbetingelser og alder:
Hypotese:
Hvad skal undersøges for at bekræfte hypotese?
Konklusion af fase III undersøgelse:
Afrapporterede resultater:
Rådata:
Udarbejdet af (dato/init.):
Godkendt af (dato/init.):
Team leder:
Produktionschef:
Produktionsteknikker:
QA bemærkninger
Afsluttet? JA:__ NEJ:___,
Godkendt af (dato/init.):
QA

40. FASE III, PRODUKTIONS UNDERSØGELSE Lager: - Opbevaring af de indgående råvarer - Alder på de indgående råvarer - Evaluering af de enkelte indgående råvarer på certifikatniveau og analysedata Produktion: - En fuldstændig gennemgang af fremstillingsmetoden - Evaluering af produktions data - Korrekte råvarer? - Korrekt afvejninger af råvarer? - Korrekte blandetider? - Procesmonitoreringsresultater? - Tilstand af maskiner og beholdere (vedligehold, rengøring) - Procesoperatør træning i pågældende produktionstype - Trend analyse af tidligere batch af samme vare.

41. FASE III, PRODUKTIONS UNDERSØGELSE

42. Undersøgelsen afsluttes med en rapport som skal omfatte følgende punkter:
•En redegørelse af grunden til undersøgelsen foretages
•En sammenfatning af de områder i produktionsprocessen som kunne have forårsaget problemet
•Resultatet af granskningen af produktionsdokumenterne for mulig årsag til problemet.
•En gennemgang af tidligere produktionsdokumenter for om samme problem har været detekteret før.
•En korrigerende aktionsplan så problemet undgås i fremtiden.
FASE III, PRODUKTIONS UNDERSØGELSE

43. TIDSRAMME FOR EN OOS UNDERSØGELSE Hele OOS undersøgelsen inklusiv rapport skal være afsluttet inden for 30 dage.
•Forundersøgelse i laboratorium fra dag 0 til dag 2
•Fuldstændig laboratorieundersøgelse fra dag 0 til dag 7
•Prøveudtagningsundersøgelse fra dag 2 til dag 10
•Produktionsundersøgelse fra dag 2 til dag 20
•Endelig rapport fra dag 21 til dag 30 Reference: Guidance for Industry, Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production, FDA, CDER, October 2006. Lif Guideline on Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Industry

44. Konklusion
•Stop analyse ved åbenlyse fejl
•Gem alle opløsninger til efter analyse er godkendt
•Forundersøgelse: Gennemgå al dokumentation, apparatur og udstyr, opløsninger og standarder samt beregninger.
•Hvis fejl: skrot resultat og retest;
•Hvis OOS: underkend produkt eller fortsæt med:
•Fuldstændig laboratorie- og produktionsundersøgelse
•Hvis fejl i laboratorie: skrot resultat og retest
•Hvis fejl i produktion: skrot produkt eller genoparbejd produktet
•Hvis OOS ikke kan afvises: Retest og outlier test
•Afgiv resultat
•Få alle undersøgelser afsluttet inden for 20 arbejdsdage
•QA tager stilling til produktets skæbne