tesi-3151

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA “LA SAPIENZA”
Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali
– Corso di laurea in Chimica –
Tesi di laurea sperimentale in Chimica Organica
Aziridinazione di N,N-dialchilammidi αααα,ββββ-insature
Relatori
Prof.ssa M. A. Loreto
Prof. P. A. Tardella
Laureando
Fabio Di Viccaro
Matr. 11087275
Anno accademico 1999-2000

2
Indice
Introduzione ____________________________________________________ 5
Scopo di questa tesi _____________________________________________ 21
Risultati e discussione ___________________________________________ 24
Raccolta spettri_________________________________________________ 37
Parte sperimentale ______________________________________________ 51
Premessa____________________________________________________ 52
Preparazione dei solventi e dei reagenti puri ______________________ 54
Preparazione della trietilammina anidra___________________________ 54
Preparazione dell’etere etilico anidro_____________________________ 54

3
Preparazione della diisopropilammina anidra ______________________ 54
Preparazione del N-idrossicarbammato d’etile ____________________ 55
Preparazione del N-{[(4-nitrobenzen)solfonil]ossi}carbammato d’etile
(NsONHCO2Et) ______________________________________________ 57
Preparazione del cloruro dell’acido 2-metil-(E)-2-butenoico _________ 59
Preparazione delle ammidi terziarie αααα,ββββ-insature __________________ 60
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide __________________ 61
N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide __________________________ 63
Reazione di aziridinazione della N,N-dimetilpropenoilammide
con NsONHCO2Et indotta dall’ossido di calcio ____________________ 67
Reazione di aziridinazione della N,N-dimetil-propenoilammide
con NsONHCO2Et indotta dalla trietilammina ____________________ 69
con NsONHCO2Et indotta dall’idrossido di litio ___________________ 70
con NsONHCO2Et indotta dall’ossido di calcio in un mortaio in assenza
di solvente___________________________________________________ 71
con NsONHCO2Et indotta dall’idruro di calcio ____________________ 72
con NsONHCO2Et indotta dall’idruro di sodio ____________________ 73

4
Reazione di aziridinazione della
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide con NsONHCO2Et
indotta dall’ossido di calcio_____________________________________ 74
indotta dall’ossido di calcio in un mortaio in assenza di solvente ______ 76
indotta dall’idruro di calcio ____________________________________ 77
indotta dalla trietilammina_____________________________________ 78
Reazione di aziridinazione della N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-
ammide con NsONHCO2Et indotta dall’ossido di calcio _____________ 79
Reazione di aziridinazione della N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-
ammide con NsONHCO2Et indotta dall’ossido di calcio in un mortaio
in assenza di solvente__________________________________________ 81
Reazione di aziridinazione del (4S)-3-((E)-2-butenoil) 4 (isopropil)-
2-ossazolidinone con NsONHCO2Et indotta dall’ossido di calcio______ 82
Bibliografia____________________________________________________ 84

6
La struttura dell’anello aziridinico si trova in molti composti naturali e
sintetici che mostrano attività biologica. Un esempio è rappresentato dalle
mitomicine A, B e C, che, assieme alla porfiromicina e alla mitiromicina 1
,
rappresentano una classe importante di composti naturali: i mitosani.
Questi composti sono isolati dallo Streptomyces Vercillatus 2
e mostrano
sia un’attività antibiotica che antitumorale, quest’ultima dovuta a proprietà di
mutagenesi: si ha alchilazione del DNA o formazione di cross-link fra le sue
basi 3
impedendo lo srotolamento della doppia elica e quindi la replicazione
del DNA stesso. Questo avviene selettivamente nelle cellule tumorali perché
esse crescono molto velocemente e quindi sono meno vascolarizzate. Ciò
comporta un più basso livello di ossigeno e quindi un metabolismo
anaerobico che produce acido lattico. In queste condizioni gli enzimi riduttivi
sono più attivi e lo shift elettronico che si origina dalla parte chinonica delle
N N
O
O
X
CH3
O NH2
O
OY
Z
Mitomicina
N N
O
O
X
CH3
N
O
O
H
Z
Mitiromicina
Mitomicina A : X=OMe Y=Me Z=H
Mitomicina B : X=OMe Y=H Z=Me
Mitomicina C : X=NH2 Y=Me Z=H
Porfiromicina : X=NH2 Y=Me Z=Me

7
Mitomicine causa riarrangiamenti e alla fine aumenta la basicità del gruppo
aziridinile. L’anello aziridinico si apre e diventa bersaglio di nucleofili come
le basi del DNA 4
.
Ad un’ulteriore classe di composti naturali aziridinici con attività
biologica appartengono le azinomicine A e B 5
, che sono dei potenti
antibiotici naturali estratti dal brodo di fermentazione dello Streptomyces
Griseofuscus S42227 6
, dal (+)-FR900482 7
, che è estratto dal brodo di coltura
dello Streptomyces Sandensis e dalla ficellomicina 8
. Inoltre questi composti
mostrano eccezionalmente una potente attività antitumorale contro vari tipi di
tumori della mammella.
Anche un certo numero di aziridine sintetiche hanno mostrato utili
proprietà biologiche. Per esempio l’acido aziridin-2-carbossilico-
2-(4-ammino-4-carbossibutil) (I) è un potente inibitore irreversibile di
un enzima batterico quale l’acido diamminopimelico epimerasi, mentre
l’acido aziridin-2-carbossilico-2-(3-carbossipropil) (II) è un inibitore
irreversibile della glutammato racemasi 9
.
N
N
HN
H2N
NH
NH2
CO2H O
H
Ficellomycina
CH3
MeO
O
O
H
O
H
N
N
O
H O
H CH3
R
NAcO
H
AcO
O
Azinomycina A R=H
Azinomycina B R=CHO

8
Per uso chemioterapeutico, visto il centro reattivo delle Mitomicine, sono
stati preparati diversi benzochinoni con attaccato l’anello aziridinico come i
2,5-bis(1-aziridinil)-1,4-benzochinoni (BABQ), con diversi sostituenti in 3 e
in 6, il Trenimon reg
(triaziquone) 4
ed il EO9 10
.
AZQ (Diaziquone) R1, R2 CH3CH2OCONH-
Carboquone (Esquinone
reg
) R1 CH3, R2 H2NCOOCH2(CH3O)CH-
BZQ R1, R2 HOCH2CH2NH-
Fin dalla loro scoperta nel 1888 fatta da Gabriel 11
, che sintetizzò
l’azaciclopropano, attribuendogli però erroneamente la strutura della
vinilammina, le aziridine sono state prese in considerazione dai chimici come
substrati per ulteriori trasformazioni. Come i ciclopropani e gli epossidi,
HO2C CO2H
N
H
NH2
I
HO2C CO2H
N H
II
N
NN
O
O
Trenimon
N
N
O
O
R2
R1
composti BABQ
N
N
O
O CH3
OH
OH
EO9

9
anche le aziridine mostrano una forte tensione anulare, pari a 113 kJ.
mol-1
.
Tale tensione rende questi composti particolarmente adatti alle reazioni
d’apertura d’anello e per questo aspetto hanno ricevuto un grande interesse
come precursori per vari composti contenenti azoto. Sono essi sostanze
biologicamene attive come gli alcaloidi 12
, gli antibiotici β-lattamici 13
, α- e
β-amminoacidi 14
, pirrolidine 15
e polimeri 16
. Rivestono particolare
importanza, quindi, quelle reazioni che portano all’apertura dell’anello e alla
conseguentre trasformazione in amminoderivati.
Per queste reazioni, le aziridine, a seconda del sostituente R sull’azoto,
possono essere divise 17
in non attivate (R = H, alchile, arile) ed attivate (R =
COR’, CO2R’, SO2R’).
Nel caso delle aziridine non attivate, l’apertura avviene solo dopo
protonazione, quaternizzazione, o formazione di un addotto di Lewis 18
.
Le aziridine attivate, invece, poiché sono in grado di stabilizzare per
coniugazione la carica negativa sull’atomo di azoto, subiscono una reazione
di apertura d’anello via SN2 19
.
Aziridine attivate:
N
CO2R'
N
SO2R'
N
COR'
Aziridine non attivate:
N
H
N
alchile
N
arile

10
Particolarmente importanti per gli aziridin-2-carbossilati e gli aziridin-
2-carbamilati, precursori di derivati di α- e β-amminoacidi, sono quelle
aperture nucleofile che possono portare a funzionalizzare il C-3 o il C-2 a
seconda del sostituente R sull’azoto 20
. Come nucleofili sono usati i reagenti
di Wittig 14 c
, composti organometallici 14 a
, il palladio con
polimetilidrossilano 23
o formiato d’ammonio 24
, acido acetico 25
.
Vista l’utilità come precursori di diversi composti per la facile apertura
dell’anello, sono stati eseguiti molti approcci sintetici 26
a derivati di aziridine,
in particolare a quelle chirali non racemiche. Queste ultime sono state
preparate da separazione enzimatica di miscele racemiche 27
, da ossirani
chirali 20
, da dioli chirali 28
, da β-idrossi-α-amminoacidi 29
e da idrossiacidi 30
.
Dato l’interesse che possono avere gli α- e β-ammminoacidi,
particolarmente interessanti risultano i metodi di sintesi degli
aziridin-2-carbossilati, tra i quali ricordiamo:
1. sintesi da alcoli allilici, attraverso l’epossidazione di
Sharpless, secondo la metodologia messa a punto da Zwanenburg
e Legters 31
X = CO2R', CONHR'
3
2
R''
N
X
R
HNu
1
N
R
X
R'' 3
2
1
3
2
1
R''
Nu
N
H R
X
+
Nu

11
2. aziridinazione di esteri α,β-insaturi mediante N-[(4-toluensolfonil)
immino] fenil-λ5
-iodano, catalizzata da rame impiegando
bis(ossazoline) 4,4’-disostituite come leganti 32
3. addizione di ammoniaca ad un appropriato derivato chirale
dell’acido 2-aloacrilico, attraverso la reazione di Gabriel-
Cromwell, proposta da due gruppi di ricerca 33
:
La Prof.ssa Cardillo e collaboratori hanno utilizzato come ausiliare
chirale il (4S,5R)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-one. I
substrati sui quali hanno provato ad eseguire la reazione sono le
Ar
CO2Me
H
H
N
Ts
Ar
CO2Me
H
H
N
O
N
O
R R
CuOTf ,
PhI=NTs
R
CO2Me
N
H
R OH R OH
O
R
CO2Me
Oepossidazione
di Sharpless
1) RuCl3 , NaIO4
2) CH2CN2
NaN3 , NH4Cl
MeOH
PPh3
+
R
CO2Me
N3
OH
R
CO2Me
OH
N3
+
N P
CO2Me
R
H
Ph
PhPh
P
N
CO2Me
R
H
Ph
PhPh

12
ammidi-α-bromo-α,β-insature sintetizzate per bromuraziuone e
deidrobromurazione dell’ammide corrispondente.
Il gruppo di Garner, seguendo una strada analoga a quella
già descritta, ha utilizzato, invece, come ausiliare chirale il
sultame di Oppolzer, derivato dalla canfora. La strategia utilizzata
per la sintesi degli aziridin-2-carbossilati si differenzia dal fatto
che in questo caso sono utilizzate ammine primarie e non
ammoniaca.
NN
O
Br
CH3O
CH3
CH3 Ph
NN
CH3
OO
N
H
CH3 Ph
CH3NH3
DMSO
N
S
O
Br
O
O
Br
N
S
O
Br
O
O
N
S
O
H
O
O
N
R
N
S
O
Br
O
O
H
N
R
H
RNH
O
O
Br
O
S
N
H
..
N
S
O
H
O
O
16
RNH2
si
-
face
protonation
Br2 EtN3
SN2

13
La rimozione non distruttiva dell’ausiliare chirale avviene con
metossido di magnesio in metanolo, con una buona resa.
4. sintesi di 1-ftalilimmidoaziridin-2-carbossilati utilizzando
N-ammino ftalimmide (PhtNNH2) e tetraacetato di piombo 34
.
5. aziridinazione cis-selettiva di ammidi cis- o trans-α,β-insature
usando derivati di diaziridine 35
.
O O
CO2Me
O O
CO2MeN
N O
O
O O
CO2MeN
N
O
O
N
OO
NH2
Pb(OAc)4
+
N
S
O
H
O
O
N
R
COMe
O
H
N
R
Mg(OMe)2
MeOH
resa 79%

14
67% con 1eq. di diaziridina
82% con 2eq. di diaziridina
Nel laboratorio dove si è svolta questa tesi sono state sintetizzati
aziridin-1-carbossilati utilizzando come agente amminante l’etil
N-{[(4-nitrobenzen)solfonil]ossi}carbammato (NsONHCO2Et) in condizioni
basiche con alcheni variamente sostituiti. In alcuni di questi casi la specie
reattiva è stata riconosciuta come N-(etossicarbonil)nitrene, ottenuto
dall’α-eliminazione di NsONHCO2Et.
La metodologia dall’α-eliminazione di [(arilsolfonil)ossi]carbammati
indotta da base è stata introdotta nel 1965 da Lwowski 36
che ha utilizzato
come base la trietilammina, in fase omogeneea a temperatura ambiente.
CH3 N
O
CH3 N
O
N
HN
N H
H
n-BuLi , THF , -48°C
N O
OEt
O2N S O
O
O
+ BH +
O2N S O
N O
OEtO
O
H
O2N S O
N O
OEtO
O
B:
+ BH

15
Precedentemente l’N-(etossicarbonil)nitrene veniva generato
principalmente tramite fotolisi o termolisi dell’azidoformiato d’etile. Occorre
però prestare molta attenzione nella sintesi e nell’uso di questo reattivo
perché è esplosivo.
L’N-(etossicarbonil)nitrene, generato in uno dei modi indicati, reagisce
facilmente con olefine attivate, studiate da tempo nel nostro laboratorio. Sono
stati presi in esame per questo approccio gli allil silani che reagiscono nelle
condizioni indicate formando derivati di allilammine 37
.
Si ottengono, in percentuali diverse, N-(etossicarbonil)allilammine e
2-etossiossazoline. Probabilmente il primo prodotto dell’addizione è
l’aziridin-1-carbossilato che, per perdita di trimetilsilile o riarrangiamemto,
genera i suddetti prodotti.
OEt
N3 O hν
OEt
N O
R1
R2
Si(CH3)3
N
R2R1
H
CO2Et
O
N
CO2Et
R2
R1
Si(CH3)3
+
NsONHCO2Et
Et3N

16
Utilizzando, invece, le condizioni di formazione del nitrene con fotolisi o
termolisi sono stati amminati i silil enol eteri 38
e i silil cheteni acetali 39
.
Con una base inorganica come CaO o K2CO3, insolubile nell’ambiente di
reazione, e NsONHCO2Et, è stata possibile la formazione di aziridine anche a
partire da olefine elettronpovere. Questo tipo di olefine, infatti, non sembrano
reagire con NsONHCO2Et e trietilammina anidra. Probabilmente in questo
Si(CH3)3R2
R1 N
CO2Et
R1
R2
OSiMe3
R1
N
O
R2
H
EtO
O
N3CO2Et
OR1
R2
OSiMe3
R3
OR1
N
O
R3
R2
H
EtO
O
N3CO2Et
0°C, hν
R1
R2
OSiMe3
N
CO2Et
OR1
R2
OSiMe3
R3
N
CO2Et

17
caso non si ha la formazione del N-(etossicarbonil)nitrene, che è un
elettrofilo. Sembra che ci sia un cambio di meccanismo, cioè sembra che la
reazione prenda una via tipo “aza-Michael”.
Una classe di olefine elettronpovere studiate in questo laboratorio
di ricerca per questo approccio con NsONHCO2Et è quella dei
nitro alcheni coniugati, utilizzando come base l’ossido di calcio 40
insolubile
nell’ambiente di reazione.
L’aziridinazione delle nitro olefine è stata eseguita utilizzando un
eccesso di 3:1 di CaO e NsONHCO2Et rispetto al substrato, in presenza di
piccole quantità di diclorometano. Si ottiene l’aziridina in buone rese.
Anche per gli esteri α,β-insaturi, che come già detto possono essere
precursori di α- e β-amminoacidi, è stata utilizzata questa metodologia con
NsONHCO2Et e CaO o K2CO3
41
con formazione di aziridin-1,2-dicarbossilati
in buone rese.
CO2Et
R2
R1
R3
CO2Et
R2
R1
N CO2Et
R3
NsONHCO2Et , CaO
CH2Cl2
NO2
R2
R1
NO2
R2
R1
N CO2Et
NsONHCO2Et , CaO
CH2Cl2 , 1h

18
Inoltre, in questo caso, è possibile staccare il sostituente all’azoto,
ed ottenere così aziridin-2-carbossilati, trattando con metossido in metanolo
a temperatura ambiente.
Le rese degli aziridin-1,2-dicarbossilati sono buone soprattutto con gli
esteri α,β-insaturi con due gruppi metilici attaccati. La stessa reazione di
aziridinazione, come è stato già accennato sopra, non avviene se si
utilizza la trietilammina anidra invece dell’ossido di calcio, in condizioni
omogenee.
Allo scopo di conoscere meglio le possibilità sintetiche di questo
reagente e di formulare ipotesi sul meccanismo di attacco dell’agente
amminante, è stata inoltre studiata la reazione del NsONHCO2Et e CaO con
esteri α,β-insaturi chirali 42
come il 3-(2,2-dimetil-1,3-diossolan)-
4-propionato etilico o metilico nell’ipotesi che la presenza del carbonio
chirale in γ inducesse l’introduzione stereoselettiva dell’anello aziridinico,
portando, dopo apertura dell’anello, alla formazione di derivati otticamente
attivi di poiliidrossiamminoacidi.
Con la procedura descritta per gli esteri α,β-insaturi e per le
nitro olefine, cioè NsONHCO2Et, CaO come base insolubile nell’ambiente
di reazione e piccole quantità di solvente, si ottengono le aziridine attese
in buone rese.
CO2Et
R2
N
CO2Et
R1
R3
MeONa
MeOH
CO2Et
R2
N
H
R1
R3

19
È stata provata la reazione sia su isomeri trans che su isomeri cis.
Questi ultimi mostrano una diastereoselettività minore dei trans nei confronti
dell’agente amminante usato. Gli isomeri cis portano, inoltre, sia ad aziridine
cis che trans.
Substrato
Rapporto
molare
Resa V
(%)
Resa VI
(%)
Resa VII
(%)
Resa VIII
(%)
Resa
tot.(%)
III 1 :7 :7 67 33 - - 37
IV 1 :7 :7 8 23 27 42 36
La stereochimica dei prodotti, quindi, fa supporre un meccanismo via
“aza-Michael”. Si postula, cioè, la formazione di un intermedio anionico
formatosi dall’attacco del nucleofilo all’azoto e la sua parziale
NsONHCO2Et
CaO
CO2Et
O
O
N
CO2Et
V
CO2Et
O
O
N
CO2Et
VI
O
O CO2Et
N
CO2Et
VII
O
O CO2Et
N
CO2Et
VIII
CO2Et
O
O
III trans
IV cis

20
isomerizzazione nella forma più stabile prima della chiusura dell’anello
aziridinico.
In quest’ultimo caso, come per le nitro olefine, è stata anche messa
a punto una nuova procedura 43
, in cui è messo il substrato con la base
inorganica e NsONHCO2Et in un mortaio, in assenza di solvente, e si
schiaccia fino a che non si nota ulteriore formazione di prodotto. In questo
modo si ottiene la completa scomparsa del prodotto di partenza con una più
bassa quantità di reagenti, rese più alte e tempi di reazione più brevi. Inoltre
non viene usato il diclorometano, riducendo così l’uso di sostanze che
possono essere ritenute pericolose per l’ambiente.
EtO2C
H
H
O
H
O
EtO2C
H
O
H
O
N
H
CO2EtEtO2C
N
OSO2Ar
EtO2C
H
O
H
O
N
H
EtO2C OSO2Ar
-ArSO3
-

22
Al fine di ottenere altri derivati aziridinici precursori di
α- e β-amminoacidi otticamente attivi, abbiamo pensato di utilizzare ammidi
chirali α,β-insature come substrati per le reazioni di aziridinazione con
NsONHCO2Et e ossido di calcio. Si possono ottenere in questo modo
aziridin-2-carbamil-1-carbossilati. Inoltre gli ausiliari chirali non solo
sembrano dare una buona induzione stereoselettiva all’addizione al doppio
legame, ma possono essere facilmente rimossi alla fine del processo sintetico.
È stato necessario, comunque, studiare prima la reattività delle ammidi
α,β-insature in generale onde trovare le migliori condizioni di reattività.
Non sono noti molti esempi in cui le ammidi α,β-insature sono utilizzate
per reazioni di addizioni di nucleofili. Sono riportati esempi di addizione di
reattivi di Grignard, litiorganici 44
e litioammidi 45
, che sono nucleofili hard.
Con l’aggiunta di trimetilclorosilano reagiscono anche nucleofili un po’ più
soft come i dialchilcuprati 46
.
In questa tesi, pertanto, è stata presa in esame la reazione
di aziridinazione delle N,N-dialchilammidi α,βinsature, nelle
condizioni precedentemente indicate al fine di ottenere
aziridin-2-carbamil-1-carbossilati.
Me N
Me
O
Me
R2CuLi
Me3SiCl Me N
Me
O
Me
R
86%

23
Prosegue, quindi, lo studio della reattività di NsONHCO2Et e del suo
utilizzo come agente amminante per la sintesi dell’anello aziridinico, in
questo caso come precursore di α- e β-amminoacidi. Questo è possibile grazie
all’elevata reattività delle aziridine, caratteristica comune degli anelli a tre
termini. In particolare le aziridine sono suscettibili a facile apertura
dell’anello con un attacco da parte di nucleofili.
NsONHCO2Et
CaO
C
N
O
R
RR2
R1 C
N
EtO2C
R2
O
N
R
RR1

25
Lo studio delle reazioni di aziridinazione delle ammidi è iniziato con la
N,N-dimetil-propenoil-ammide 1:
Questo composto (m/z 99), commerciale, è stato messo a reagire in
cloruro di metilene con N-{[(4-nitrobenzen)solfonil]ossi}carbammato di
etile (NsONHCO2Et), utilizzando come base l’ossido di calcio, insolubile nel
solvente usato. La reazione è stata eseguita aggiungendo un equivalente di
NsONHCO2Et e un equivalente di base ogni 30 minuti, fino ad un rapporto
molare substato : NsONHCO2Et : CaO di 1 : 4 : 4, in 0,5 mL di cloruro di
metilene per millimole di N,N-dimetil-propenoil-ammide. È stato necessario
prestare particolare attenzione alle aggiunte dei reagenti perché la reazione
procede con sviluppo di calore per cui il pallone di reazione è stato
raffreddato con un bagno di acqua e ghiaccio. Il rapporto substrato : reagenti è
stato scelto in base alle prove fatte precedentemente e ai risultati
delle analisi gascromatografiche dei prelievi, effettuati dopo ogni aggiunta
per seguire l’andamento della reazione. Queste analisi mostravano la
diminuzione del picco relativo al substrato e l’aumento dei picchi dei prodotti.
Dopo 4 equivalenti, continuando le aggiunte, l’area del picco del substrato
non mostrava ulteriore diminuzione, e la reazione tendeva a sporcarsi come
mostrato dall’aumento del numero di picchi. Anche le analisi GC-MS
H N
CH3
H
H
O
CH3
H N
CH3
H
H
O
CH3
N
EtO2C
NsONHCO2Et
base
1 2

26
mostravano la formazione di isomeri relativi ai prodotti di addizione (m/z
186).
Dopo aver lasciato la reazione in agitazione per 24 ore e appurato che
i risultati delle analisi gascromatografiche dei successivi prelievi non
mostravano ulteriore diminuzione della percentuale del substrato, abbiamo
fermato la reazione aggiungendo una miscela di pentano e diclorometano 8 a
2, eliminando per filtrazione il residuo insolubile formatosi.
Evaporato il solvente del filtrato, abbiamo ottenuto un grezzo che è stato
analizzato tramite la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare del
protone (1
H-NMR), che indicava la presenza dell’aziridina. Erano infatti
presenti i segnali dei protoni aziridinici tra δ 2,5 e 3,5, i singoletti dei metili
all’azoto ad un chemical shift (δ 3,1 e 3,3) diverso da quello del substrato: il
rapporto tra aziridina e substrato era di 9 a 1. Si potevano notare inoltre tra δ
8,1 e 8,4 i segnali di possibili sottoprodotti aromatici. Le analisi GC e GC-
MS mostrano la presenza di un picco principale corrispondente ad un
possibile prodotto di addizione (m/z 186), ma anche la presenza di alcuni
picchi minortari, uno corrispondente al prodotto di partenza (m/z 99) e gli
altri a prodotti aventi la stessa massa del prodotto principale. È stata quindi
effettuata una purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice,
usando come eluente esano e acetone, iniziando con un rapporto di 8 a 2 e
proseguendo con 7 a 3. Abbiamo scelto come componente polare l’acetone
che ci ha permesso di isolare l’aziridina pulita con una rasa del 60%. In
precedenti prove della reazione, utilizzando l’acetato d’etile, ottenevamo
l’aziridina sempre accompagnata da sottoprodotti aromatici. La struttura
dell’aziridina isolata 2 è stata confermata dall’analisi 1
H-NMR che mostrava
il tripletto a δ 1,3 e il quartetto a δ 4,2 dell’etile ; un doppio doppietto a δ
2,5, un doppio doppietto a δ 2,7 e un multipletto a δ 3,2 relativi ai tre protoni

27
aziridinici; due singoletti, uno a δ 3,1 e uno a δ 3,3 relativi ai metili sul’azoto
ammidico. Anche l’analisi 13
C-NMR confermava la struttura ottenuta.
La reazione è stata ripetuta anche facendo reagire l’ammide con
NsONHCO2Et e ossido di calcio in assenza di solvente, seguendo la
metodologia della reazione in mortaio, per renderci conto se, come già nel
caso degli esteri si riuscisse ad ottenere una più cospicua formazione
dell’aziridina. Non è stato possibile però raggiungere un rapporto
molare sub : NsONHCO2Et : base più alto di 1 : 2 : 2, perché si ottiene una
massa densa difficile da lavorare. L’analisi 1
H-NMR del grezzo di reazione
indicava la formazione dell’aziridina con una resa del 60%.
Abbiamo provato a ripetere la reazione della N,N-dimetil-propenoil-
ammide con NsONHCO2Et anche con altre basi insolubili in fase eterogenea.
Abbiamo usato idruro di calcio, idruro di sodio e idrossido di litio, ma
con i primi due la reazione sembrava molto sporca dopo l’aggiunta del
secondo equivalente; con idrossido di litio, dopo quattro equivalenti, si
otteneva l’aziridina solo in tracce.
È stato anche fatto un tentativo di reazione in condizioni omogenee
utilizzando NsONHCO2Et e trietilamina anidra in una piccola quantità di
solvente (0,2 mL di cloruro di metilene per millimole di substrato) con un
rapporto substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 3 : 3. In questo caso l’analisi
1
H-NMR del grezzo indicava che l’aziridina si era formata con una resa del
30% rispetto al substrato.

28
Base
Rapporto
molare
Condizioni
2
Resa (%)
1
H-NMR
CaO 1 : 4 : 4 CH2Cl2 90
CaO 1 : 2 : 2 mortaio 60
CaH2 1 : 2 : 2 CH2Cl2 anidro 60
NaH 1 : 2 : 2 CH2Cl2 anidro 36
LiOH 1 : 2 : 2 CH2Cl2 10
Et3N 1 : 3 : 3 CH2Cl2 anidro 30
Alla luce di questi risultati abbiamo preso in considerazione la
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide 5 che è stata sintetizzata a
partire dall’acido corrispondente 3 47
.
Il cloruro 4 è stato sintetizzato a partire dall’acido utilizzando il cloruro
di tionile, prestando attenzione allo sviluppo di acido cloridrico e anidride
solforosa. Il cloruro di 2-metil-(E)-2-butenoil ottenuto, purificato per
distillazione a pressione ridotta (80 °C/95 Torr), è stato analizzato con uno
spetrofotometro IR. Lo spettro ci ha mostrto la banda del C=O a 1756 cm-1
e
quella del C=C a 1649 cm-1
, mentre la banda corrispondente dell’acido era
CH3 OH
O
CH3
CH3 Cl
O
CH3
CH3 N
O
CH3
i-Pr
i-Pr
S O
Cl
Cl
N H
i-Pr
i-Pr
3 4 5

29
scomparsa. Abbiamo poi aggiunto il cloruro, lentamente, ad una soluzione di
diisopropilammina in etere etilico anidro a 0 °C. Il numero di moli della
diisopropilammina era il doppio di quelle del cloruro per eliminare
dall’ambiente di reazione l’acido cloridrico. Dopo aver filtrato e allontanato il
solvente, l’ammide 5 è stata purificato per distillazione. Lo spettro IR
riportava la banda del doppio legame C=O ammidico a 1622 cm-1
. La
struttura è stata confermata dal 1
H-NMR: a 1,30 δ i segnali dei protoni dei
metili isopropilici; tra 1,6 δ e 1,8 δ i segnali dei protoni dei metili sul doppio
legame; tra 3,4 δ e 4,0 δ un segnale broad relativo ai protoni isopropilci; a
5,4 δ il segnale del protone sul doppio legame che risulta accoppiare con i due
CH3. Una ulteriore conferma della struttura è stata data dal 13
C-NMR.
La N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide 5 (m/z 183) è stata
fatta reagire con NsONHCO2Et e ossido di calcio in 0,5 mL di cloruro di
metilene per millimole di substrato, cioè utilizzando le condizioni operative
che hanno dato le rese maggiori con la N,N-dimetil-propenoil-ammide 1.
In questo caso è stato necessario un eccesso di reagenti pari ad un
rapporto substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 6 : 6. L’andamento della
reazione è stato seguito per via gascromatografica.
5
CH3 N
O
CH3
i-Pr
i-Pr
6a
CH3 N
O
CH3
i-Pr
i-Pr
N
EtO2C
NsONHCO2Et
base
6b
CH3
N
O
CH3
i-Pr
i-Pr
N
EtO2C
+

30
Dopo 24 ore la reazione è stata lavorata con una miscela pentano e
diclorometano 8 a 2. Nello spettro 1
H-NMR del grezzo così ottenuto erano
presenti oltre i segnali del substrato 5, un quartetto dovuto al CHN δ 2,7 di
una probabile aziridina e un multipletto a δ 4,2 relativo al CH2O carbammico.
Si poteva anche notare a δ 2,4 un quartetto minoritario, probabilmente
dovuto ad un’aziridina con i metili in trans 6b, formatasi per una rotazione
del legame carbonio-carbonio prima della chiusura dell’anello aziridinico. Dai
segnali 1
H-NMR si poteva calcolare un rapporto di circa 9:1 dell’aziridina
rispetto al substrato di partenza. L’analisi GC-MS del grezzo indicava la
presenza di un picco principale (m/z 250) corrispondente al prodotto di
addizione e la presenza in piccole quantità del substrato e di altri picchi
minoritari di massa corrispondente al prodotto di addizione.
Il grezzo è stato poi purificato mediante una cromatografia flash su gel di
silice usando come eluente esano e acetone nel rapporto 8 a 2. Le due
possibili aziridine sono state isolate così con una resa del 55% nel rapporto
cis/trans di 9 a 1. Il prodotto cis 6a è stato ulteriormente purificato tramite
HPLC con una resa del 45%.
Lo spettro 1
H-NMR dell’aziridina riportava tra δ 1,00 e 1,50 i segnali
relativi ai metili dell’etile e degli isopropili, a δ 2,75 un quartetto relativo al
protone aziridinico cis, a δ 3,35 e a δ 4,65 i multipletti relativi ai due CHN
ammidici oltre ad un doppio quartetto a δ 4,2 dovuto al CH2O carbammico. I
dati dal 13
C-NMR e dell’APT hanno confermato la struttura
dell’aziridin-2-carbamil-1-carbossilato 6a.
La N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide 5 è stata inoltre
messa a reagire con NsONHCO2Et in mortaio in assenza di solvente,
utilizzando come base l’ossido di calcio. La reazione però è risultata difficile
e non c’è stato ulteriore miglioramento.

31
Anche per questo substrato è stata provata la reazione di aziridinazione
con idruro di calcio come base insolubile e con la trietilammina, in fase
omogenea, ma il grezzo è risultato sporco e le rese non erano alte.
Base
Rapporto
molare
Condizioni
6a + 6b
Resa (%)
1
H-NMR
CaO 1 : 6 : 6 CH2Cl2 92
CaH2 1 :4 :4 CH2Cl2 anidro 50
Et3N 1 :3 :3 CH2Cl2 anidro 20
L’ultima ammide su cui abbiamo condotto la reazione di aziridinazione è
stata la N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide 8 avente un solo sostituente
sul doppio legame. Questa è stata sintetizzata a partire dal cloruro
corrispondente 7, commerciale.
La procedura seguita per la sintesi dell’ammide è la stessa della
N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide. Il prodotto 8 ottenuto è stato
distillato a pressione ridotta (109 °C-112 °C/12 Torr) e le analisi IR e NMR
ne hanno confermato la struttura.
CH3 Cl
O
H
H
CH3 N
O
i-Pr
i-Pr
H
H
N H
i-Pr
i-Pr
7 8

32
In base ai risultati ottenuti, per l’aziridinazione di questo substrato sono
state utilizzate le condizioni operative che hanno dato le rese migliori
dell’aziridina partendo dalle ammidi 1 e 5, cioè quelle in cui la reazione è
condotta in fase eterogenea, utilizzando come base l’ossido di calcio, fino ad
un rapporto di substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 6 : 6.
Anche in questo caso la reazione è risultata esotermica, richiedendo un
bagno di acqua e ghiaccio dopo ogni aggiunta.
L’andamento della reazione è stato seguito per via gas cromatografica e
dopo 24 ore è stata lavorata con una miscela pentano : cloruro di metilene di
1 : 1. L’analisi 1
H-NMR del grezzo, ha indicato anche questa volta, la
presenza di un’aziridina come prodotto principale (aziridina : substrato =
75 : 25)
Dopo cromatografia flash (esano : acetone = 8 : 2) l’aziridina è stata
isolata con una resa del 40% e identificata mediante analisi spettroscopica e
gascromatografica. Anche in questo caso nello spettro 1
H-NMR erano
evidenti i segnali dovuti ai due protoni aziridinici tra δ 2,92 e 3,08, e a δ 4,20
quello dovuto al CH2O.
I dati provenienti dallo spettro 13
C-NMR confermavano il prodotto
identificato.
Anche con questo substrato abbiamo comunque provato la reazione in
mortaio, ma senza miglioramenti nelle rese.
8
CH3 N
O
i-Pr
i-Pr
H
H
9
CH3 N
O
i-Pr
i-Pr
N
EtO2C
H
H
NsONHCO2Et
CaO

33
Base
Rapporto
molare
Condizioni
9
Resa (%)
1
H-NMR
CaO 1 : 6 : 6 CH2Cl2 75
Viste quindi la possibilità di ottenere con buone rese le aziridine di
ammidi α,β-insature e data l’importanza delle aziridine otticamente attive
nella sintesi organica, abbiamo infine preso in considerazione un’ammide in
cui fosse presente un ausiliario chirale (X*) che permettesse un’aziridinazione
stereoselettiva su una delle due facce del doppio legame.
Uno degli ausiliari chirali usato in molte reazioni stereoselettive è
l’ossazolidinone di Evans 10, con il quale è possibile preparare ammidi
chirali 48
. È riportato che queste ammidi danno addizioni stereoselettive di
nucleofili dopo aver formato enolati chirali 49
; inoltre ammidi α,β-insature di
questo ausiliario chirale hanno dato una buona diastereoselezione con dieni in
reazioni di Diels-Alder. Dai prodotti ottenuti l’ausiliario è stato facilmente
rimosso per idrolisi basica 48,49,50
.
+
R1 X*
O
R3
R2
R1 X*
O
R3
N
EtO2C
R2
NsONHCO2Et
base
R2
X*
O
R1
N
EtO2C
R1

34
Abbiamo quindi preparato l’ammide insatura 11 secondo la procedura
riportata in letteratura 48
.
Siamo partiti dal il (4S)-4-(isopropil)-2-ossazolidinone di Evans 10
effettuando prima una litiazione con n-butillitio, in soluzione di THF, e
aggiungendo, dopo aver tenuto in agitazione a -78 °C per mezz’ora e poi a
0 °C per altri 15 minuti, il (E)-butenoil cloruro 7 in leggero eccesso
(1,1 equivalenti). Dopo lavorazione si è ottienuto un grezzo che è sato
purificato con una cromatografia flash su gel di silice. L’analisi 1
H-NMR del
prodotto era in accordo con quella riportata in letteratura: erano infatti
presenti a δ 0,90 i segnali dei metili isopropilici, a δ 1,95 il segnale del metile
sul doppio legame; a δ 2,50 un multipletto relativo al protone isopropilico; tra
δ 4,10 e 4,60 i due multipletti dei dei protomi CHN e CH2O; a δ 7,20 il
segnale relativo ai due protoni olefinici. Ulteriori conferme sono giunte dalle
analisi IR, 13
C-NMR e GC-MS (m/z 197).
La reazione di aziridinazione dell’ammide 11 è stata condotta nelle
condizioni analoghe a quelle degli altri substrati raggiungendo un rapporto
substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 4 : 4.
N
O O
O
H
i-PrCH3
H
H
Cl
O
CH3
H
H
O
NH
O
i-Pr H
7 11
10

35
Dopo 5 ore abbiamo fermato e lavorato la reazione nel modo consueto.
Anche in questo caso l’analisi GC-MS e 1
H-NMR del grezzo
sembravano indicare la formazione delle aziridine attese. Erano infatti
presenti al GC-MS due picchi principali di massa corrispondente a prodotti di
addizione (m/z 284) ed erano inoltre presenti all’1
H-NMR segnali nella zona
fra δ 2,5 e 3,5, come nelle altre aziridine.
L’analisi HPLC mostrava due picchi principali, che abbiamo supposto
essere relativi ai due distereomeri 12a e 12b, nel rapporto di 6 a 4.
Abbiamo tentato una prima volta di purificare i prodotti di reazione
tramite gascromatografia su gel di silice usando esano : acetato = 8 : 2 come
eluente. In seguito abbiamo purificato i due prodotti tramite HPLC.
In entrambi i casi l’1
H-NMR e il 13
C-MNR ci indicano la presenza dei
segnali aziridinici ma anche di altri segnali dovuti, probabilmente, al fatto che
si possano essere formate, anche in questo caso, aziridine cis.
NsONHCO2Et
CaO
+
N
O O
O
H
i-PrCH3
H
H
11
N
O O
O
H
i-PrH
CH3
HN
CO2Et
12c
N
O O
O
H
i-PrH
CH3
HN
CO2Et
12d
+N
O O
O
H
i-PrCH3
H
HN
CO2Et
12a
N
O O
O
H
i-PrCH3
H
HN
CO2Et
12b

36
La diastereroselezione non sembra, comunque, essere molto buona.
Sono in corso ulteriori ricerche per chiarire i prodotti ottenuti in questa
reazione.
Alla luce dei risultati ottenuti e dalle diverse prove effettuate si può
concludere che il NsONHCO2Et reagisce abbastanza facilmente con le
ammidi α,β-insature in fase eterogenea, usando un eccesso di reattivo e come
base l’ossido di calcio. La reazione di addizione avviene con rese discrete ed
inoltre il metodo utilizzato non presenta eccessive difficoltà, e permette di
ottenere, in un’unica reazione, aziridin-2-carbamil-1-carbossilati aventi sugli
atomi di carbonio 2 e 3 uno o due sostituenti, utili precursori di α- e
β-amminoacidi.
Rimane ancora aperto lo studio per ottenere aziridine otticamente attive,
cambiando le condizioni di reazione del substrato 11, utilizzando uno ione
metallico che blocchi i due carbonili 50
, oppure utilizzando un diverso
ausiliario chirale 51
.

52
Premessa
Le analisi mediante spettroscopia IR sono state eseguite con uno
spettrofotometro PERKIN-ELMER 1600 (FTIR), le bande di assorbimento
sono riportate in cm-1
e il solvente usato è il CCl4. Le analisi GC-MS sono
state effettuate usando un gas cromatografo HP 5890 fornito di una colonna
capillare di silice (JW-VARIAN DBI 15 m x 0,25 mm x 0,25 µm) impaccata
con metilsilicone fluido, accoppiato con un detector HP 5970 MSD (con una
programmata: Tiniz = 50°C x 4', velocità di salita 10 °C/min., Tfin = 260 °C x
5 min.), un gas cromatografo HP 6850 fornito di una colonna capillare di
silice (HP-1 Methyl Siloxane, Capillary 30,0 m x 320 µm x 0,25 mm; gas:
He, flusso: 2,1 mL/min.), interfacciato ad una macchina Intel x86 (CPU:
Pentium III - x86, Family 6, Model 8, Stepping 1 -, frequenza di clock:
600 MHz, sistema operativo: Microsoft (R) Windows NT (TM) Workstation
4.0 SP 4) e un gas cromatografo HP GI800A GCD system, accoppiato cioè
con un detector a ionizzazione elettronica. fornito di una colonna capillare di
silice (HP-5 12 m x 0,20 mm x 0,25 µm), impaccata con fenilmetilsilicone
fluido al 5%, (con una programmata: Tiniz = 50 °C x 5 min., velocità di salita
10 °C/min., Tfin = 260 °C x 10 min.), interfacciato ad una macchina Intel x86
(CPU: 486 DX2, frquenza di clock: 50 MHz, sistema operativo: Microsoft (R)
Windows 3.11 for Workgroups). Sono stati riportati soltanto i picchi di
intensità relativa pari o superiore al 10% rispetto al picco base, oltre ai picchi
molecolari M+
.
Le analisi per mezzo della spettroscopia di risonanza magnetica nucleare
1
H-NMR, 13
C-NMR e APT sono state eseguite con gli apparecchi VARIAN
GEMINI 200, interfacciato ad una macchina Sun-Solaris (sistema operativo:
Sun-UNIX).

53
Le costanti di accoppiamento J sono espresse in Hz mentre i chemical
shift sono riportati in unità δ; si è usato come standard interno per il protone,
il segnale del CHCl3 che cade a 7,24 δ, mentre per i carboni i segnali del
CDCl3 che cadono a 77,00 δ.
Se non diversamente indicato si è usato il CDCl3 come solvente per
entrambe le analisi. I tipi di segnali sono indicati con i seguenti súnboli: (s)
singoletto, (d) doppietto, (t) tripletto, (q) quartetto, (dd) doppio doppietto, (dt)
doppio tripletto, (dq) doppio quartetto, (qq) quarto quartetto, (br) banda larga
e (m) multipietto .
Le separazioni mediante HPLC sono state eseguite con un apparecchio
VARIAN 9001 collegato a un rifrattrometro differenziale VARLAN RI-4.
Sono stati usati solventi Carlo Erba per HPLC precedentemente
degassati con He.

54
Preparazione dei solventi e dei reagenti puri
Preparazione della trietilammina anidra
La trietilammina è seccata su KOH per una notte. Il giorno seguente è
messa a ricadere su LiAlH4 o CaH2 e distillata da esso.
Preparazione dell’etere etilico anidro
L’etere etilico è posto a ricadere su sodio e da esso distillato.
Preparazione della diisopropilammina anidra
La diisopropilammina è seccata su KOH per un giorno e poi distillata da
esso.
Teb: 82 °- 84 °C
Preparazione del tetraidrofurano anidro
Il tetraidrofurano è posto a ricadere su sodio e da esso distillato.

55
Preparazione del N-idrossicarbammato d’etile 52
In un pallone a due colli, munito di refrigerante, si prepara una
soluzione di 9,75 g (0,14 mol) di cloridrato di idrossilammina, 19,05 g
(0,14 mol) di carbonato di potassio, 1,5 mL di acqua in 75 mL di etere etilico.
A questa soluzione, mantenuta in agitazione e raffredata con un bagno di
acqua e ghiaccio, mediante imbuto di gocciolamento, si aggiungono in 1 h
13,3 mL (0,14 mol) di cloroformiato d’etile.
Durante l’aggiunta si sviluppa anidride carbonica. Si è prestato
attenzione a questo perché potrebbe avvenire con sviluppo di calore solo dopo
aver aggiunto tutto il cloroformiato d’etile.
Si lascia che il bagno raggiunga la temperatura ambiente e si mantiene in
agitazione fino al giorno dopo. Il precipitato di KCl è rimosso per filtrazione
su Gooch sotto vuoto e il filtrato seccato su Na2SO4. Da questo, una volta
evaporato il solvente a pressione ridotta, si ottengono 13,49 g (0,13 mol) di un
olio incolore o giallo chiaro, con una resa del 93 %.
IR(in CCl4): νN-H-νO-H 3400-3300 cm-1
O
N O
CH2CH3
H
O
H

56
1
H-NMR: δ 1,10 (t, 3H, CH3); 3,95 (q, 2H, CH2); 6,20-7,10 (br, 2H,
OH, NH).
13
C-NMR: δ 14,23 (CH3); 62,14 (CH2); 159.55 (CO).

57
Preparazione del
N-{[(4-nitrobenzen)solfonil]ossi}carbammato d’etile
(NsONHCO2Et) 36
L’ambiente di reazione deve essere perfettamente anidro, per cui le
vetreria deve essere essicata. In un pallone a tre colli, munito di refrigerante
con valvola a CaCl2, imbuto di gocciolamento ed imbuto di carico per solidi,
si prepara un soluzione 8,8 g (0,08 mol) di N-idrossicarbammato d’etile in
120 mL d’etere etilico anidro.
A questa soluzione, agitata e raffreddata con bagno di acqua e ghiaccio,
vengono aggiunti lentamente (in 30 minuti), tramite imbuto di carico per
solidi, 14,4 g (0,08 mol) di cloruro di (4-nitrobenzen)solfonile.
Successivamente si aggiungono in un’ora, sempre mantenendo la
soluzione in bagno a ghiaccio, 10 mL di Et3N anidra sciolti in 12 mL di etere
etilico anidro.
Le aggiunte vanno fatte controllando che l’ambiente sia acido: la Et3N
non deve essere in eccesso.
La miscela viene mantenuta per altre 3 ore in agitazione lasciado che il
bagno raggiunga la temperatura ambiente, quindi filtrata su gooch
O
N O
CH2CH3
H
O
S
O
O
O2N

58
per separare il sottoprodotto della reazione identificato come
N,O-{[(4-nitrobenzen)solfonil]ossi}carbammato d’etile. Il filtrato è quindi
seccato su Na2SO4 ed il solvente allontanato sotto vuoto.
Dopo cristallizzazione da benzene si ottengono 13,0 g (resa 56 %).
p.f. 115-116 °C (lett. 116,4-116,8 °C)
p.f. 115-116 °C
IR(in CCl4): νN-H 3350 cm-1
; νC=O 1770 cm-1
.
1
H-NMR: δ 1,20 (t, 3H, CH3); 4,10 (q, 2H, CH2); 8,20-8,40
(dd, 5H, C6H4 e NH).
13
C-NMR, APT: δ 14,00 (CH3); 63,64 (OCH2); 124,11-130,97 (CH);
139,04 (CS); 151,25 (CN); 155,40 (C=O).

59
Preparazione del cloruro dell’acido
2-metil-(E)-2-butenoico 47
In un pallone a due colli, munito di refrigerante, valvola a CaCl2 con un
tubo di gomma che va a pelo di una soluzione di KOH o NaOH per
intrappolare l’acido cloridrico e l’anidride solforosa, viene messo l’ acido
tiglico, una spatola di idrochinone e ad essi viene aggiunto lentamente, con
un imbuto di goccilamento sifonato, il cloruro di tionile. La miscela è
riscaldata a 80 °C, fino a che non si ha più sviluppo di gas. Il cloruro
dell’acido viene distillato a pressione ridotta. Teb.: 80 °C/95 Torr (lett. :
80 °C/95 Torr).
Teb.: 80 °C/95 Torr
IR(in CCl4): νClC=O 1756 cm-1
νC=C 1649 cm-1
C C
H
CH3 CH3
Cl
O

60
Preparazione delle ammidi terziarie αααα,ββββ-insature 47
Sono state sintetizzate le seguenti ammidi: N,N-diisopropil-
(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide, N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide e
(4S)-3-((E)-2-butenoil)-4-(isopropil)-2-ossazolidinone; mentre è un prodotto
commerciale la N,N-dimetil-propenoilammide.

61
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide 47
A 0,4 mol (2 eq) di ammina in soluzione di 250 mL di etere anidro
raffreddato a 0 °C, si aggiungono goccia a goccia 0,2 mol (1 eq) di un cloruro
acido α,β-insaturo; dopo la fine delle aggiunte si lascia raggiungere la
temperatura ambiente.
Dopo l’eliminazione del cloridrato per filtrazione su gooch G4, a
pressione atmosferica, il solvente è eliminato al rotavapor e l’ammide è
distillata a pressione ridotta. Teb.: 97-99 °C/18 Torr .
Teb.: 97-99 °C/18 Torr
IR: νNC=O 1622 cm-1
.
1
H-NMR δ 1,30 (m, 12H, NCHCH3); 1,65 (d, 3H,
C=CHCH3); 1,8 (s, 3H, HC=CCH3); 3,4-4,0 (br, 2H, CHN(CH3)2); 5,44 (qq,
1H, HCCH3=CCH3, JHH 6,6 Hz, JHH 1,5 Hz).
CH3 N CH3
CH3
O
CH3
CH3
CH3
H
H
H

62
13
C-NMR-APT: δ 12,97 (NCH(CH3)2); 13,99 (CH3HC=CCH3);
20,70 (CH3C=CCO); 47,86 (CHN); 122,27 (HC=CCO); 134,34 (C=CCO);
179,81 (NC=O).

63
N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide 47
A 0,4 mol (2 eq) di ammina in soluzione di 250 mL di etere anidro e
rafrreddato a 0 °C, si aggiungono goccia a goccia 0,2 mol (1 eq) di un cloruro
acido α,β-insaturo; dopo la fine delle aggiunte si lascia raggiungere la
temperatura ambiente.
Dopo l’eliminazione del cloridrato per filtrazione su gooch G4, a
pressione atmosferica, il solvente è eliminato al rotavapor e l’ammide è
distillata a pressione ridotta. Teb: 109 - 112 °C/12 Torr .
Teb: 109 ° - 112 °C/12 Torr
IR(in CCl4): νNC=O 1664, 1608 cm-1
.
1
H-NMR: δ 1,10-1,40 (m, 12H, CH(CH3)2); 1,75 (dd, 3H,
C=CHCH3); 3,7 (br, 1H, CHN(CH3)2); 3,9 (br, 1H, CHN(CH3)2); 6,10 (dq,
1H, HC=CHCH3); 6,70 (dq, 1H , C=CHCH3)
CH3 N CH3
O
CH3
CH3
CH3
H
H
H
H

64
13
C-NMR: δ 18,17 (NCH(CH3)2); δ 20,89 (CH3C=CCO); δ 45,50
(NCH(CH3)2); 47,91 (NCH(CH3)2); 124,67 (C=CCO); 139,29 (C=CCO);
166,33 (NC=O).

65
(4S)-3-((E)-2-Butenoil)-4-(isopropil)-2-ossazolidinone 48
Ad una soluzuione di 3,00 g (23,2 mmol) di (S)-4-(isopropil)-
2-ossazolidinone in THF anidro (0,3 M) a –78 °C è aggiunto 1.0 equivalente
di n-butillitio. Dopo 15 min, sono aggiunti 1,1 equivalenti di (E)-2-butenoil
cloruro distillato di fresco, mantenendo in agitazione per 30 min a –78 °C e
per 15 min a 0 °C.
La reazione è quindi fermata aggiungendo un ecceso di una soluzione
satura di cloruro di ammonio e la miscela rsultante è concentrata con la
pompa da vuoto. Il residuo è diluito con etere e successivamente lavato con
una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e poi con una soluzione
satura di cloruro di sodio.La fase organica è seccata su solfato di magnesio,
filtrata e concentrata sotto vuoto.
Il grezzo ottenuto, 3,47 g, è poi purificato con una cromatografia su gel
di silice con una resa del 76%.
Tfus: 58 ° - 60 °C
IR(in CCl4): νNC=OO 1780 cm-1
; νNC=OC 1690-1640cm-1
.
H3C N
O
O
O
H
H
H
i-Pr

66
1
H-NMR: δ 0,90 (2 d, 6H, CH(CH3)2), 1,95 (d, 3H,
CH3CH=CH); 2,50 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,10 (m, 2H, CH2O); 4,60 (m, 1H,
CHN); 7,20 (m ,2H, CH=CH).
13
C-NMR, APT: δ 14,53 (CH3) 17,85 (CH3) 18,35 (CH); 28,33
(CH3C=C); 58,35 ((CH3)2CHCN) ; 63,20 (CH2O); 121,75 (CH3C=C); 146,46
(C=CCO); 153,99 (C=O); 164,80 (C=OO).

67
N,N-dimetilpropenoilammide
con NsONHCO2Et indotta dall’ossido di calcio
Ad una soluzione di 100 mg (1,009 mmol) di N,N-dimetilacrilammide in
0,5 mL di CH2Cl2 si aggiungono,sotto agitazione, ad intervalli di 30 minuti, in
rapida successione, 292,5 mg (1,009 mmol) di NsNHCO2Et e 56,57 mg
(1,009 mmol) di CaO, fino a portare i rapporti molari a 1:4:4. Questo rapporto
è stato scelto seguendo l’andamento della reazione con l’analisi
gascromatografica di prelievi dalla miscela di reazione.
Dopo ogni aggiunta è necessario raffreddare il pallone con un bagno di
acqua e ghiaccio perché la reazione è fortemente esotermica.
La reazione è lasciata in agitazione per una notte, quindi si riprende con
una miscela pentano:diclorometano pari a 8:2 e si filtra su gooch G4 il residuo
insolubile.
L’analisi 1
H-NMR del grezzo (161 mg) ottenuto dopo evaporazione del
solvente indica contenere l’aziridina con una resa del 90 % e sootoprodotti
aromatici.
Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice
(70-230 mesh), usando come eluente esano:acetone inizialmente in
NH
H H
N
CH3
CH3
OCH2CH3O
O

68
proporzione 8:2, poi 7:3. Si sono ottenuti 111 mg di aziridina con una resa del
60 %.
; νNC=OC 1664 cm-1
.
1
H-NMR: δ 1,3 (t, 3H, CH2CH3); 2,5 (dd, 1H, NCHH); 2,7
(dd, 1H, NCHH) 3,1 (s, 3H, CH3N); 3,1 (m, 1H, NCHCO); 3,3 (s, 3H,
NCH3); 4,2 (q, 2H, CH2CH3)
13
C-NMR: δ 14,27 (CH3); 31.01 (CH3); 34.38 (CH3); 36.03
(NCH); 37.09 (NCH2); 62.79 (OCH2); 161.95 (C=O); 166.39 (C=O).

69
N,N-dimetil-propenoilammide
con NsONHCO2Et indotta dalla trietilammina
La vetreria deve essere essiccata. Ad una oluzione contenente 50 mg
(0,5 mmol) di N,N-dimetil-propenoilammide in 0,05 mL di CH2Cl2 anidro,
vengono aggiunti, lentamente, 145 mg (0,5 mmol) di NsONHCO2Et e
0,07 mL di Et3N anidra (0,5 mmol). Ogni ora si aggiunge 1 eq. di
NsONHCO2Et e 1 eq. di Et3N fino ad un rapporto sub : NsONHCO2Et : base
di 1 : 3 : 3.
Si segue la reazione effettuando dei prelievi prima di ogni succassiva
aggiunta ed analizzandoli per via gas cromatografica. Prima di essere
analizzato, il prelievo deva esere portato a secco, ripreso con esano e filtrato.
La miscela di reazione, dopo ogni aggiunnta dei reattivi, si scalda.
Occorre quindi raffreddare con acqua e ghiaccio durante e subito dopo le
aggiunte.
Il giorno dopo si procede fermando la reazione; si porta quindi a secco e
si riprende con esano; poi si filtra su Gooch G4 senza collegarlo alla pompa.
L’analisi al 1
H-NMR del grezzo di reazione indicava che l’aziridina si
era formata con una resa del 33%.

70
con NsONHCO2Et indotta dall’idrossido di litio
Ad una soluzione di 100 mg (1 mmol) di N,N-dimetil-propenoilammide
in 0,5 mL di CH2Cl2, sotto agitazione. Sono aggiunti 290 mg (1 mmol) di
NsONHCO2Et e 24 mg (1 mmol) di LiOH e si lascia così per 24 ore. Si
aggiugono quindi altri 290 mg (1 eq.) di NsONHCO2Et e 24 mg (1 eq.) di
LiOH. La reazione viene seguiuta mediante analisi gas cromatografica di
prelievi della miscela di reazione. Dopo 36 ore viene aggiunto C5H12 e gocce
di CH2Cl2 e filtrato il residuo.
Il grezzo, ottenuto dal filtrato, una volta allontanato il solvente a
pressione ridotta (127,8 mg), analizzato al 1
H-NMR, conteneva l’aziridina al
10%.

71
in un mortaio in assenza di solvente
In un mortaio si mettono 50 mg di substrato (0,504 mmol), 146,2 mg
di NsONHCO2Et (0,504 mol) e 28,3 mg di CaO (0,504 mmol). Si schiaccia
fino a far amalgamare, riprendendo con poche gocce di CH2Cl2 se il
miscuglio è troppo appicicato alle pareti delmortaio. Dopo 30 minuti si
aggiunge un secondo equivalante, fermandosi ad un rapporto
substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 2 : 2, contunuando a schiacciare finchè
possibile.
Il giorno dopo si lavora la reazione con una miscela pentano e
diclorometano nel rapporto di 8 a 2, filtrando il residuo insolubile con un
Gooch G4.
Evaporato il solvente si ottengono 113,5 mg di grezzo che è analizzato al
1
H-NMR. Il risultato di tale analisi rileva la presenza dell’aziridna con una
percentuale del 60% rispetto al composto di partenza.

72
con NsONHCO2Et indotta dall’idruro di calcio
Ad una soluzione di 50 mg (0,504 mmol) di
N,N-dimetil-propenoilammide in 0,2 mL di cloruro di metilene anidro. In essa
vengono messi a reagire 146,2 mg di NsONHCO2Et (0,504 mmol) e 21,2 mg
di CaH2 (0,504 mmol). Per il CaH2 considero che reagisca solo un idruro. È
necessario raffreddare il pallone con un bagno di acqua e ghiaccio dopo ogni
aggiunta perché la reazione è fortemente esotermica. Dopo 30 minuti si fa una
seconda aggiunta di NsONHCO2Et (1 eq.) e di CaH2 (1 eq.), fermandosi così
ad un rapporto substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 2 : 2.
Il giorno successivo la reazione è lavorata, riprendendo con una
miscela di pentano e diclorometano nel rapporto di 8 a 2 e filtrando il
residuo insubile. L’analisi 1
H-NMR del grezzo di reazione indicava che
l’aziridina si era formata con una resa del 60%.
Utilizzando però CaH2 nuovo la reazione ha avuto esiti diversi, così
come utilizzando un CaH2 non più fresco. È importante tener conto anche
del’umidità nell’ambiente, perché comunque bisogna pesare l’idruro e aprire
il sistema per fare le aggiunte.

73
con NsONHCO2Et indotta dall’idruro di sodio
N,N-dimetil-propenoilammide in 0,2 mL di CH2Cl2 sotto agitazione, sono
aggiunti 145 mg (0,504 mmol) di NsONHCO2Et e 48 mg di NaH. L’idruro di
sodio non viene purificato dagli olii stabilizzati ed è considerato purò al 50%.
Se ne pesa quindi una quantità doppia a quella richiesta se fosse stato puro.
Dopo 36 ore la reazione è lavorata riprendendo con pentano e gocce di
diclorometano e filtrando il residuo insolubile. L’analisi al 1
H-NMR del
grezzo di reazione (60,5 mg) indica che l’aziridina si è formata con una resa
del 36,3%.

74
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide in 1 mL di CH2Cl2 sotto
agitazione, si aggiungono, in rapida successione, 792,3 mg (2,733 mmol) di
NsNHCO2Et e 153,2 mg (2,733 mmol) di CaO, ogni 30 minuti, fino ad
arrivare ad un rapporto substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 6 : 6. Tale
rapporto è stato scelto in base all’andamento della reazione, seguito mediante
analisi gascromatografica di prelievi dalla miscela di reazione.
Dopo ogni aggiunta è necessario raffreddare il pallone con un bagno di
acqua e ghiaccio perché la reazione è fortemente esotermica.
La reazione è lasciata in agitazione per 24 ore, quindi si riprende con una
miscela di pentano e diclorometano di 8 a 2 e si filtra su gooch G4.
Una volta evaporato il solvente si ottengono 774 mg di grezzo, che è
analizzato mediante 1
H-NMR. Il risultato di questa analisi ha rivelato la
presenza miscela delle due aziridine (resa del 92 %).
N
H
CH3 CH3
N
C
C
OCH2CH3O
O CH3
CH3
H
CH3
CH3
H

75
Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice
(70-230 mesh), usando come eluente esano:acetone in proporzione 8 : 2, con
una resa del 55% nel rapporto cis/tra di 9 a 1 ( 1
H-NMR. 13
C-NMR). Il
prodotto cis è stato ulteriormente purificato con HPLC con una resa del 45%.
Miscela due aziridine:
; νNC=OC 1640cm-1
.
1
H-NMR: δ 1,0-1,5 (mm, 7H, CH2CH3, CH(CH3)2); 2,75 e
2,45 (2q, 1H, NCHCH3); (q, 1H, NCHCH3); 3,35 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,65
(m, 1H, CHN(CH3)2).
Aziridina cis:
; νNC=OC 1640cm-1
.
1
H-NMR: δ 1,0-1,5 (m, 7H, CH2CH3, CH(CH3)2); 2,75 (q,
1H, NCHCH3); (q, 1H, NCHCH3); 3,35 (m, 1H, CH(CH3)2); 4,65 (m, 1H,
CHN(CH3)2).
13
C-NMR: δ 11,16 (CH3); 13,02 (CH3); 14,35 (CH3); 22,02
(CH3); 20,66 (CH3); 41,32 (CHN); 45,77 (CHN); 47,86 (CHN); 48,33 (CN);
61.84 (CH2O); 159,01 (C=O); 169,07 (C=O).

76
In un mortaio sono messi a reagire 68 mg (0,371 mmol) di
N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide, 107,6 mg di NsONHCO2Et
e 20,8 mg di CaO (0,371 mmol). Si schiaccia per bene facendo amalgamare il
tutto. Se il miscuglio è troppo appiccicato alle pareti riprendere con poche
gocce di cloruro di metilene. Dopo 30 minuti si aggiunge un secondo
equivalente e si continua a schiacciare fino a sera.
Il giorno dopo si lavora la reazione con una miscela pentano e
dlclorometano di 8 a 2 filtrando il residuo insolubile.
Il soilvente è quindi evaporato a pressione ridotta e si ottengono 93 mg
dei grezzo. L’analisi 1
H-NMR rivela la presenza dell’aziridina con una resa
molto bassa (15%).

77
con NsONHCO2Et indotta dall’idruro di calcio
Ad una soluzione di 63,2 mg (0,345 mmol) di N,N-diisopropil-
(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide in 0,2 mL di CH2Cl2 anidro vengono messi a
reagire 100,15 mg di NsONHCO2Et (0,345 mmol) e 14,51 mg di CaH2
(0,345 mmol), sotto agitazione. La reazione è esotermica e quindi è necessario
raffreddare il pallone di reazione con un bagno di acqua.
Si aggiungono 100,15 mg (1 eq.) di NsONHCO2Et e 14,15 mg (1 eq.) di
CaH2 ogni 30 minuti, lentamente e uno di seguito all’altro, fermandosi ad un
rapporto di substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 4 : 4.
Il giorno dopo si aggiungono 1 eq. di NsONHCO2Et e 1 eq. di CaH2 e
dopo 30 minuti ancora 1 eq. di NsONHCO2Et e 1 eq. di CaH2, fermandosi
così ad un rapporto di substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 6 : 6.
Il giorno successivo si procede a fermare e a lavorare la reazione con
pentano e poco diclorometano. Otteniamo così 87,1 mg di grezzo in cui
l’aziridina era presente al 50% come da analisi 1
H-NMR.

78
con NsONHCO2Et indotta dalla trietilammina
La vetreria deve essere essiccata. Ad una soluzione di 100 mg
(0,5464 mmol) di N,N-diisopropil-(2-metil-(E)-2-butenoil)-ammide in
0,01 mL di CH2Cl2 anidro sotto agitazione, sono aggiunti, velocemente per
far entrare il meno possibile umidità, 158,5 mg di NsONHCO2Et
(0,5464 mmol), e con una siringa 0,08 mL di Et3N anidra (0,5464 mmol).
Bisogna raffreddare il pallone di reazione con un bagno di acqua perché la
reazione è esotermica tanto da far evaporare il solvente. Si aggiunge quindi
altro solvente e velocemente si rompe la massa scura e compatta che si era
formata. Ogni 30 minuti si aggiungono 0,5464 mmol di NsONHCO2Et e
0,5464 mmol di Et3N, prestando attenzione all’esotermicità della
reazione,fino ad arrivare ad un rapporto substrato : NsONHCO2Et : base di
1 : 3 : 3.
Il giorno dopo la reazione è lavorata portando a secco il solvente e la
Et3N, sotto cappa, e riprendendo con esano. Si filtra la soluzione su Goch G4
e dal filtrato, una volta allontanato il solvente sotto vuoto, si ottengono
214 mg di grezzo che è risultato essere molto sporco, con il 20% di aziridina.

79
N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide
Ad una soluzione di 700 mg (4,142 mmol) di N,N-diisopropil-
crotonilammide in CH2Cl2 sotto agitazione si aggiungono, ad intervalli di 30
minuti, in rapida successione, 1201 mg (4,142 mmol) di NsNHCO2Et e
232,28 mg (4,142 mmol) di CaO, fino ad un rapporto di 1:6:6. Dopo ogni
aggiunta è necessario raffreddare il pallone con un bagno di acqua e ghiaccio
perché la reazione è fortemente esotermica.
La reazione, seguita controllando i prelievi mediante analisi gas
cromatografica, è lasciata in agitazione per 24 ore. È quindi lavorata
riprendendo la miscela con pentano e diclorometano in rapporto 1 : 1.
Una volta filtrato il residuo insolubile e allontanato il solvente a
pressione ridotta, si ottengono 939 g di grezzo. L’analisi 1
H-NMR indicava
che l’aziridina si era formata con una resa del 75%.
Dopo purificazione mediante cromatografia flash su gel di silice
(eluente: esano/acetone = 8/2) ), si ottiene l’aziridina con una resa del 40%.
; νNC=OC 1649 cm-1
.
N
H
CH3 H
N
C
C
OCH2CH3O
O CH3
CH3
H
CH3
CH3
H

80
1
H-NMR: δ 1,00-1,52 (m, 18H, CH2CH3, CH(CH3)2,
CH3CHC); 2,92 (m, 1H, NCHCH3); δ 3,08 (m, 1H, NCHCO); 3,76 (m, 1H,
CH(CH3)2); 4,00-4,45 (m, 3H, CHN(CH3)2, CH2O).
13
C-NMR - APT: δ 14,29 (CH3) e 16,05 (CH3) 20,28 (CH3) e 21,44
(CH3); 38,56 (CH); 43,08 (CH); 46,15 (CH); 47,771 (CH); 61,26 (CH2O);
161,32 (C=O); 165.35 (C=O).

81
N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide
In un mortaio sono messi a reagire 80 mg (0,473 mmol) di
N,N-diisopropil-(E)-2-butenoil-ammide, 137 mg (0,473 mmol) di
NsONHCO2Et e 26,5 mg (0,473 mmol) di CaO e si schiaccia fino ad ottenere
una massa omogenea. Dopo 30 minuti sono aggiunti ancora 137 mg
(0,473 mmol) di NsONHCO2Et e 26,5 mg (0,473 mmol) di CaO fermandoci
così ad un rapporto substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 2 : 2 perché non è
possibile continuare con le aggiunte per la consistenza della miscela.
Il giorno dopo la reazione è stata lavorata con una miscela di pentano e
diclorometano nel rapporto di 5 a 1.
L’analisi 1H-NMR del grezzo così ottenuto indicava che il substrato
aveva reagito per dare l’azieidina con una resa del 51%.

82
Reazione di aziridinazione del
(4S)-3-((E)-2-butenoil) 4 (isopropil)-2-ossazolidinone
Ad una soluzione di 300 mg (1,521 mmol) di (4S)-3-((E)-2-butenoil)-
4-(isopropil)-2-ossazolidinone, in cloruro di metilene, quanto basta a
permettere una agitazione omogenea si aggiungono, un po’ per volta, 441 mg
(1,521 mmol) di NsONHCO2Et e 85,30 mg (1,521 mmol) di CaO, aspettando
che le porzioni aggiunte di NsONHCO2Et e di CaO reagiscano con il
substrato e raffreddando con un bagno di acqua e ghiaccio non appena
cominci a scaldare. In circa 15 minuti è aggiunto tutto il NsONHCO2Et e
l’ossido di calcio.
Dopo 15 minuti dalla fine dell’aggiunta si ripete la suddetta procedura,
controllando sempre la temperatura e raffreddando non appena sentiamo che
il pallone comincia a scaldarsi.
Si continua in questo modo fino a raggiungere il rapporto
substrato : NsONHCO2Et : base di 1 : 4 : 4.
La reazione è lasciata andare per 5 ore, dopo di che, alla luce delle
analisi GC dei prelievi effettuati per controllare l’andamento della reazione,
abbiamo fermato la reazione e a lavorata con pentano e diclorometano nel
raporto di 1 a 1.
H3C
N
O O
O
H
i-Pr
H
H
N
CO2Et

83
Il grezzo ottenuto (503 mg) è purificato per HPLC, isolando le due
frazioni corrispondenti ai picchi di area maggiore: frazione A e frazione B.
Fraz. A: probabile miscela di due aziridine
1
H-NMR: 0,80-0,93 (dd); 0.95-1,07 (t); 1,22-1,30 (d);
2,21-2,43 (m); 3,86-3,05 (dd); 3,35-3,65 (dd); 3,82-3,98 (q); 4,08-4,30 (m);
4,32-4,45 (m); 4,62-4,84 (m).
13
C-NMR-APT:
(CH3, CH) 14,15; 14,96; 18,08; 28,83; 56,02; 58,87.
(CH2, C) 38,76; 62,36; 63,92; 63;97; 156,84; 170,15.
Fraz. B: probabile miscela di due aziridine.
1
H-NMR: 0,75-0,90 (dd); 0.95-1,05 (t); 1,25-1,35 (d);
2,25-2,46 (m); 3,00-3,20 (dd); 3,35-3,65 (dd); 3,85-3,95 (q); 4,15-4,32 (m);
4,35-4,45 (m); 4,55-4,75 (m).
13
C-NMR-APT:
(CH3, CH) 14,09; 14,62; 17,45; 18,08; 28,45; 58,60.
(CH2, C) 29,73; 39,40; 62,43; 63,59; 63;77; 154,18; 170,08.

85
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