![[1]
「キメラ抗原受容体（CAR）関連技術の国際競争力
の特許面からの調査・研究」
日本弁理士会 バイオ・ライフサイエンス委員
平成３０年度 副委員長
辻丸国際特許事務所
弁理士・博士（生命科学）南野 研人](https://image.slidesharecdn.com/20190215internationalcompetitivenessofchimericantigenreceptorcarrelatedtechnologyintermsofpatents-190215101041/85/International-competitiveness-of-chimeric-antigen-receptor-CAR-related-technology-in-terms-of-patents-1-320.jpg)
![[2]1-1 既存の抗癌剤
・ 抗癌剤の種類
①非特異的抗癌剤
代謝系・増殖系を阻害。正常細胞にも作用大（副作用大）
例： 白金製剤、微小管重合・脱重合阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、トポイソ
メラーゼ阻害薬等
②分子標的薬
ADCC・CDC活性で標的分子を発現するがん細胞を傷害、細胞の生存・増殖に関す
るシグナルを遮断
例： 抗HER2抗体（ラバチニブ等）、抗VEGF抗体（ベバシズマブ等）、抗CD20
・CD38抗体（リツキシマブ等）、キナーゼ阻害薬等
③免疫チェックポイント阻害薬：
細胞傷害性T細胞の不活性化を抑制・解除し、がん細胞を傷害
例： 抗PD-1・PD-L1抗体（ニボルブマブ等）](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
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International competitiveness of chimeric antigen receptor (CAR) related technology in terms of patents.
- 2. [2]1-1 既存の抗癌剤 ・ 抗癌剤の種類 ①非特異的抗癌剤 代謝系・増殖系を阻害。正常細胞にも作用大（副作用大） 例： 白金製剤、微小管重合・脱重合阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、トポイソ メラーゼ阻害薬等 ②分子標的薬 ADCC・CDC活性で標的分子を発現するがん細胞を傷害、細胞の生存・増殖に関す るシグナルを遮断 例： 抗HER2抗体（ラバチニブ等）、抗VEGF抗体（ベバシズマブ等）、抗CD20 ・CD38抗体（リツキシマブ等）、キナーゼ阻害薬等 ③免疫チェックポイント阻害薬： 細胞傷害性T細胞の不活性化を抑制・解除し、がん細胞を傷害 例： 抗PD-1・PD-L1抗体（ニボルブマブ等）
- 3. [3]1-2 キメラ抗原受容体（CAR） ④キメラ抗原受容体発現T細胞（CAR-T）New! 標的抗原に結合し、T細胞を活性化させるCARでT細胞を遺伝子改変し、標的抗原 を発現するがん細胞をT細胞により傷害 例： 抗CD19 CAR-T（キムリア、イエスカルタ） “Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2018 37:163”より引用 ・キムリア（Novartis）は、2月20日の薬 食審にて承認可否について検討 ・その他にも、がん細胞の種類に合わせて、 標的抗原としては、CD20、GD2、CD22、 CD33、HER2等もターゲット
- 7. [7]3-1 CAR関連特許 ・サーチ方針 第1世代～第3世代について、学術論文ベースで最先の論文群を特定し、論文の著者を発 明者としてサーチ 各世代のCARに関する出願は大まかに下記の通り。 1）第1世代 ①CARの基本骨格に関する特許（Esshar特許→Kite pharma） ②CD3ζに関する特許（Cell Genesys→Kite pharma） 2）第2世代 ①CD28に関する特許（Sloan Kettering Cancer Center→Juno） ②4-1BBに関する特許その1（St. Jude Children’s Research Hosptial→Juno） ③4-1BBに関する特許その2（Pennsylvania University→Novartis） 3）第3世代 ヒット無し
- 9. [9]3-3 Esshar特許（US） US7741465B（2027年まで存続、1993年出願） 1. A chimeric DNA comprising: a first DNA segment encoding a single-chain Fv domain (scFv) comprising a VL linked to a VH of a specific antibody by a flexible linker, and a second DNA segment encoding partially or entirely the transmembrane and cytoplasmic, and optionally the extracellular, domains of an endogenous protein, wherein said endogenous protein is expressed on the surface of lymphocytes and triggers the activation and/or proliferation of said lymphocytes which chimeric DNA, upon transfection to lymphocytes, expresses both said scFv domain and said domains of said endogenous protein in one single, continuous chain on the surface of the transfected lymphocytes such that the transfected lymphocytes are triggered to activate and/or proliferate and have MHC non-restricted antibody-type specificity when said expressed scFv domain binds to its antigen.
- 10. [10]3-4 Esshar特許（EP） EP0517895B（満了） 1. A chimeric gene comprising a first gene segment encoding a single-chain Fv domain (scFv) of a specific antibody and a second gene segment encoding partially or entirely the transmembrane and cytoplasmic, and optionally the extracellular, domains of an immune cell-triggering molecule which, upon transfection to immune cells, expresses both said scFv domain and said domains of said immune cell-triggering molecule in one single chain on the surface of the transfected cells in a manner such that the transfected cells are triggered to activate and/or proliferate and have MHC non-restricted antibody-type specificity when said expressed scFv domain binds to its antigen.
- 12. [12]3-6 Cell Genesys特許（US） US6319494B（満了） 1. A method for treating a viral disease or a malignancy in a mammal, wherein cells of said mammal express viral or tumor antigens, comprising introducing modified T cells into said mammal wherein said modified T cells comprise a chimeric DNA encoding a membrane bound protein comprising in the N-terminal to C-terminal direction: a single chain antibody domain that binds specifically to said viral or tumor antigen; a transmembrane domain; and a cytoplasmic signal-transducing domain obtained from ζ wherein when said single chain antibody domain binds to said viral or tumor antigen on said cell, said modified T cells kill the cells expressing said viral or tumor antigen.
- 13. [13]3-7 Cell Genesys特許（EP） EP0517895B（満了） 1. A chimeric DNA sequence encoding a membrane bound protein, said DNA sequence comprising in reading frame: a sequence encoding a signal sequence; a sequence encoding an extracellular binding domain of a surface membrane protein that binds specifically to at least one ligand, wherein said ligand is a protein on the surface of a cell or a viral protein; a sequence encoding a transmembrane domain; and a sequence encoding a cytoplasmic domain of a protein capable of transmitting a signal wherein said cytoplasmic domain is the eta or zeta domain of the T cell receptor or the gamma chain of the FcεR1 receptor, wherein said extracellular domain and cytoplasmic domain are not naturally joined together and said cytoplasmic domain is not naturally joined to an extracellular ligand-binding domain, and when said chimeric DNA sequence is expressed as a membrane bound protein in a selected host cell under conditions suitable for expression, the binding of a ligand to the extracellular domain leads to transmission of a signal to the cytoplasmic domain, resulting in activation of a signalling pathway in said host cell.
- 14. [14]3-8 Sloan Kettering Cancer Center特許（US） US7446190B2（存続） 1. A nucleic acid polymer encoding a chimeric T cell receptor, said chimeric T cell receptor comprising (a) a zeta chain portion comprising the intracellular domain of human CD3 ζ chain, (b) a costimulatory signaling region, and (c) a binding element that specifically interacts with a selected target, wherein the costimulatory signaling region comprises the amino acid sequence encoded by SEQ ID NO:6（CD28の部分配列）. ・対応日欧出願なし ・Kite PharmaがIPRをしかけるも失敗 ・ Sloan Kettering Cancer Center (Juno) vs Kite Pharmaで使用されている特許
- 15. [15]3-10 Pennsylvania University （JP） 第5947311号（存続） 【請求項１】 ヒトT細胞の集団を抗腫瘍治療に有効な量で含む、ヒト患者の白血病を治療するための薬学 的組成物であって、 前記T細胞はキメラ抗原受容体（CAR）を発現し、該CARがSEQ ID NO：20のアミノ酸 配列を含むCD19抗原結合ドメインと、CD8αヒンジドメインと、CD8α膜貫通ドメインと、4- 1BB共刺激シグナル伝達領域と、そしてSEQ ID NO：24のアミノ酸配列を含むCD3ζシグナ ル伝達ドメインとを含む、前記薬学的組成物。
- 16. [16]3-11 Pennsylvania University （US） US9328156B（存続） 1. A pharmaceutical composition comprising an anti-tumor effective amount of a population of human T cells, wherein the T cells comprise a nucleic acid sequence that encodes a chimeric antigen receptor (CAR), wherein the CAR comprises a CD19 antigen binding domain, a transmembrane domain, a 4-1BB costimulatory signaling region, and a CD3 zeta signaling domain comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24, wherein the T cells are of a human having cancer.
- 17. [17]3-12 Pennsylvania University （EP） EP3214091B （存続） 1. A T cell genetically modified to express a CAR wherein the CAR comprises (a) an antigen binding domain that is an anti-CD19 scFv, (b) a costimulatory 4-1BB signaling region, and (c) a CD3 zeta signaling domain, for use in a method for treating cancer in a human, wherein the anti-CD19 scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:20, and wherein the human is resistant to at least one chemotherapeutic agent.
- 18. [18]3-13 米国特許一覧 第1世代のCAR 特許番号 出願人/権利者 状況 細胞外ドメイン 膜貫通ドメイン 細胞内ドメイン その他 US7741465 CABARET BIOTECH 存続 特異的な抗体の一本鎖Fvドメイン（ scFv） 内因性タンパク質のトランス メンブランの全部または部分 内因性タンパク質の細胞質のドメインの全部または 部分 US6319494 ANI PHARMACEUTICALS 満了 ウイルス抗原または腫瘍抗原に特異的に結合する 一本鎖抗体 トランスメンブランドメイン CD3ζ由来の細胞質シグナル伝達ドメイン ウイルス性疾患または腫瘍の 治療方法 第2世代のCAR 特許番号 出願人/権利者 状況 細胞外ドメイン 膜貫通ドメイン 細胞内ドメイン その他 US8399645 St. Jude Children's Research Hospital 存続 抗CD19scFvを含む細胞外リガンドドメイン トランスメンブランドメイン 4-1BBシグナリングドメインおよびCD3ζシグナリング ドメイン US9605049 St. Jude Children's Research Hospital 存続 抗CD19単鎖可変領域断片を含む細胞外リガンド CD8αのトランスメンブランド メイン ヒト4-1BBシグナリングドメインおよびCD3ζシグナリ ングドメイン US9834590 St. Jude Children's Research Hospital 存続 B細胞由来の腫瘍に特異的に結合する細胞外リガ ンド結合ドメイン トランスメンブランドメイン 4-1BBシグナリングドメインおよびCD3ζシグナリング ドメイン US9856322 St. Jude Children's Research Hospital 存続 抗CD19scFvを含む細胞外リガンドドメイン トランスメンブランドメイン ヒト4-1BBシグナリングドメインおよびCD3ζシグナリ ングドメイン（配列限定） US7446190 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research 存続 限定なし 限定なし ヒトCD3ζ鎖の細胞内ドメインおよび共刺激シグナル 領域（配列番号6、CD28） US8906682 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定） CD8αトランスメンブランドメ イン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域（配列限定） 白血病の治療方法 CD8αのヒンジドメイン US8911993 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定） CD8αトランスメンブランドメ イン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域（配列限定） CD8αのヒンジドメイン US9101584 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定） CD8αトランスメンブランドメ イン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域 血液がんの治療方法 CD8αのヒンジドメイン US9102760 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定） CD8αトランスメンブランドメ イン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域 CD8αのヒンジドメイン US9328156 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン トランスメンブランドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域（配列限定） US9464140 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定、N末端から H鎖、L鎖の順） トランスメンブランドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域 がんの治療方法 US9481728 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定） トランスメンブランドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域 US9499629 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン トランスメンブランドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域（配列限定） T細胞を介した免疫応答の刺 激方法 US9518123 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定、N末端からL 鎖、H鎖の順） トランスメンブランドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域 US9540445 University of Pennsylvania 存続 CD19抗原結合ドメイン（配列限定、N末端からL 鎖、H鎖の順） トランスメンブランドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域およびCD3ζシグナル 領域
- 19. [19]3-14 日本・欧州特許一覧 第1世代のCAR 特許番号 出願人 状況 細胞外ドメイン 膜貫通ドメイン 細胞内ドメイン その他 第3643590号 YEDA RES & DEV 抹消 抗原特異的な抗体の一本鎖 Fvドメイン（scFv） 内因性タンパク質の トランスメンブラン 内因性タンパク質の細胞質のド メイン 第3242916号 CELL GENESYS 抹消 標的細胞の表層において見出 される細胞外リガンド結合ドメ イン トランスメンブラン Ｔ細胞レセプター又はFcレセプ ターを含んで成るタンパク質から 得られた細胞内シグナル発信ド メイン シグナルペプチド 第2世代のCAR 特許番号 出願人 状況 細胞外ドメイン 膜貫通ドメイン 細胞内ドメイン その他 第5947311号 University of Pennsylvania 存続 抗CD19ｓｃFv（配列限 定） CD8αのトランスメン ブレンドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域お よびCD3ζシグナル領域（配列 限定） 第6293194号 University of Pennsylvania 存続 抗CD19ｓｃFv（配列限 定） CD8αのトランスメン ブレンドメイン 4-1BB共刺激シグナル領域お よびCD3ζシグナル領域 CD8αのヒンジドメイン 第1世代のCAR 特許番号 出願人 状況 細胞外ドメイン 膜貫通ドメイン 細胞内ドメイン その他 EP0638119 YEDA RES & DEV 満了 特異的な抗体の一本鎖Fvドメ イン（ scFv） 内因性タンパク質の トランスメンブランの 全部または部分 内因性タンパク質の細胞質のド メインの全部または部分 EP0517895 CELL GENESYS 満了 細胞表面タンパク質またはウイ ルスタンパク質に特異的に結合 する表面タンパク質の細胞外 結合ドメイン トランスメンブラン TCRのηまたはζドメイン（CD３ η,ζ）またはFcεRI受容体のγ 鎖 シグナル配列 第2世代のCAR EP2649086 University of Pennsylvania 存続 抗CD19ｓｃFv（配列限 定） 限定なし 4-1BB共刺激シグナル領域お よびCD3ζシグナル領域（配列 限定） EP3214091 University of Pennsylvania 存続 抗CD19ｓｃFv（配列限 定） 限定なし 4-1BB共刺激シグナル領域お よびCD3ζシグナル領域 日本特許 欧州特許