2. If
Jonathan Brostoff MA, OM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath
Reader in Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
David K. Male MA, PhD
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
London, UK
Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS
Professor & Head of Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Gower Medical Publising • London • New York
J B Lippincott· Philadelphia
http://booksmedicos.blogspot.com
4. •••
• ••
••
• •
•••••
•
PREFACIO
La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los
ultimos anos ha aumentado nuestro conocimiento de los
procesos morbosos y nos ha brindado herramientas
apasionantes con las que investigar un numero siempre
creciente de procesos clinicos. Esto ha conducido, a su vez,
al desarrollo de pruebas diagn6sticas mejores con reactivos
refinados y tratamiento orientado especificamente al
proceso morboso.
EI libro se divide en secciones: Introducci6n, Trasplante,
Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los
6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode
ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas
inmunol6gicas. En el capitulo de introducci6n se ha
establecido el escenario con un repaso a los mecanismos
subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado
brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
GUIA DEL USUARIO
uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado
las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada
enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas
clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n
tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico.
Finalmente, hay un capitulo sobre tecnicas que deberfa
ampliar las perfiladas en los diversos capitulos clinicos.
Es de esperar que este libro lIamara la atenci6n de los
estudiantes de medicina sobre la base cientffica de la
inmunologia clinica, de los clfnicos que desean tener un
mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de
su especialidad, y tambien de los cientificos basicos y
aplicados que desean saber si la informaci6n procedente de
modelos animales e in vitro vierte alguna luz sobre el ser
humane (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector
encontrara ellibro agradable.
Las imagenes estandar que se utilizan constantemente a 10 largo del libro son las siguientes:
mastocito
flecha amarilla
va hacialda lugar a
RECONOCIMIENTOS
celula plasmatica macr6fago
•
flecha discontinua
via bloqueada
leucocito
polimorfonuclear (PMN)
. ....::~ ..'.
••
..
flecha verde
estimulalaumenta
linfocito (TIS)
flecha roja
inhibe/mata
La fuerza que ha acompanado este libro a todo 10 largo de
su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien
venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria
eficiencia y total imperturbabilidad.
A los editores tambien les gustarfa agradecer a Anne
Marie Shine su excelente trabajo en el disefio e ilustraci6n
de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown.
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y
Charles Holmes produjo el excelente material fotogratico.
Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores
y amigos que amablemente nos enviaron material ilustrado.
Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento
continuos.
III
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5. I
COLABORADORES
Dr A CAllison
Dept Immunology
Syntex Research Inc
Palo Alto
California, USA
Professor R StC Barnetson
Professor of Dermatology
Dept Medicine
University of Sydney
Sydney, NSW, Australia
Professor J R Batchelor
Dept Immunology
Royal Postgraduate Medical School
Hammersmith Hospital
London, UK
Dr J Brostofl
Reader In Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Professor S J Challacombe
Dept Oral Medicine & Pathology
University of London
Guy's Hospital
London, UK
Professor R K Chandra
Memorial University of Newfoundland
Depts Pediatrics, Medicine & Biochemistry
Janeway Child Health Centre
Sl John's, Newfoundland, Canada
Dr S E Christmas
Dept Immunology
Paterson Institute for Cancer Research
Christie Hospital
Manchester, UK
Dr C H Dash
Director of Medical Affairs, UK Region
ER Squibb & Sons Ltd
Hounslow, UK
Professor D L Easty
Dept Ophfhalmology
University of Bristol
Bristol Eye Hospital
Bristol, UK
DrG T Fahy
Clinical Research Fellow in Corneal
Exfernal Eye Disease
Dept Ophlhalmology, University of Bristol
Bristol Eye Hospital
Bristol, UK
The late Professor H Festenstein
Dept Immunology
London Hospital Medical College
London, UK
Dr 0 J Gawkrodger
University Dept of Dermatology
Royal Hallamshire Hospital
Sheffield, U K
Professor M F Greaves
Leukaemia Research Fund Centre
at the Institute of Cancer Research
Chester Beatty Institute
London, UK
Dr A P Greening
Physician, Dept Respirafory Medicine
Northen General Hospital
Edinburgh, UK
Professor T J Hamblin
Consultanl Haematologist
Dept Pathology
Royal Victoria Hospital
Bournemoulh, UK
Professor AR Hayward
University of Colorado Health Sciences Center
Dept Pediatrics
Denver Colorado, USA
Dr D P Jewell
Consultant Gastroenterologist
Gastroenterology Unit
The Radcliffe Infirmary
Oxford, UK
Dr I Lampert
Dept Immunology
Royal Postgraduate Medical School
Hammersmith Hospital
London, UK
Professor W A Littler
Dept Cardiovascular Medicine
East Birmingham Hospital
Birmingham, UK
Dr P J Lowry
Consultant Physician
The Alexandra Hospital
Redditch, UK
Dr T Lund
Lecturer
Dept Immunology
University College & Middlesex School of
Medicine
London
Dr D K Male
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Departmenl of Neuropalhology
Institute of Psychiatry
London, UK
Dr R Mirakian
Research Associate
Dept Immunology
University College & Middlesex Hospilal
London, UK
Dr M Moore
Xenova Limiled
Slough, U K
Dr A J Newman-Taylor
Consultant Physician
Brompton Hospital
London, UK
Professor J Newsom-Davis
Neurosciences Group
Institute for Molecular Medicine
John Radcliffe Hospital
Oxford, UK
Professor J R Pattison
Dean of the School of Medicine
& FaCUlty of Clinical Sciences
University College & Middlesex
School of Medicine
Dr A J Pinching
Senior Lecturer & Consultant Immunologist
Dept Immunology
St Mary's Hospital Medical School
London, UK
Professor JHL Playfair
Dept Immunology
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Professor I M Roitt
Head of Department of Immunology
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Dr D J Rowlands
Deputy Head
Dept Virology R&D
Wellcome Biotech
Beckenham, UK
Dr G K Scadding
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
University College & Middlesex
School of Medicine
London, UK
Dr M Snaith
Consultant in Rheumatology
Bloomsbury Rheumatology Unit
Arthur Stanley House
London, UK
Dr P Sweny
Senior Lecturer/Honorary Consultant
Dept Nephrology and Transplantation
The Royal Free Hospital
London, UK
Dr R A Thompson
Consultant Immunologist
Regional Depl Immunology
East Birmingham Hospital
Birmingham, UK
Dr P Venables
Senior Lecturer & Honorary Consultant
Physician
Institute of Rheumatology
London, UK
Professor A H Waters
Dept Haematology
St Bartholomew's Hospital
London, UK
Dr DWhite
Lecturer
Dept Surgery
University of Cambridge Clinical School
Addenbrook's Hospital
Cambridge, UK
DrJ Winer
Senior Registrar in Neurology
St Mary's Hospital
London, UK
1i
IV
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6. INDICE
Prefacio iii
Colaboradores iv
SECCION V HIPERSENSIBILIDAD GENERAL
17 PROCESOS ALERGICOS
Dr. J. Brostoff y Dr. G. K. Scadding
Hipersensibilidad de tipo I 17.1
Atopia 17.1
Inmunoglobulina E 17.1
Control de la produccion de IgE 17.2
La respuesta alE'!rgica en el hombre 17.4
Factores ambientales 17.4
Factores inespecfficos 17.4
Factores especfficos 17.4
Mecanismos geneticos 17.5
Celulas implicadas en la respuesta alergica 17.6
Mastocitos 17.6
Estructura y funcion de los receptores Fc para
la IgE 17.7
Desencadenamiento de la accion del mastocito 17.8
Liberacion de mediadores 17.9
Basofilos 17.10
Eosinofilos 17.10
Plaquetas 17.11
Aspectos clinicos de la enfermedad alergica 17.12
Asma 17.12
Infeccion virica y asma 17.13
Rinitis alergica 17.14
Anafilaxia 17.14
Alergia al veneno de avispa y abeja 17.15
Alergia alimentaria 17.15
Tralamienlo de las enfermedades alergicas 17.16
18 ENFERMEDADES PULMONARES OCUPACIONALES
Dr. A. J. Newman-Taylor
Introduccion 18.1
Definicion del asma 18.2
Asma ocupacional 18.3
Agentes inhalados 18.3
Importancia del asma ocupacional 18.4
Caracterfsticas de la respuesta 18.4
Diagnostico del asma ocupacional 18.5
Tratamiento del asma ocupacional 18.7
Inflamacion granulomatosa 18.8
Enfermedad cronica por berilio 18.8
Alveolitis alergica extrfnseca 18.9
19 HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS
Dr. C. H. Dash
Inlroduccion 19.1
Manifestaciones de hipersensibilidad a farmacos 19.1
Efectos con base en los organos 19.2
Dermalologicos 19.2
Hematologicos 19.4
Hepaticos 19.7
Renales 19.7
Pulmonares 19.8
La respuesta inmunitaria a los farmacos 19.8
Fuentes de antrgenos en los medicamentos 19.9
La penicilina como modele de hipersensibilidad a
farmacos 19.10
Bencilpenicilina 19.10
Determinantes menores 19.11
Otr.as penicilinas 19.11
Cefalosporinas 19.11
Otros ~-Iactamicos 19.12
Factores que predisponen a la hipersensibilidad a
farmacos 19.12
Diagnostico de la hipersensibilidad a farmacos 19.13
Tratamiento de la hipersensibilidad a farmacos 19.13
SECCION VI NEOPLASIAS
20 CANCER
Dr. M. Moore y Dr. SE. Christmas
Importancia c1fnica de los tumores experimentales 20.1
Inmunidad y prevencion tumoral 20.1
Respuesta inmunitaria contra tumores establecidos 20.2
Antigenicidad tumoral 20.3
Escape de la inmunovigilancia 20.5
Mecanismos efectores antitumorales 20.6
Importancia de las respuestas celulares 20.9
Respuesta de anticuerpos frente a los tumores 20.9
Pruebas in vitro de inmunidad tumoral 20.9
Respuestas celulares 20.9
Respuestas humorales 20.11
Enfoques terapeuticos 20.11
21 TRASTORNOS L1NFORRETICULARES
Profesor M. F. Greaves
Introduccion 21.1
Caracterizacion fenotrpica de las leucemias
y linfomas 21.2
Analisis inmunofenotrpico 21.2
Alteraciones genotrpicas en leucemias y Iinfomas 21.7
Participacion de los genes de Ig y del TCR
en la leucemogenesis 21.8
Historia natural de los procesos malignos linfoides 21.13
Aplicaciones clinicas de la biologia de la leucemia 21.16
SECCION VIIINMUNODEFICIENCIA E INFECCION
22 PRINCIPIOS DE INMUNIDAD FRENTE A LA INFECCION
Profesor J. H. L. Playfair
Clases de microorganismos parasitarios 22.1
Vias de entrada 22.1
Multiplicacion y diseminacion 22.2
Patologia 22.3
Inmunidad natural 22.4
Inmunidad adaptativa 22.6
Inmunopatologfa 22.7
Mecanismos de supervivencia de los parasitos 22.8
Equilibrio y desequilibrio entre huesped y parasito 22.10
23 SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA CONGENITA
Profesor A. R. Hayward
Introduccion 23.1
Sindromes de deficiencia de anticuerpos 23.1
Agammaglobulinemia congenita 23.1
Inmunodeficiencia Iigada a X con IgM 23.3
Sindromes de hipogammaglobulinemia variable 23.3
Olros sindromes de deficiencia de inmunoglobulinas 23.4
Deficiencia selectiva de IgA 23.4
Deficiencias selectivas de subclases de IgG 23.5
Defectos de la inmunidad mediada por celulas 23.5
Defectos selectivos de las celulas T 23.5
Deficiencia de purina nucleosido fosforilasa 23.5
Sindromes de inmunodeficiencia combinada 23.5
Deficiencia de adenosin desaminasa 23.6
Otros tipos de IDCS 23.6
Tratamiento de los sfndromes de IDCS 23.7
Otros sfndromes de inmunodeficiencia primaria 23.7
Sfndrome de Wiskoll-Aldrich 23.7
Ataxia telangiectasia .23.8
Candidiasis mucocutanea cronica 23.8
Defectos adquiridos 23.8
v
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7. ,
Hipoplasia timica (sfndrome de Di George) 23.8 Atenuaci6n dirigida 26.9
Defectos de los fagocilos 23.9 Vectores vivos 26.10
Deficiencia del receptor LFA-1 0 iC3b 23.9 Vacunas no replicantes 26.11
Enfermedad granulomatosa cr6nica 23.9 Expresi6n de protefnas inmunogenicas mediante
Sfndrome de Chediak-Higashi 23.9 ingenieria genelica 26.11
Sfndrome delleucocito perezoso 23.9 Vacunas peptidicas sinteticas 26.13
Defectos del complemento 23.10 Vacunas antiidiotipicas 26.15
24 SIDA E INFECCION POR VIH
Presentaci6n del antigeno 26.16
Dr. A. J. Pinching 271NMUNOSUPRESION
Introducci6n 24.1 Dr. D. White
Epidemiologia 24.1 Introducci6n 27.1
Transmisi6n 24.2 Irradiaci6n 27.1
Caracterfsticas clfnicas
Espectro de evoluci6n
Complejo relacionado con el SIDA
SIDA
Patogenesis
Celulas infectadas por VIH
24.2
24.2
24.3
24.4
24.4
24.4
Inmunosupresi6n farmacol6gica
Analogos de las purinas
Esteroides
Anticuerpos como inmunosupresores
Ciclosporina
27.3
27.3
27.4
27.6
27.7
Genes VIH y patogenicidad 24.7 281NMUNOPOTENCIACION
Factores que afectan a la historia natural 24.8 Dr. A. C. Allison
Marcadores de laboratorio en la infecci6n por VIH
Anticuerpo VIH
Antigeno VIH
Marcadores pron6sticos de progresi6n
Recuento de celulas CD4+
Pruebas cutaneas y de funci6n Iinfocftica
Antigenos y anticuerpos especificos del VIH
Respuestas inmunitarias al VIH
Tratamiento
Estrategias
24.9
24.9
24.9
24.10
24.10
24.10
24.10
24.11
24.11
24.11
Introducci6n
Adyuvantes
Nueva generaci6n de vacunas
Efectos de los adyuvantes sobre los anticuerpos
provocados
Provocaci6n de la inmunidad mediada por celulas
Mecanismo de acci6n de los adyuvantes
Inmunopotenciaci6n de las vacunas humanas
Vacunas bacterianas
28.1
28.1
28.2
28.4
28.5
28.6
28.7
28.10
25 NUTRICION E INMUNIDAD
Profesor R. K. Chandra
29 PLASMAFERESIS
Profesor T. J. Hamblin
Introducci6n 25.1 Historia 29.1
Malnutrici6n caloricoproteica (MCP)
Organos linfoides
Inmunidad mediada por celulas
Respuestas de anticuerpos
25.2
25.3
25.3
25.6
Tecnicas
Tecnicas de centrifugaci6n
Tecnicas de filtraci6n
Plasmaferesis selectiva
29.1
29.1
29.3
29.4
Celulas fagociticas 25.7 Liquidos de sustituci6n 29.5
Sistema del complemento 25.7 Efecto de la plasmaferesis sobre los componentes
Efectos inmunol6gicos de la malnutrici6n fetal 25.7 plasmaticos 29.5
Nutrici6n e inmunocompetencia en el anciano 25.8 Efecto sobre el catabolismo de las inmunoglobulinas 29.6
Deficiencias aisladas de un nutriente y funci6n Efecto sobre la sintesis de inmunoglobulinas 29.7
inmunitaria 25.9 Sinergia con los farmacos inmunosupresores 29.8
Oligoelementos 25.9 Efecto sobre los mediadores inflamatorios 29.8
Alteraciones inmunol6gicas en la hipernutrici6n 25.10 Efecto de la plasmaferesis sobre la inmunidad celular 29.8
Hipernutrici6n generalizada 25.10 Complicaciones 298
Ingesta excesiva de nutrientes individuales
Conclusiones
25.10
25.10
Aplicaciones clinicas
Sindrome de hiperviscosidad
299
29.9
SECCION VIIINTERVENCION INMUNITARIA
Enfermedades mediadas por anticuerpos
Enfermedades mediadas por inmunocomplejos
29.9
29.11
26 VACUNAS SECCION IX PRUEBAS INMUNOLOGICAS
VACUNAS EXISTENTES
Profesor J. R. Pattison
Introducci6n
Administraci6n de la vacuna
Infecciones sistemicas frente a infecciones
mucosas
Vacunas inactivadas frente a vacunas vivas
atenuadas
Tipos de inmunizaci6n
Inmunizaci6n pasiva
Inmunizaci6n activa
Inmunizaci6n activa y pasiva combinadas
26.1
26.1
26.1
26.3
26.3
26.3
26.4
26.8
30 INVESTIGACIONES DE LABORATORIO
Dr. R. A. Thompson
Introducci6n
Valoraci6n de antigenos
Valoraci6n de anticuerpos especfficos
Anticuerpos frente a antigenos extrfnsecos
Anticuerpos frente a antigenos intrinsecos
(autoanticuerpos)
Evaluaci6n de la inmunodeficiencia humoral
Pruebas linfocitarias
Analisis de inmunoglobulinas
30.1
30.1
30.2
30.2
30.2
30.9
30.9
30.12
TENDENCIAS FUTURAS Complemento 30.13
Dr. D. J. Rowlands Inmunocomplejos 30.14
Introducci6n 26.9 Pruebas de polimorfonucleares 30.15
Vacunas vivas 26.9 Pruebas de macr6fagos 30.15
VI
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8. HIPERSENSIBILIDAD
afluencia celular y una segunda oleada de respuestas inflama
torias (la respuesta de fase tardia).
17
Procesos ah~rgicos
Definicion
La definicion original de alergia (von Pirquet, 1906) era la de
una "reactividad del huesped especificamente modificada
frente a un agente en una segunda 0 posterior ocasion". Esto
cubre el espectro completo de respuestas inmunitarias, inclu
yendo las protectoras y las perjudiciales. Sin embargo, mas
recientemente, el termino alergia se ha restringido a las CJlti
mas, y ahora es sin6nimo de hipersensibilidad de tipo I. De
hecho, esta rigida definicion es demasiado estrecha como
para cubrir la gama de procesos vistos par los alerg610gos en
la practica clinica. Es probable que los cuatro tipos de hiper
sensibilidad esten implicados en varias enfermedades alergi
cas y que puedan producirse reacciones indistinguibles sin
implicaci6n inmunol6gica, 10 que se conoce como "pseudo
alergia".
HIPERSENSIBILIDAD DE T1PO I
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata ocurren tras la
interaccion de un antigeno (alergeno) con el anticuerpo IgE
especifico, que esta unido, predominantemente, a los masto
citos tisulares y bas6filos circulantes. Esto conduce a una
degranulacion del mastocito y a la liberacion de mediadores
farmacologicos de la inflamacion (Fig. 17.1). Este esquema es
una simplificacion excesiva, ya que la reaccion mediada por
la IgE actCJa, a menudo, como un control para una posterior
Hipersensibilidad de tipo I
alergeno
o
...
. efectos cHnicos
3sma
eczema
fiebre del heno
analilaxia
ATOPIA
Coca y Cooke (1923) acunaron este termino (del griego "fuera
de lugar") para describir la diferencia entre el animal anafilac
tico y el hombre alergico. EI termino atopia se emplea ahora
para describir la tendencia del 10-15% de la poblaci6n a
sufrir enfermedades alergicas tales como asma, eccema, fie
bre del heno, urticaria y alergia a los alimentos. Coca y
Cooke observaron una historia familiar de tales problemas y
reacciones cutaneas positivas de papula y eritema frente a
alergenos inhalados comunes. La atopia proporciona un ter
mino conveniente para acoger aquellas enfermedades asocia
das con la produccion de IgE especifica tras una exposicion a
concentraciones bajas de alergeno.
INMUNOGLOBULINA E
Sensibilizacion
La respuesta de IgE es un acontecimiento local que se produ
ce en el lugar de entrada del alergeno en las superficies
mucosas y en los ganglios linfaticos locales. Esta IgE sensibili
zara primero a los mastocitos del lugar, entrando la sobrante
en la circulaci6n y uniendose a receptores de los bas6filos
circulantes y mastocitos tisulares por todo el organismo.
Estructura
Como las otras inmunoglobulinas, la IgE tiene dos cadenas
ligeras y dos pesadas, teniendo la cadena pesada cinco domi
nios (Fig. 17.2). Las caracteristicas principales de la IgE son su
labilidad al calor y la estrecha uni6n a los r'eceptores Fc que
hay sobre los mastocitos y basofilos, que reciben el nombre
de receptores de alta afinidad 0 Fc£RI. Tambien hay recepto
res IgE de baja afinidad en otros tipos celulares: Fc£RII. La
labilidad al calor refleja alteraciones en la porcion Fc de la
molecula tras las cuales no podra ya sensibilizar a los masto
citos de la piel. La capacidad de uni6n al antigeno, que reside
en el fragmento Fab, se conserva.
Fig. 17.1 La exposici6n inicial a un
alergeno en individuos at6picos
ocasiona la producci6n de IgE por
las celulas B. Esto sensibiliza a
celulas como bas6filos y mastocitos
de modo que en una exposici6n
subsiguiente al alergeno tiene lugar
una degranulaci6n, liberandose
mediadores preformados e
induciemdose la sintesis de
mediadores formados de novo para
producir los sintomas asociados
con la hipersensibilidad de tipo I.
171
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9. 17 Procesos aiergicos
Estructura de IgE e IgG
IgE IgG
dominios en las cadenas pesadas 5 4
peso molecular 188.000 146.000
carbohidratos 12% 2-3%
vida media serica 2,5 dfas 21 dfas
Aunque la vida media serica de la IgE es tan 5610 de 2.5
dias, los mastocitos en la piel humana pueden permanecer
eficazmente sensibilizados hasta 12 semanas tras la sensibili
zacion pasiva con suero at6pico que contenga IgE.
Niveles de IgE en la enfermedad
Los niveles sericos de IgE son minimos en comparacion con
los cle IgG, incluso en individuos muy alergicos. Los niveles
de IgE estan elevados en individuos atopicos e incluso mas en
aquellos con infecciones parasitarias. Cuando se considera la
posibilidad de enfermedad atopica, un nivel alto de IgE ayuda
al diagnostico, pero un nivel normal no 10 excluye (Fig. 17.3,
izquierda). Un infmme reciente ha mostrado que hasta el
30% de un grupo de 5000 indivicluos escogidos al azar tiene
una reaccion positiva de eritema y papu la en la prueba cuta
nea con uno 0 mas alergenos comunes, pero solo el 10-15%
de la poblacion es c1fnicamente alergica. Asf, estos sujetos
pueden producir IgE especffica, pero carecen de algem factor
que precipita la sintomatologfa real de la atopia. Sin embar
go, a mayor nivel de IgE, mas probable la presencia de atopia
(Fig. 17.3, derecha).
CONTROL DE LA PRODUCCION DE IgE
Control celular: estudios iniciales
Tada y cols. (1970) demostraron el control por celulas de la
produccion de IgE en ratas. En varios procesos c1inicos hay
una asociacion entre numeros bajos de celulas T supresoras y
niveles altos de IgE, apoyando asi la hipotesis de un control
celular T en la produccion de IgE en el hombre. EI potencial
17.2 alergico inherente de las celulas madre se ha demostrado
Fig. 17.2 La cadena pesada de la
IgE tiene un dominio extra en
comparaci6n con la IgG y contiene
un mayor porcentaje de
carbohidratos. La regi6n CH2-CH3
se une al FC£R, siendo la
capacidad citofilica, y no la
capacidad de uni6n al antigeno, la
destrufda por el calor.
recientemente por medio del trasplante de medula osea entre
hermanos, observandose que el receptor (previamente no ato
pico) desarrollaba una enfermedad alergica similar a la del
hermano donante.
Control molecular: estudios recientes
Las complejas interacciones que regulan la produccion de IgE
se han estudiado a niveles celular y molecular en animales de
experimentacion y en el ser humano. Hay muchos factores
que interaccionan para modular la produccion de IgE por las
celulas B. A nivel de las celulas T se producen dos tipos de
factores de union de IgE: un factor potenciador de IgE (IgE-PF)
Y un factor supresor de IgE (lgE-SF), que difieren solo en la gli
cosilacion. Las cantidades relativas de cada uno estan contro
ladas a su vez por factores antigenoespecificos de las celulas
T. Estos pueden potenciar (factor potenciador de la glicosila
cion, GEF) 0 inhibir (GIF) la glicosilacion del factor de union
de la IgE. EI GEF esta producido por una celula T cooperado
ra (TH) FC£RII+, Y el GIF procede de la celula T supresora (Ts).
Secreci6n de IgE par las celulas B. Tambien hay factores de
las celulas B que regulan la produccion de IgE por dichas
celulas (Fig. 17.4). Las celulas Ben reposo con IgM e IgD de
superficie se pueden diferenciar, bajo la influencia sinergica
de factores de las celulas B como CD23 soluble (Fc£RII solu
ble) e IL-4, hacia un precursor celular B que exprese por pri
mera vez IgE de superficie. Bajo la influencia de factores de
celulas T (lgE-PF), la diferenciacion posterior se produce
hacia una celula plasmatica condicionada a producir IgE.
EI control inhibitorio ocurre en los dos estadios, influyendo el
IFNy sobre el estadio mas precoz, y el IgE-SF los estadios pos
teriores.
.i
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10. Inmunoglobulina 17
IgE Y atopia
Riesgo de alergia y niveles de IgENiveles de IgE en la enfermedad
:
:
I
I
-
.I.
:
·I
·...
I
·
·
. ...
.,.
:
I
·
·
I
·
..
:
·
%IgE serica
% de la poblaci6n con los niveles de IgE indicadosindividuostotal Ul/ml 10,000
con atopia 67 20 9 3
r---100
1000 : 80
60
100
40 -
10 20 -
II n<60 60-200 20D-450 >450
1
IgE sericafiebre del rinitis asma eczema
heno perenne at6pico (Ul/ml)
D intervalo normal
Fig. 17.3 Izquierda: la concentraci6n serica de IgE (alrededor de 100 Ul/ml) es 105 veces menor que la de IgG (alrededor de 10mg/ml) y
supone menos del 0,001 % del total de las inmunoglobulinas. Los niveles en pacientes at6picos suelen estar elevados, especialmente en el
eczema at6pico (1 UI=2ng). Oerecha: a mayor nivel de IgE, mayor probabilidad de atopia.
Control de la produccion de IgE
factor de union de IgE (celula B) factor de union de IgE (celula T)
@",RII' IgE
J} GEF
IgO
cadena
factor potenciador
pesada Ecadena C023 de IgE
pesada Ii (glicosilado)
cadena
pesada ~lnF='=~> ~~l
IgE ~ 0IFNI factor supresor
IgM cadena ligera
de IgE
cadena ligera (no glicosilado)
~GIF
celula B en reposo celula B activada celula plasm,ltica
®
Fig. 17.4 Oistintas celulas T cooperadoras producen IL-4 e IFNI; la primera promueve la sintesis de IgE en asociaci6n con C023 soluble
(el receptor para IgE de baja afinidad), y la ultima la inhibe. Los linfocitos humanos tambien producen los factores de uni6n de IgE, IgE-PF
e IgE-SF. 17.3
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11. 17 Procesos alergicos
Factores geneticos en la atopia
Concordancia de enfermedad
Historia familiar y riesgo de alergia If
at6pica en gemelos
concordancia 100
ninos con
(%)
atopia 50 -
40
r--r-30
50
r - "
20
10
n MZ OZ0 1 2
2869 5039
numero de padres
nQ
de pares estudiadoscon historia de alergia
LA RESPUESTA ALERGICA EN EL HOMBRE
Hay datos epidemiologicos que muestran que los padres aler
gicos tienen mas probabilidad de tener hijos alergicos
(Fig. 17.5, Izquierda). Por tanto, el fondo genetico y la IgE
serica elevada son factores de riesgo para la enfermedad aler
gica.
FACTORES AIVIBIENTALES
La exposicion anual a los polenes aereos es de alrededor de
l11g, siendo sorprendente que una de cada seis personas enla
poblaci6n responda a tan bajo nivel de provocacion alergeni
ca. La respuesta esta influida por una variedad de factores no
geneticos tales como cantidad de exposicion, estado nutricio
nal (vease capitulo 25), y la presencia de infecciones subya
centes 0 de enfermedades viricas agudas.
Estudios en gemelos
Los estudios sobre gemelos identicos (monocigoticos) y no
identicos (dicig6ticos) han mostrado que los factores ambien
tales son cruciales para la expresion de la atopia (Fig. 17.5,
derecha). Hay dos aspectos principales a considerar:
• la exposicion a alergenos con desarrollo de respuestas aler
gicas especificas;
• el efecto de la poluci6n en el ambiente, que puede actuar
como un factor precipitante inespecifico.
FACTORES INESPECIFICOS
Los contaminantes ambientales como 502, 6xidos de nitr6ge
no, humos de gas61eo y cenizas en suspension pueden
aumentar la permeabilidad de la mucosa y, por tanto, aumen
tar la entrada de antigeno y la respuesta de IgE. EI efecto del
tabaco parece ser bifasico: los niveles de IgE estan aumenta
dos con el consumo bajo de cigarrillos, y suprimidos con el
consumo elevado. Fumar tambien produce una reducci6n en
17.4 la respuesta inmunitaria a antigenos inhalados.
Fig. 17.5 Izquierda: a mayor
historia de alergia en los padres,
mayor riesgo de atopia en el hijo.
Oerecha: la concordancia de
enfermedad at6pica en gemelos
dicig6ticos (OZ) es mayor que en la
poblaci6n general. Sin embargo, la
concordancia en gemelos
monocig6ticos (MZ) esta bastante
por debajo del 100% que cabria
esperar si el genotipo fuera el unico
factor que determinara la
enfermedad at6pica.
Parliculas de los escapes de motores diesel (OEP)
Las DEP pueden actuar como un poderoso adyuvante de la
produccion de IgE (Fig. 17.6). Son menores de l!J.m de diame
tro, flotan en la atmosfera de zonas contaminadas y se inha
Ian. Se han registrado concentraciones en el aire urbano de
aproximadamente 2-500 llg/m3 . Su efecto adyuvante se
observa experimental mente con bajas dosis de exposicion a
un antigeno, simulando 10 que ocurre de forma natural.
EI aumento de rinitis alergica y asma en las tres ultimas deca
das es paralelo al aumento en la contaminacion aerea ya los
escapes de gasoleo.
FACTORES ESPECIFICOS
Polen de cedro
En 1934, el 3.5% de la poblacion japonesa residente en el sur
de California experimento rinitis alergica debida al polen en
un tiempo en que la enfermedad era desconocida en Japan.
En 1986, la rinitis inducida por polen habia aumentado nota
blemente en Japan para afectar al 30% de los ninos con eda
des comprendidas entre 6 y 17 anos. La incidencia fue mayor
en los distritos urbanos con niveles de contaminacion altos
debidos al humo de los automoviles, a pesar de que los
cedros son mas comunes en el campo.
Polen de gramineas
Entre 1960 y 1980, los recuentos maximos de polen disminu
yeron en la parte central de Londres, ocurriendo la caida en
junio, con estabilidad de las cantidades durante el mes de
julio. Esto se debio al cambio de la siega del heno por el ensi
laje, en el que la hierba se corta antes de que florezca.
Sin embargo, en el mismo periodo hubo un aumento en la
prevalencia de fiebre del heno desde un 3% en 1962 hasta un
19,7% en 1981 (Fig. 17.7). Asi, la disminuci6n en las concen
traciones de polen estuvo acompanada por un aumento en la
prevalencia de fiebre del heno, posiblemente debido a conta
minacion del aire.
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12. 40
640
La respuesta alergica en el hombre 17
DEP Y respuesta de IgE
I lOA(0.25J.lg) ± DEP
~ 0 {~ ~7 ~7
titulo de 10,240
anticuerpos
IgE (PCA)
o 2 4 6 8 10 12 14 16 18
semanas tras la inmunizacion
• 0.25 Ilg OA solo lilI 0.25J.lg OA + 5 Ilg DEP
o 0.25J.lg OA + 1Ilg DEP 0.251lg OA + 25 J.lg DEP
Fig. 17.6 Cuando se inmunizan ratones por via intranasal con
ovoalbumina (OA) se observan unos pequeilos picos de anticuerpo
IgE en las semanas 5 y 8, Yninguno despues. Si se anade DEP a
la OA, hay un aumento de IgE relacionado con la dosis, que
persiste tras cesar la inmunizacion. Modificado de Takafuji (1987).
Acaro del polvo domestico
En un estudio prospectivo de 92 ninos, Mitchell y cols. mos
traron que los ninos expuestos a altos niveles de antigeno
tenfan mayor probabilidad de desarrollar sensibilidad clinica.
Con una exposici6n elevada (> 5000 ng/g, en el polvo, de
DerP1, antfgeno principal del acaro del polvo domestico) la
incidencia de alergia fue mayor, con una correlaci6n signifi
cativa entre la cantidad de alergeno del acaro en el ambiente
y la concentraci6n de anticuerpos IgE sericos. Otros factores
importantes para el desarrollo de la enfermedad alergica en la
infancia se muestran en la Fig. 17.8.
MECANISMOS GENETICOS
Hay tres mecanismos principales que regulan la respuesta
alergica; estos mecanismos afectan al total de los niveles de
IgE, a la respuesta antigenoespecifica y a la hiperreactividad
general.
Niveles totales de IgE
En estudios de familias en las que, al menos, un miembro
tenia un nivel elevado de IgE en suero, los niveles bajos de
IgE estaban asociados con un gen dominante.
Respuesta especifica al alergeno Iigada al HlA
Cuando se emplean alergenos ultrapurificados (>99.5% de
pureza) hay una buena asociaci6n entre HLA y una respuesta
especffica de IgE. Esto es mucho mas significativo para la
exposici6n a determinantes menores de bajo peso molecular
Recuentos de polen y fiebre del heno en el sur de Inglaterra
1960·1980
recuento
de polen 4 20 prevalencia de
la liebre
(granos del henc
x10') (casos/1.000)
3 15
102
5
ana
..... liebre del heno (prevalencia)
- - recuentos de polen en junio
- recuentos de polen en julio
1960 1965 1970 1975 1980
Fig. 17.7 EI recuento medio de polen en Londres muestra una
caida constante de los recuentos maximos en junio durante un
perfodo de 20 ailos. Los niveles de julio son mucho menores y han
permanecido estaticos. Esto se ha asociado con un considerable
aumento en la prevalencia de la fiebre del heno. Datos de R R
Davies
Factores ambientales en el desarrollo de enfermedad
ah~rgica en la infancia
embarazo tabaquismQ
farmacos betabloqueantes
mes del nacimiento
perinatales estres
operaciones tempranas
gastroenteritis
infancia bajos niveles de IgA
infecciones vfricas
alergenos inhalatorios
tabaco
dieta
posicion en la familia
Fig. 17.8 Haber nacido justa antes 0 durante una estacion alergenica
importante aumenta la probabilidad de sensibilizacion, como 10 hace
la exposici6n precoz a antfgenos inhalados 0 ingeridos.
Los primogenitos tienen mas probabilidad de sufrir fiebre del heno. 17.5
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13. 17 Procesos a/erg/cos
I Respuesta de IgE: asociacion genetica
HLA
prueba cutanea
ppositiva % negativa %
A1
88
Dw3
28.7
22.3
25.2
24.1
11.5
11.7
0.4
0.01
0.002
Fig. 17.9 La respuesta de IgE frente a antfgenos esta, con clar/dad,
asociada geneticamente tanto en terminos de capacidad de
respuesta a un antigeno dado (ambrosia) como de "capacidad
at6pica" general de producir una respuesta de anticuerpos IgE
frente a cualquier antigeno.
Fig. 17.10 Izquierda: frotis de sangre que muestra un bas6filo tipico
con granulos de color violeta intenso. Tinci6n de Wright, x150.
Derecha: aspecto histol6gico de los mastocitos del tej/do conjuntivo
humano, que tienen un citoplasma azul oscuro con granulos
castanos. Azul alcian y safranina, x600.
Cortesia del Dr. T. S. C. Orr.
Fig. 17.11 Degranulaci6n de mastocitos. Izquierda: el mastocito intacto visto pOl' microscopfa electr6nica de barrido tiene un aspecto
parecido a una frambuesa. Centro y derecha: tras la incubaci6n con anti-lgE hay una rapida exocitosis de los granulos. x1500.
Cortesia del Dr. 1. S. C. Orr.
y a muy baja dosis, como el alergeno de la ambrosia Amb A
V (SkOa), que para los alergenos abundantes de elevado peso
molecular como Amb A I (38kOa). Con Amb A V, mas del
90% de los que responden con IgE son HLA-Ow2, mientras
que con Amb A I no se ha apreciado todavia ninguna asocia
ci6n con el HLA.
Hipersensibilidad general
Entre pacientes que acudian a una c1inica de alergia habia
una proporcion significativamente mayor con HLA-B8 y HLA
Ow3 en el grupo de prueba cutanea positiva que en el grupo
negativo (Fig. 17.9). En los que producian anticuerpos IgE
frente a la ambrosia, aquellos con HLA-B8 tenian titulos mas
altos de anticuerpos y, tam bien, niveles mas altos de IgE. Este
perfil HLA tambien esta asociado estrechamente con la enfer
medad autoinmune, planteando la posibilidad de una activi
dad T supresora defectuosa en el desarrollo de las respuestas
autoinmunes y de IgE.
Respuesta IgE (IgERJ. Recientemente, Hopkin y cols. reexami
naron la herencia de la atopia en mas de 500 individuos de
un grupo de familias, nucleares y extensas, demostrando que
el 90% de los j6venes at6picos con asma tenian, al menos,
uno de sus padres con respuesta IgE at6pica demostrable, 10
17.6 que sugiere un efecto genetico decisivo. Estudios amplios de
familias mostraron una clara transmisi6n vertical de la IgER,
sugiriendo herencia autos6mica dominante. Apoyando 10
dicho, el 61 % de los ni nos de un padre respondedor y de otro
no respondedor ten ian IgER. Este porcentaje es mayor que en
los estudios previos (vease Fig. 17.5, izquierda), probable
mente porque se emplearon cuestionarios y pruebas mas exten
50S. Esto sugiere que podl'ia haber un locus genetico principal
en gl'an parte responsable de la IgER, pera que podria ser modi
ficado pOl' otras factores geneticos y ambientales.
CELULAS IMPLICADAS EN LA RESPUESTA ALERGICA
MASTOCITOS
Hace mas de 100 anos, Paul Ehrlich realizo la primera des
cripcion de mastocitos y bas6filos como celulas granulares
que se tenian de forma metacromatica con colorantes basi
cos. Aunque haya similaridades entre mastocitos y bas6filos,
son tipos celulares distintos (Fig. 17.10). Ambos sintetizan y
almacenan histamina, prateoglicanos y proteasas en sus gra
nulos y tienen receptores de superficie que fijan, con alta afi
nidad, la IgE (Fc£Rll. La uni6n cruzada de la IgE de superficie
conduce a una activaci6n calciodependiente con degranula
ci6n (Fig. 17.11).
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14. Cefufas implicadas en fa respuesta afergica 17
Diferencias entre las subpoblaciones de mastocitos
Mastocitos
de la mucosa
Mastocitos
del tejido conjuntivo
localizacion in vivo
tiempo de vida
dependencia
de celulas T
numero de
receptores FCe
contenido
de histamina
IgE citoplasmatica
metabolito principal
delAA
cociente LTC4:PGD2
inhibicion de
la liberacion
de histamina
por DSCG/teofilina
proteoglicano
principal
intestino y pulmon
< 40 dias (7)
+
2 x 10'
+
+
25:1
-
condroitrn sulfato
ubfcuos
> 40 dias (7)
-
3 x 10'
++
-
1:40
+
heparina
citoplasma
exones
amplificados
y
Fig. 17.12 Caracteristicas principales de las distintas
subpoblaciones de mastocitos.
Estructura de los receptores de IgE
COOH NHz COOH COOH
Heterogeneidad de los mastocitos
Se pens6 que los mastocitos eran homogeneos, con una morfo
logfa similar a la que ahara se reconoce como la del mastocito
del tejido conjuntivo (CTMC). Se ha visto actualmente que hay
par 10 menos dos tipos de mastocitos: el CTMC y el mastocito
de la mucosa (MMC). Datos recientes sugieren que ambos deri
van de la misma celula precursara, siendo el fenotipo de la
celula terminal dependiente de factores presentes en el micro
ambiente local. Los rasgos diferenciadores fundamentales de las
poblaciones mastocitarias se muestran en la Fig. 17.12.
Se han empleado proteasas neutras para distinguir dos
poblaciones de mastocitos humanos. La mayorfa de los que
se encuentran en las superficies mucosas contiene triptasa
(MCt), mientras que los del tejido conectivo, como la la piel,
contienen triptasa y quimasa (MCct). EI tipo CTMC libera pre
dominantemente PGD2 al activarse, mientras que los MMC
liberan fundamental mente LTC4. EI desarrollo de Ifneas mas
tocitarias humanas "puras" puede ser de utilidad en el desa
rrollo de farmacos para el tratamiento del paciente alergico.
ESTRUCTURA Y FUNCION DE lOS RECEPTORES Fc PARA LA IgE
EI receptor de alta afinidad: FCfRI
Metzger y cols. demostraron que el receptor es un tetramero
de polipeptidos (Fig. 17.13, izquierda).
Interacci6n IgE-Fcc.R1. EI receptor interactua con regiones de
la porcian CH 2 y CH3 de la cadena pesada de IgE, con una
elevada constante de fijacian (aproximadamente 1010 M-1).
Fig. 17.13 Izquierda: el modele
para FceRI propone un tetramero
consistente en una cadena Ci. con
dos asas de inmunoglobulina
unidas por un puente disulfuro.
La cadena ~ tiene dos porciones
extracelulares cerca de dos
cadenas y, que se piensa estarian
unidas por puentes disulfuro.
La cadena Ci. es crucial para la
union de la IgE. Derecha: el modelo
hipotetico del FceRIl esta basado
en datos sobre su secuencia y en
la homologia can las lectinas
animales. La fragmentacion
proteolitica libera IgE-BF. Esta
segmentacion esta inhibida por la
IgE, 10 que explica el aparente
aumento de expresion de FceRIl en
Iinfocitos cultivados en presencia
de IgE y no influidos por inhibidores
de la sintesis de protefnas.
177
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15. 17 Procesos alergicos
La interacci6n de IgE monovalente con el complejo receptor
no activa los mastocitos 0 bas6filos puesto que no se produce
liberaci6n de histamina. Es el enlace cruzado del IgE fijado
a la superficie por el antfgeno y otras moleculas, 10 que esti
mula la degranulaci6n.
EI receptor de baja afinidad: FcERII
Aun no se ha descrito la estructura molecular exacta de
Fc£RII, pero se ha propuesto un modelo hipotetico (Fig. 17.13,
derecha). A diferencia de los otros receptores Fc, Fc£RII,
que es identico al C023, no es un miembro de la superfami
lia de las inmunoglobulinas, sino que pertenece a la primitiva
superfamilia de las lectinas animales. Una caracteristica
comun de estas moleculas es que estan "boca abajo" en la
membrana celular, con un extrema NH2 intracitoplasmMico
y el otro extremo, COOH, extracelular. La fragmentaci6n
del Fc£RII produce una molecula de C023 soluble que
puede combinarse con la IgE, el factor de uni6n de la IgE
(IgE-BF).
Interacci6n IgE-Fc£RII. La interacci6n de IgE con FC£RII es
independiente de cualquier actividad de tipo lectina que
pudiera tener el receptor. La fijacion se ha localizado en la
region CH3, ligeramente "corriente abajo" del area que se
une al receptor de alta afinidad. Es de destacar que IgE-BF
(Fc£RII/C023 soluble) puede inhibir la uni6n de IgE a Fc£RII,
y posiblemente a Fc£RI por obstaculizaci6n esterica.
Asf, Fc£RII/CD23 puede regular las reacciones alergicas
de dos maneras: a traves de la inhibici6n de la fijacion de la
IgE por medio del IgE-BF soluble, y mediante la regulacion
de la biosintesis de IgE via retroalimentacion sobre las celu
las B.
Otras celulas portadoras de FcER
Alrededor de una cuarta parte de las celulas B Ilevan el
receptor de baja afinidad (Fc£RII), asf como algunos monoci
tos, receptor que muestra ulla expresi6n aumentada durante
la estaci6n polfnica. Hay un nivel mucho mas alto de recep
tor en los monocitos de pacientes con eczema atopico, que
se suprime mediante el tratamiento con corticosteroides.
Los macrofagos alveolares con FC£RII pueden ser sensibiliza
dos con IgE alergenoespecffica para liberar enzimas tras la
exposicion al antfgeno correspondiente, 10 que podrfa jugar
un importante papel en la enfermedad pulmonar alergica.
Los eosin6filos y plaquetas tambien pueden ser activados a
traves de mecanismos dependientes de [gE, produciendo a
un dana importante a parasitos tales como esquistosomas.
DESENCADENAMIENTO DE LA ACCION DEL MASTOCITO
La union cruzada de la IgE unida a Fc£RI por el alergeno
conduce a la entrada de calcio con la consiguiente libera
ci6n de mediadores preformados y la sfntesis, a partir del
acido araquid6nico, de mediadores inflamatorios de nueva
formaci6n (Fig. 17.14). La degranulaci6n tambien puede
ocurrir cuando la IgE es entrecruzada por lectinas, tales
como PHA 0 Con A, que se unen a resfduos de azucares en
la regi6n Fc de la IgE. Esto explicaria la urticaria que se
observa con algunas comidas que contienen lectinas, tal
17.8 como las fresas.
Activaci6n mastocitaria
activaci6n del FcERI
mediadores neosintetizados
SRS-A
leucotrienos
:=:~==I farmacos I
fosfolipasa A2
activada
prostaglandinas
tromboxanos
rrIiberaci6n
de granulos
histamina, enzimas
proteolfticas, heparina,
factores quimiotacticos
mediadores preformados
IG3a GSa
Fig. 17.14 Varios estfmulos pueden conducir ala degranulaci6n
mastocitaria, p. e. la uni6n cruzada mediante un alergeno del
FcERI, farmacos como codefna, morfina y AGTH sintetico, melitina
del veneno de abeja y las anafilotoxinas G3a y GSa procedentes de
la activaci6n del complemento. La entrada del i6n calcio es
fundamental para la degranulaci6n. Los cambios en la membrana
plasmatica liberan acido araquid6nico, que conduce a la
neosfntesis de mediadores inflamatorios.
Degranulaci6n directa
Los productos de fraccionamiento del complemento (C3a y
C5a) son extremadamente activos para degranular los masto
citos de forma directa (no por via de la IgE). La melitina del
veneno de abeja y algunos farrnacos tales como ACTH sinteti
co, codeina y morfina, actuan de la rnisma forma.
Factores Iiberadores de histamina (HRF)
Se trata de factores poco caracterizados que pueden activar la
degranulaci6n de mastocitos y bas6filos. Se han encontrado
en el liquido del lavado pulmonar y nasal, en el liquido de las
ampollas de la piel, y en sobrenadantes de cultivos celulares.
Los linfocitos T y B, macr6fagos alveolares, neutr6filos, pla
quetas y celulas endoteliales pueden producir HRF. No hace
mucho se han definido tres especies moleculares de HRF de
celula mononuclear de la sangre: tienen pesos moleculares
de 12, 17 y 41 kOa. Tambien se ha descrito recientemente un
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16. Celulas implicadas en la respuesta alergica 17
Efectos fisiol6gicos de los mediadores derivados de los mastocitos
f;O:I
~
®
~..·.:?~·r..~
~D .----/ ...
mediadores
preformados
mediadores
neoformados
quimiotacticos
r NCF neutr6filos
~ f - - - - - - - - - - - - - - - - - - I
histamina ~ vasodilataci6n y permeabilidad vascular
f----------j ~ eosin6filos
ECF-A ~
monocitos
bas6filosLTB4
I activadores
f-----------j ~
¢ microtrombos
f--------1
triptasa
PAF
¢ la enzima proteolitica activa el C3
f--------1
quininas ~ vasodilataci6n ~ edema¢quininogenasa
espasm6genos
histamina
contracci6n de la musculatura
lisa bronquial
edema de la mucosa
secreci6n de moco
Fig. 17.15 Ambos tipos de mediadores mastocitarios actuan como agentes quimiotacticos (atrayendo a otras celulas al lugar de la
activaci6n mastocitaria), como activadores de la inflamaci6n (produciendo vasodilataci6n, edema y lesi6n tisular), y como espasm6genos
(afectando de forma directa la musculatura lisa en el bronquio).
factor inhibidor de la liberacion de histamina (HRIF), habien
dose sugerido que durante el desarrollo de la enfermedad
alergica se pierde el equilibrio preciso que hay en condicio
nes normales entre este factor y los HRF.
L1BERACION DE MEDIADORES
Despues de la activacion del receptor, hay una entl'ada de
calc}o dentro del mastocito que dara lugar a la liberacion de
mediadores preformados y formados de novo.
Mediadores preformados
La exocitosis del contenido granular libera mediadores prefor
mados, de los que el principal es la histamina. Otros com
puestos diversos que incluyen ~-glucuronidasa, arilsulfatasa,
superoxido dismutasa y peroxidasa tambien estan presentes,
al igual que factores quimiotacticos de los eosin6filos, neutr6
filos y monocitos.
Mediadores de nueva formacion
Tambien hay sfntesis de mediadores lipldicos a partir del
acido araquid6nico, liberado de los fosfolfpidos POI' fosfolipa
sas. EI acido araquidonico se metaboliza poria via de la
ciclooxigenasa, con formacion de prostaglandinas (principal
mente PGD2), 0 poria via de la lipooxigenasa, con forma
cion de leucotrienos. EI factor activador de plaquetas (PAF) es
un fosfolfpido de bajo peso molecular que se forma a partir
de los alquil-fosfolfpidos en la celula.
Mas recientemente se ha demostrado que varias Ifneas celu
lares mastocitarias producen linfoquinas algunas horas despues
de la estimulacion (de IL-3 a IL-6), asf como TNF y GM-CSF.
Efectos de los mediadores
La liberaci6n de mediadores tiene un efecto directo sobre los
tejidos locales, yen el pulm6n, la liberaci6n que tiene lugar a
partir de los mastocitos broncoalveolares puede conducir a
broncoconstricci6n inmediata, edema de la mucosa e hiper
secreci6n, todo 10 cual desemboca en el asma (Fig. 17.15)
Respuesta de rase tardfa. Aunque las reacciones de hipersen
sibilidad mediadas pOI' IgE ocurren en minutos y decaen con
rapidez, hay frecuentemente un segundo componente: la res
puesta de fase tardfa. Esta se debe probablemente a mediado
res de acci6n mas lenta, tales como leucotrienos (que
antiguamente se conocfan como sustancia de reaccion lenta
de la anafilaxia 0 SRS-A), y a la elaboracion posterior de
mediadores a partir de las celulas inflamatorias acumuladas
en el lugar de la reacci6n. 17.9
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17. I
I
17 Procesos alergicos
Fig, 17,16 Los ~-agonistas y los
Farmacos que afectan a los mediadores y a su liberacion del mastocito inhibidores de loslodiesterasa
(POE) elevan el nivel intracelular de
AMPc e inhiben la degranulacion,
mediadores mediadores
neoformados preformados
aunque los inhibidores de POE
tambien tienen otras acciones
como el aumento de la secrecion
p-agonistas inhibidores de POE de adrenalina. Los ~-bloqueantes
pueden empeorar el asma,
EI cromoglicato disodico es un
"estabilizador" mastocitario que
bloquea la liberacion de
mediadores de los mastocitos
broncoalveolares. Los
inhibidores de Pl.A<.1 '=======:::::;;::==~~
(corticosteroides) I' J corticosteroides pueden impedir lalactores quimiotacticos
NCF y ECF liberacion de metabolitos del acidb
AA araquid6nico (AA) por medio de la
induccion de la sfntesis de
(/~ macrocortina, que inhibe la
ciclooxigenasa loslolipasa A, (PLA2). Los
inhibidores de la ciclooxigenasa
inhibidores de
ciclooxigenasa
pueden bloquear la respuesta de
lase tardia tras la provocacion
bronquial, pero no tienen un lugar
en el tratamiento del asma a largo
plaza. Los antihistamrnicos son
eticaces desde el punto de vista
antagonistas de sintomatico en las vias aereas
prostaglandinas
superiores y en la piel, perc menos
en las vias aereas interiores.
~
1
I
l
j
1
histamina
inhibidores de
lipooxigenasa
PAF
leucotrienos
<~~==~;::==~===='8
~
lipooxigenasa
~
II
I
j
I
1
Farmacos que afectan la liberaci6n de mediadores. Se mues
tran en la Fig. 17.16. Una de las acciones de los corticosteroi
des es la inhibici6n de la fragmentaci6n del acido
araquid6nico por via de la macrocortina y lipomodulina.
EI cromoglicato s6dico tiene muchas acciones, una de las
cuales es la inhibici6n de la liberaci6n de mediadores. Sin
embargo, esto no explica completamente su eficacia en el
asma. La aspil'ina y otros bloqueantes de la via de la ciclooxi
genasa, tales como los farmacos antiinflamatorios no esteroi
deos (AINE), pueden empeorar el asma en algunos pacientes,
posiblemente a traves de la formaci6n de leucotrienos extra
por la via de la lipooxigenasa,
Puede ser interesante senalar que cromoglicato s6dico,
metilxantinas, ketotifeno y corticosteroides, todos los cuales tie
nen efectos profilacticos en el asma, inhiben la liberaci6n de
PAF,o la respuesta al mismo, a concentraciones terapeuticas,
BASOFILOS
Aunque los bas6filos suponen menos dell % de los leucoci
tos circulantes, contienen toda la histamina presente en la
sangre humana y son, POI' tanto, importantes para la investi
gaci6n de los mecanismos alergicos,
No hay evidencia de que el mecanismo de liberaci6n de
histamina sea anormal en las celulas de los individuos at6pi
cos, Los bas6fi los de sangre periferica de pacientes asmaticos
liberan espontaneamente mas histamina cuando se incuban
17.10 in vitro, probablemente debido a su activaci6n in vivo.
A diferencia de los mastocitos, los bas6filos humanos liberan
pocos productos derivados del acido araquid6nico, tales
como PGD2,
Hipersensibilidad retardada
Mastocitos y bas6filos estan, probablemente, implicados en
las respuestas de hipersensibilidad retardada. Hay pruebas, en
ratones, de que la hipersensibilidad retardada depende de la
presencia de mastocitos, de que es mas abundante en los
lugares con mayor riqueza en mastocitos y de que, al menos
en animales, las respuestas retardadas son inhibidas por far
macos que bloquean la libel'aci6n de mediadores mastocita
rios.
EOSINOFILOS
Se trata de granulocitos derivados de la medula 6sea
(Fig. 17.17) que se desarrollan bajo la influencia de linfoqui
nas, Se trata de celulas granulares que no se dividen y tienen
un intervalo corto de vida en la circulaci6n. Tienen funciones
secretorias y fagoerticas y pueden desempenar un papel espe
erfico en la defensa contra parasitos.
Identificados por Ehrlich en 1879, se encontr6 que esta
ban asociados tanto con la enfermedad alergica como con la
pal'asitaria, En estos procesos, los eosin6filos suelen estar
"activados", en el sentido de que tienen una expresi6n
aumentada de receptores de membrana para complemento e
IgG, muestran quimiotaxis aumentada, un incremento del
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18. Celulas implicadas en la respuesta alergica 17
Respuesta inflamatoria en el pulm6n asmatico
faclores
quimiolacllcos
NCF
:>LTB4
(-I PAF
ECF·A
i
histamina enzimas microtrombos complemenlO proteina basica
rr~"" I Iisosomicas prostaglandinas principal
~~:::
c!
~:::============;-;::u==========~dJ
i
II
hiperreactividad
bronquial
espasm6genos
~histamina
SRS
I :> c==::====>
I PGD2
PAF
I
normal-> respuesla inmediata respuesta inflamatoria
cr6nica
Fig. 17.17 Los factores quimiotacticos conducen a la acumulaci6n activa de granulocitos (1), bas6/ilos (2), eosin6filos (3), macr6/agos (4) y
plaquetas (5). Los mediadores espasmogenicos producen la respuesta inmediata en la provocaci6n bronquial y conducen tambien a una
permeabilidad aumentada de pequeiios vasos, edema y migraci6n celular.
metabolismo oxidativo, citotoxicidad potenciada y son de
menor densidad. Los eosin6filos son, probablemente recluta·
dos para las reacciones alergicas por medio de varios factores
quimiotacticos que incluyen PAF-aceter, factor A quimiotacti
co de eosin6filos (ECF-A) y varios tetrapeptidos derivados de
los granulos del mastocito.
Mediadores de los eosinOfilos
Los mediadores del eosin6filo pueden dividirse en asociados
a granulos (por ejemplo, protefna basica principal, protefna
cati6nica del eosin6filo) y en derivados de la membrana (por
ejemplo, LTC4 y PAF). EI papel del eosill6filo en las reaccio
nes alergicas ha estado sometido a discusi6n. Se pens6 ini
cialmente que amortiguaba dichas reacciones por medio de
la posible inactivaci6n de mediadores y la fagocitosis de gra
nulos mastocitarios y complejos IgE-alergeno. Sin embargo, la
capacidad de esta celula para producir lesi6n tisular por
medio de sus protefnas basicas y su facultad para generar
mediadores y producir degranulaci6n de mastocitos y bas6fi
los ha conducido a la idea de que podrfa ser patogenetica en
el asma, especial mente en la respuesta de fase tardfa. Los
eosin6filos se encuentran en los tapones de moco, en los epi
telios y debajo de la membrana basal de los bronquios en
pacientes fallecidos a consecuencia del asma. La proteflla
cati6nica del eosin6filo esta ademas aumentada tras la provo
caci6n bronquial con un alergeno.
Puede ser que parte de la reacci6n protectora de los corti
costeroides en el asma este relacionada con su capacidad
para disminuir los eosin6filos circulantes por medio de
secuestro tisular, disminuci6n de su salida de la medula 6sea
y reducci6n de la migraci6n dentro de los tejidos.
PLAQUETAS
Tambien se han observado grandes numeros de megacarioci
tos en los pulmones de pacientes que murieron en status
asmatico. Los recuentos de plaquetas circulantes caen duran
te y despues de una provocaci6n bronquial positiva. Los
sobrenadantes de plaquetas producen respuestas cutaneas
retardadas en at6picos y se han demostrado respuestas simi la
res tras la inyecci6n intradermica de PAF. Este potente media
dor inflamatorio puede activar granulocitos y plaquetas
in vitro ademas de producir una intensa broncoconstricci6n
despues de su inhalaci6n, con inducci6n de una hiperreacti
vidad bronquial prolongada. EI PAF esta genet"ado por varios
tipos celulares, incluyendo neutr6filos, macr6fagos, eosin6fi
los y mastocitos, ademas de las plaquetas. 17.11
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19. 17 Procesos a/erg/cos
Como se apunt6 antes, muchos de los farmacos antiasma
ticos eficaces inhiben la liberaci6n 0 la actividad del PAF. Las
anormalidades plaquetarias tambien se han observado en
asmaticos sensibles a la aspirina. EI papel de esta celula en el
asma sigue sin estar claro.
ASPECTOS CLiNICOS DE LA ENFERMEDAD ALERGICA
Las enfermedades en las que la alergia es un factor subyacen
te principal incluyen asma extrinseco, rinitis, conjuntivitis,
eczema at6pico, urticaria/angioedema, alergia a alimentos y a
farmacos, y anafi laxia. Varias de elias se tratan en otras partes
del libra (veanse urticaria y eczema en el capitulo 14 y asma
ocupacional en el 18). Se consideraran aqui asma, rinitis,
anafilaxia y sensibilidad a alimentos y venenos.
---
lFactores precipitantes del asma
Antfgenos especfficos
estacionales (Ru)
polen de abedul (abril)
polen de platano (mayo)
polen de gramfneas
(junio/julio)
hongos (otono)
perennes
acaro del polvo domestico
plumas
caspa animal
hongos (p. ej., Aspergillus)
agentes ocupacionales
comida (p. ej., leche,
frutas citricas, trigo)
Factores inespecificos
ejercicio frio
tabaquismo estres emocional
infecci6n algunos farmacos (p. ej., propanolol)
Fig. 17.18 Factores precipitantes, especificos e inespecificos, del
asma.
ASMA
Intrinseco/extrinseco
Los asmaticos se dividen, de forma convencional, en los gru
pos extrfnseco e intrinseco, sin agente causal externo eviden
te en este segundo grupo. Sin embargo, ambos tipos
presentan con frecuencia una historia familiar de asma y ato
pia, tienen eosin6filos y mediadores en el esputo, IgE serica
elevada, IgE de bas6filos aumentada y sensibilidad linfocitaria
ante la supresi6n histaminica. Las pruebas de provocaci6n
pueden revelar sensibilidad alergica, que no se evidencia
mediante las pruebas de escarificaci6n cutanea; otros indivi
duos pueden ser sensibles a los alimentos 0 responder a aler
genos bacterianos. Otras causas de asma intrinseco son los
tumores carcinoides 0 la sensibilidad a la aspirina.
Caracteristicas clinicas
EI asma se caracteriza por la obstrucci6n reversible de las vias
aereas. Los pacientes se presentan con disnea sibilante, que
es intermitente en su inicio, pero que se puede hacer constan
te. La sibilancia puede estar ausente, especialmente en ninos.
que pueden tener tan solo una tos cronica no produdiva con
~~~~~~~~~~~~~~
comun, afectando al 4-10% de la poblaci6n del Reino Unido;
tambien es peligrasa y es causa de cerca de 2000 muertes
anuales.
Alrededor del 50% de los asmaticos son alergicos, y una
historia detallada puede revelar ciertos factores precipitantes
tales como alergenos, que pueden ser estacionales 0 peren
nes, y otras factores no antigenicos tales como el ejercicio 0
humos irritantes (Fig. 17.18).
Respuesta bronquia/ a/ a/ergeno. La reacci6n branquial al
alergeno puede mostrar una respuesta inmediata y otra de
fase tardia (LPR), y el cromoglicato s6dico (CeS) es capaz de
prevenir las dos (Fig. 17.19). La mayoria de asmaticos con
obstrucci6n reversible de las vias aereas se benefician del tra
tamiento con corticosteroides, que bloquean preferentemente
la LPR y la infiltraci6n celular. Esto sugiere que la LPR es de
importancia c1inica principal en el asma cr6nico.
Reacciones bronquiales inmediata y de fase tardfa
Sin tratamiento
Tratamiento previa Tratamiento previa
conCGS con esteroides
~GslFEV1 FEV1 esteroide~
,.u.
-
u"
. .( I I I I , I I I I
0 4 8 12 16 0 4 8 12 16
horas horas
!
~lergenO IFEV1
-
~
V
1 I I I
0 4 8 12 16
horas
Fig. 17.19 Izquierda: tras la
provocaci6n bronquial con un
alergeno hay una caida inmediata
en la funci6n pulmonar seguida por
la reacci6n de fase tardia entre
4 y 12 horas mas tarde.
Centro: el tratamiento previa con
cromoglicato s6dico (CGS) inhibe
la degranulaci6n mastocitaria y
bloquea las reacciones precoz y
tardia.
Derecha: el tralamiento previa con
AINE 0 corticosteroides, que
bloquean las vias metab61icas del
acido araquid6nico, bloquea la
LPR, pero no la respuesla
inmediala. FEV,=volumen
espiratorio forzado.
17.12
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20. Aspectos clfnicos de la enfermedad alergica 17
Inflamacion en el asma
permeabilidad vascular,
lesi6n epHelial,
hipersecreci6n,
edema de la mucosa
Fig. 17.20 Inllamaci6n en el asma. LPR=respuesta de lase tardia;
BHR=hiperreactividad bronquial.
Virus respiratorios y asma
virus
alergeno
permeabilidad
de la mucosa
IFN y
TH
B
reflejo ax6nico
IgE
bas6filo
Hiperreactividad bronquial. La hiperreactividad del bronquio
a la histamina y a estfmulos inespecfficos como aire frfo,
vapor de agua y humo del tabaco esta asociada con el asma,
especialmente con la LPR. Los individuos normales se con
vierten en asmaticos tras la inhalaci6n de lOng de histamina,
mientras que los asmaticos responden a cantidades 100 veces
menores que la citada. Es probable que esta hiperreactividad
se deba a la inflamaci6n originada por la exposici6n cronica
al alergeno, aunque la hiperreactividad no esta limitada al
asma alergico. Tambien es posible que participen parcial
mente mecanismos neurogenos debido a que, tras la lesion
del epitelio respiratorio, las terminaciones vagales pueden ser
estimuladas para producir una broncoconstriccion refleja adi
cional. Esta responderfa a los anticolinergicos como la atropi
na, de los que se conoce su eficacia en algunos asmaticos
(Fig. 17.20).
INFECCION VIRICA YASMA
Las infecciones vfl"icas se asocian tambien, ademas de con el
asma (Fig. 17.21) Y con la hiperreactividad bronquial, con el
inicio de alergias. Esto se ha confirm ado tanto en estudios
retrospectivos como prospectivos y es mas Ilamativo en ninos
que en adultos.
Mecanismos de los cambios inducidos par virus
Inflamaci6n de las vIas aereas. Incluso los sujetos que tienen
un simple resfriado tienen una sensibilidad bronquial au men
tada al estimulo histaminico que puede persistir durante
meses. La causa es probablemente el broncoespasmo reflejo
mediado por la potenciacion del vago, ya que el tratamiento
previo con atropina reduce esta sensibilidad. La infecci6n
vfrica de la mucosa de la vfa aerea tambien puede conducir a
una permeabilidad aumentada a alergenos ambientales con la
consiguiente mayor probabilidad de sensibilizaci6n.
Produccion de anticuerpos IgE. Algunos virus, como el sinci
tial respiratmio y el de la parainfluenza, pueden hacer apare
cer una respuesta local de IgE en la mucosa bronquial.
La persistencia 0 recurrencia del antfgeno vfrico podria, par
tanto, conducir a un aumento en la degranulacion local de
mastocitos.
Fig. 17.21 Los virus pueden dafiar
la mucosa del aparato respiratorio
e interaccionar con el sistema
i permeabilidad inmunitario para que produzca IgE
i sensibilidad bronquial especilica contra el virus. Esto
J. aclaramienlo ciliar puede sensibilizar a los mastocilos
y basofilos locales para liberar
mediadores en la siguiente
exposicion al virus, exacerbandoepitelio bronquial
asi la inflamacion local. Esta
respuesta puede agravarse por la
liberaci6n de interferon y la
i liberaci6n de histamina broncoconstricci6n relleja local.
i FcERI
i quimiotaxis
i reflejo vagal
17.13
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21. 17 Procesos a/(§rgicos
Aumento de la Iiberaci6n de mediadores. Tras las infecciones
vfricas, los linfocitos liberan interfer6n-y (IFNy), que incre
menta la liberacion de histamina pOI' los basofilos y aumenta
sus receptores Fc para la IgE. Los basofilos aumentan en san
gre y esputo durante un ataque de asma, haciendose mas
"adherentes" cuando pasan a traves de un pulmon sensibili
zado. Esto encajarfa con las observaciones sobre el aumento
de la quimiotaxis de basofilos producido pOI' virus e IFNy.
RINITIS ALERGICA
Se trata de la forma mas comun de enfermedad alergica, afec
tando al 15% de la poblacion.
Fisiopatologfa
Los alergenos inhalados son depositados en la superficie
mucosa de la parte anterior de la cavidad nasal, donde libe
ran componentes alergenicos solubles en agua dentro de la
capa de moco. Estos reaccionan con celulas sensibilizadas
con IgE, que se produce de forma local en los tejidos linfoides
yen la mucosa. Las celulas responsables son, probablemente,
los basofilos en el moco y los mastocitos de tipo mucoso en
el epitelio.
Tiene lugar liberacion de mediadores con dilatacion sub
siguiente de vasos sanguineos yedema, junto con irritacion
nerviosa; esto conduce a sfntomas de congestion, rinorrea,
prurito, lagrimeo y estornudos.
Respuesta de lase tardia
Algunos individuos experimentan una respuesta tardfa duran
te la cual hay un aflujo de celulas inflamatorias en la mucosa
nasal entre las 4-12 horas posteriores al contacto inicial con
el alergeno. Los estudios del lavado nasal muestran que estas
celulas consisten en un 50% de neutrofilos, 30% de eosin6fi
los, 20% de celulas mononucleares y un 1% de bas6filos.
La ausencia de PGD2 entre los mediadores hallados en este
momento apoya mas el papel del basofilo que el del mastoci
to en la respuesta de fase tardfa.
Intensificacion de la respuesta
La sensibilidad aumentada a un antfgeno en la nariz tras la
exposici6n repetida al antfgeno ('cebado') se conoce desde
1967. Se han demostrado cantidades aumentadas de mastoci
tos en la mucosa nasal al final de la estacion del polen de
gramfneas en comparaci6n con el comienzo de la misma.
La liberacion de mediadores de basofilos debida a facto res
liberadores de histamina (HRF) puede estar regulada poria
exposicion al alergeno. AI igual que en la reaccion asmatica
tardfa inducida pOI' antfgeno, la respuesta nasal al antfgeno se
acompana de un aumento de sensibilidad a la histamina que
dura hasta 10 dfas despues de la exposiciOn.
Caracterfsticas clinicas
La rinitis puede ser estacional cuando estan implicados p6le
nes, 0 perenne cuando la responsabilidad recae sobre el
acaro del polvo domestico 0 la caspa de animales, pudiendo
haber participacion de ambas causas. Los alergenos ocupa
cionales como harina, en la levadura de los panaderos, 0 rici
17.14 na de las semillas de ricino, tambien pueden causal' rinitis.
,
J
1
Fig. 17.22 Aspecto tipico de la nariz alergica, con rinorrea clara y
cometes inferiores palidos, eeruleos y turnefaetos.
Los alergenos inhalados son responsables de la rinitis en el
90% de los casos; la alergia alimentaria es una causa menos
comLln. Sin embargo, una parte de los pacientes sensibles al
polen de abedul muestra tambien sensibilidad a diversos ali
mentos como manzanas, nuez y apio. Esto produce reaccio
nes cruzadas en el RAST.
Clfnicamente, la nariz alergica suele mostrar tumefacci6n
de la mucosa (Fig. 17.22), que sue Ie ser palida y cerulea.
Se pueden formal' polipos nasales en casos cronicos graves,
aunque la causa de la mayorfa de los p61ipos nasales se des
conoce. La rinitis cr6nica es causa, trastorno coexistente 0
factor predisponente cle muchos casas de otitis media serosa
y rinosinusitis cronica.
Diagnostico
Los sfntomas mas utiles pal'a diferenciarla de otras causas de
rinitis (vease capftulo 12) son el picor y los sfntomas conjunti
vales, que suelen estar circunscritos a individuos alergicos.
Los frotis nasales pueden poneI' de manifiesto eosin6filos, que
aparecen en la rinitis alergica y tambien en la Ilamada forma
eosinofflica de la rinitis vasomotOl'a, que puede bien ser la
respuesta de fase tardfa de una reacci6n alergica no diagnos
ticada. Los niveles de IgE no son de utilidad, ya que son nor
males en alrededor del 50% de pacientes. Las pruebas
cutaneas de escarificaci6n pueden revelar el alergeno mas
importante, pero es posible obtener una provocaci6n nasal
positiva y una prueba cutanea negativa, de forma que la esti
mulaci6n nasal con el alergeno postulado es el arbitro final.
ANAFILAXIA
Se trata de una reacci6n sistemica generalizada de hipersensi
bilidad de tipo I frente a un alergeno, habitualmente introduci
do pOl' vfa parenteral (pOI' ejemplo, penicilina, venenos de
avispa y abeja), aunque tambien puede desencadenarse POl' vfa
oral. EI extenso empleo de la penicilina en la decada de los 40
proporcion6 una nueva causa de anafilaxia. Debido a su
amplio usa y a su aparici6n en lugares insospechados (como la
leche), produce entre 100-500 muertes anuales en EEUU.
Un agente comun solfa ser el suero de caballo cuando se
administraba como protecci6n pasiva en difteria y tetanos.
Aunque esta reacci6n sea inmediata, el mecanismo subya
cente implica la fijaci6n del complemento con liberaci6n de
anafilotoxina.
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22. Aspectos c/fnicos de /a enfermedad a/ergica 17
Reacciones retardadas a los alimentos
piel eczema
articulaciones artralgia
SNC concentraci6n deficiente,
cefaleas, depresi6n
tuba digestivo sindrame del colon irritable
enfermedad de Crahn?
sistema genitourinario poliuria
aparato respiratorio asma, rinitis
Fig. 17.23 Reacciones retardadas a sensibilidad alimentaria.
Sintomas
En general, los silltomas tipo eritema cutalleo, picor y urtica
I'ia comienzan en minutos. Calambres abdoillinales, v6mitos,
diarrea, desfallecimiellto y sellsaci6n de muerte inmillente se
comullicall a menudo. Ell ulla serie grallde de muel"tes por
anafilaxia, el 70% murio por complicaciolles respiratorias y el
20% por disfunci6n cardiovascular.
Reacciones anafilactoides
SOil similares y estall pmducidas por los mismos mediadmes,
liberados directamente de los mastocitos por un mecanismo
110 illmullol6gico. Asi, la exposicion previa y la produccion
de IgE 110 son necesarias. Los medios de contraste intraveno
50S y los allestesicos puedell producir reacciones ell esta cate
gorfa. La desensibilizacion no es util.
ALERGIA AL VENENO DE AVISPA YABEJA
La muerte por picaduras de insectos ocurre en cerca de 40
persollas por ana ell EEUU, 10 que seguramente es una valo
raci6n por 10 bajo. La localizacion de la picadura puede ser
importante: las que se producell en cabeza y cuello produci
rail silltomas con mayor pmbabilidad. Los tipos de reaccioll
pueden ser:
• anafilaxia
• I'eacciolles locales
• reacciones t6xicas
• I"eacciones inusuales
La anafilaxia es la reacci6n mas grave y puede ocurrir en Ull
illdividuo sill historia previa de problemas por picadura de
insectos, aUllque una parte puede haber tenido previamente
reacciones locales. La reaccioll local en Ull sujeto 110 alergico
cOllsiste en eriteilla leve y tumefaccioll. En una persona sellsi
ble, la tumefaccioll puede ser considerable y durar varios
dias. Las picaduras multiples pueden producir una reaccion
toxica, posiblemente debido a que los componelltes del velle
110 puedell degrallular los mastocitos de forma directa 0 acti
var la via alternativa del complemento. Algunos illdividuos
desarrollall ulla reaccion tipo ellfermedad del suero tras una
picadura. No debera admillistrarse illmunoterapia a tales
pacientes allte la posibilidad de exacerbar la patologfa por
inmunocomplejos.
Diagn6stico
La reaccioll c1illica a un illsecto que pica es clara, si biell la
idelltificacion del insecta ell concreto puede ser un problema,
Las pruebas cutalleas COil el veneno puro suelell distillguir a
los sujetos alergicos de los no alel'gicos, EI RAST es, Ilormal
mellte, positivo, pero UIlO de cada cillco illdividuos dall ulla
prueba cutanea positiva y no muestran IgE especifica en el
suero.
Tratamiento
Agudo. Las reacciones agudas deberall tratarse de la misma
mallel'a que la allafilaxia por cualquier causa.
• torniquete por ellcima del lugar de la picadura/inyeccioll, si
es pertinente;
• adrenalilla subcutanea 0 intramuscular alrededor del lugar
de la picadura/illyeccion;
• hidrocortisolla i.v. 0 prometazina i.m. (ambas tardall horas
en actuar);
• resucitacion cardiopulmonar si fuera necesaria,
Se puede ellsenar a los pacientes a admillistrarse sus propias
inyecciolles de adrellalina, y deberfan Ilevar ulla pulsera de
identificacion que describiera su alergia.
Inmunoterapia
Empleando inmunoterapia con el veneno, (y no extracto cor
poral completo), mas del 95% de pacielltes con una historia
de anafilaxia puedell ser protegidos. EI tratamiento deberfa
admillistrarse a pacielltes COil una historia de anafilaxia por
picaduras y no a aquellos con reacciones cutaneas solalllen
teo Una dosis de mantenimiento adecuada es 1OOflg de velle
110 a illtervalos de 3-4 semallas durallte UIlOS 3 anos.
ALERGIA ALiMENTARIA
Reacciones inmediatas
La existencia de reacciones de hipersensibilidad de tipo I
frente a alimentos no es discutida. Suelen suceder entre unos
minutos y ulla hora tras la illgestion, e implicall sfntomas
como eritema perioral, tumefacci6n labial, irritaci6n oral,
tumefacci61l lingual y farillgea, nauseas y v6mitos, pudiendo
conducir a anafilaxia. EI diagn6stico puede hacerse habitual
mente por la historia, pero las pruebas de escarificaci6n cuta
Ileas y el RAST suelen ser positivos si fuera Ilecesaria la
cOllfirmaci6n. Los tipos de comida involucrados son, frecuen
temente, huevos, leche de vaca, pescado y Ilueces en ninos
j6venes, con la adici6n postel'ior de crustaceos y otras comi
das ell adultos. Puede ser Ilecesario evitar ese alimellto
durante muchos anos, ya que la sellsibilidad suele persistir.
Reacciones retardadas
Se discuten mas, aunque algullas, como las de la ellfermedad
cel iaca y dermatitis herpetiforme, se aceptall generalmellte.
En contraste COil las reacciolles de tipo I a los alimelltos, las 17.15
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23. 17 Procesos alergicos
Dormitorios sin polvo en el tratamiento del asma
% dias can sensibilidad
afectaci6n a la histamina
550
4
40
3(disminuci6n)
2
30 1
o
1
•
1
2
10
20
3•
4(aumenta)
0-'--'-------l.....J..---...L....Jl..----J...5
darmitaria grupo
sin paiva control
c::::::::::J sibilancias control
- - medicaci6n sin polvo
(=:::J PEFR bajo
Fig. 17.24 Dormitorios libres de polvo como tratamiento del asma.
En un grupo de ninos sensibilizados al acaro del polvo domestico,
el dormitorio limpio de polvo supuso una clara reducci6n en el
numero de dias con sibilancias, en los farmacos tomados y en las
ocasiones en las que se registr6 un pica de flujo maximo espiratorio
(PEFR) disminuido. La hiperreactividad bronquial se redujo, como
se demuestra por el aumento en la dosis de histamina necesaria
para producir una caida del 20% en el FEV1 en comparacion con el
grupo control. Esto apoya el valor de la reduccion de la carga
alergenica ambiental. Modificada de Murray & Ferguson (1983).
reacciones retardadas necesitan grandes cantidades de comi
da y pueden transcurrir horas, dfas 0 incluso semanas hasta
que se manifiestan. No hay prueba diagnostica aceptada, des
cansando el diagnostico de sensibilidad alimentaria en la
retirada de la comida seguida de provocacion con la misma.
Esto ultimo se hace preferiblemente a doble ciego en mas de
una ocasiOn.
EI espectro de sfntomas clfnicos resultantes de las reaccio
nes retardadas a los alimentos se muestra en la Fig. 17.23.
Comunmente, los pacientes muestran sfntomas en muchos
organos, con pocos signos clfnicos y pruebas diagnosticas de
rutina anormales. Una teoria para explicar los sintomas multi
ples es la existencia de una hipersensibilidad de tipo I inicial
en el intestino, seguida por un aumento de permeabilidad
que conduce a una reaccion por inmunocomplejos de tipo III.
Muchas reacciones retardadas a los alimentos son, probable
mente, no inmunologicas, como ocurre con las reacciones
idiosincrasicas debidas a deficiencias enzimaticas y con las reac
ciones debidas a contaminacion microbiana. Es posible que los
defectos en la transformacion metabolica de ciertos alimentos se
relacionen con la sensibilidad alimentaria. Recientemente, se ha
demostrado que un grupo de individuos sensibles a los alimen
tos contienen una proporcion mucho mayor de sujetos sulfooxi
"17.16 dantes debiles que el resto de la poblaci6n.
Recuento de acaros del polvo y puntuaci6n
de sintomatologfa en el asma
acaros/m' valaraci6n
10,000
4 (mejor)
~
1000
~ 3
100
,:. :/ .
2
10 •
(pear)
2 3 4
visita
control erradicaci6n del paiva
etlcarostm2
punluaci6n media de los sinlomas _ punluaci6n media de los sinlomas
Fig. 17.25 Un estudio prospective de 50 adultos asmaticos
sensibles al HOM mostro que los procedimientos de erradicacion
del acaro producian una caida significativa en los niveles de acaro
del polvo domestico y una mejoria clfnica considerable que no se
observaba en el grupo control. Modificada de Walshaw y
Evans (1986).
TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES ALERGICAS
Hay tres principios fundamentales:
• evitacion del alergeno, ingerido e inhalado
• farmacoterapia
• inmunoterapia
Evitaci6n del alergeno
Dormitorios limpios de polvo como tratamiento del asma.
Diversos estudios han investigado los efectos de evitar el alerge
no del acaro del polvo domestico (HDM), obteniendo resultados
discordantes. La clave de una respuesta c1fnica es la meticulosa
eliminaci6n del alergeno del HDM. En un grupo de ninos asma
ticos, donde la rnitad redujo el acaro del polvo domestico en la
mayor medida posible, hubo una disminuci6n significativa en
las sibilancias y en la necesidad de medicaci6n y un aumento en
la tasa de flujo espiratorio maximo, con un aumento marcado de
tolerancia a la provocacion con histamina (Fig. 17.24). Un estu
dio posterior en adultos mostro cuan eficaz es la erradicacion
del acaro del polvo domestico; con una reduccion de mas de
100 veces en el contenida en acaros del polva del dormitorio, la
puntuacion de sintomas mejoro (Fig. 17.25). La eliminacion 0
disminucion de la carga antigenica, si es factible, debe ir parale
la al tratamienta clinico del paciente.
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24. Tratamiento de las enfermedades alergicas 17
Principales cambios inmunol6gicos durante la inmunoterapia
l' de IgE especifica (anticuerpo bloqueante)
l' de IgE durante varios meses, luego -1lenta de IgE durante
varios anos
anulaci6n del l' estacional habitual de IgE
l' de IgG e IgA especfficas en las secreciones nasales
-1 de Iiberaci6n de mediadores por las celulas sensibilizadas
en algunos pacientes
-1 proliferaci6n Iinfocitaria y producci6n de linfoquinas contra el
antfgeno inmunizante; desarrollo de celulas supresoras
antigenoespecificas
Fig. 17.26 Principales cambios inmunol6gicos durante la
inmunoterapia
Farmacolerapia
Los farmacos empleados se muestran en las Figs. 17.16 Y
17.26.
Inmunolerapia
La inmunoterapia es el arte de administrar el suficiente aler
geno inyectado a los individuos atopicos para disminuir 0
abolir su respuesta alergica consecutiva a la exposicion natu
ral.
EI proceso se ha empleado con exito desde 1911, cuando
se describio por primera vez en Londres por Noon y Freeman.
No hay duda de que es eficaz en la reduce ion de las puntua
ciones de sfntomas/medicacion en el 60-90% de pacientes
con rinitis 0 asma, aunque pocos pacientes quedan 'curados'.
Sin embargo, la aparicion de reacciones anafilacticas, e inclu
so la muerte de algunos pocos pacientes, indica que esta
forma de tratamiento debera emplearse solamente en los indi
viduos gravemente afectados que no responden a otras medi
das. En el Reino Unido se Ileva a cabo solo cuando los
medios de resucitacion cardiopulmonar estan disponibles,
observando al paciente durante dos haras tras cada inyec
cion.
Cambios inmunol6gicos. EI mecanismo de accion de la tera
peutica a dosis altas no es bien conocido, aunque hay nume
rosos cambios inmunologicos (Fig. 17.26). A menudo hay una
reduccion en la sensibilidad al alergeno demostrada par una
disminucion en la IgE (frecuentemente precedida de un
allmento), liberacion de histamina de los basofilos, produc
cion de mediadares y sensibilidad en la prueba de provoca
cion nasal. Sin embargo, es frecuente que se produzca el
beneficio clfnico antes de que estos cambios aparezcan y
antes de que haya un aumento significativo en la IgG especf
fica. Esto sugiere que puede haber varios puntos de interac
cion de la inmunoterapia con el sistema inmunitario, con
la posibilidad de que la reducci6n en la respuesta de las celu
las T pueda jugar un papel destacado.
17.17
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25. 17 Lecturas adicionales
LECTURAS ADiCIONALES
Brostoff l, Challacombe Sl, eds. Food allergy and intolerance. London: Bailliere-Tindall, 1987: 1032.
Burney PGl, Chinn 5, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased in children? Evidence from the national study of health and growth
1973-86. Sr Med}. 1990; 300: 1306-1310.
Cookson WOCM, Sharp PA, Faux JA, Hopkin JM. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromoso
me 11 q. Lancet. 1989; i: 1292-1294.
Ishizaka K. Regulation of IgE biosynthesis. Hospital Practice. '1989; Sept 15: 51-60.
Pollart 5, Chapman MD, Fiocco GP, Rose G, Platts-Mills TAE. Epidemiology of acute asthma: IgE antibodies to common inhalant allergens as a
risk factor for emergency room visits. j Allergy Clin Immunol. 1989; 83: 875-882.
Salvaggio JE. The impact of allergy and immunology on our expanding industrial environment. JAllergy Clin Immunol. 1990; 85: 689-699.
Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to house dust mite allergen (Der pi) and the development of asthma in childhood
A prospective study. N Engl JMed. 1990; 323: 502-507.
Takafuji 5, Suzuki 5, Koizumi K, et al. Diesel exhaust particulates inoculated by the intranasal route have an adjuvant activity for IgE production
in mice. JAllergy Clin Immunol. 1987; 79: 639-645.
17.18 Wide L, Bennich H, Johansson SGO. Diagnosis of allergy by an in vitro test for allergen antibodies. Lancet. 1967; ii: 1105.
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26. HIPERSENSIBILIDAD
18
Enfermedades pulmonares
ocupacionales
INTRODUCCION
Los agentes inhalados en el lugar de trabajo pueden producir
una variedad de reacciones inflamatorias en los pulmones
cuya naturaleza depende del lugar y patron de la reaccion.
EI sitio de reaccion esta determinado par las caractel'fsticas
f1sicas del agente inhalado; el patron esta determinado segun
la reaccion sea consecuencia de dana celular directo 0 el
resultado de una reaccion inmunologica (alergica) especffica.
Lugar de deposito de parlfculas
EI lugar donde se depositan las particulas inhaladas esta
determinado primariamente par el diametro aerodinamico de
las mismas (Fig, 18.1) Las partfculas depositadas en la vfa
aerea son eliminadas en cuestion de haras par el movimiento
mucociliar. Las que se alojan dentro de los acinos se aclaran
mas despacio; tras la ingestion par los macrofagos alveolares
son transportadas proximalmente desde los acinos hasta los
bronquiolos terminales y la escalera mucociliar, 0 a los linfa
ticos centroacinares. Los mecanismos de aclal'amiento acinar
pueden ser superados par el deposito de altas concentracio-
Deposito de particulas en los pulmones
particulas grandes
(>10~) IMPACTAN
particulas
pequefias
« O.1~)
DIFUNDENpartfculas
medias
(O.5-5.0~) -=c:j--+-----,=7+-----'
SE DEPOSITAN
Fig. 18.1 EI tamano de la partfcula inhalada determina el lugar de
dep6sito en los pulmones.
nes de particulas, y las partfculas del interior de los macrofa
gos alveolares quedan retenidas en los alveolo~ de los bron
quiolos respiratorios proximales (Fig. 18.2 . Las partfculas de
polvo respirables que absorben los rayos X 'por ejemplo, hie
rro y estano) producen opacidades nodulares en la radiografla
de pulmon (Fig. 18.3) cuando se retienen en concentracion
suficiente.
Los polvos inorganicos respirables retenidos, como asbes
to y sflice, toxicos para los macrofagos alveolares, producen
inflamacion y fibrosis de las paredes alveolal·es. Los polvos
organicos, como actinomicetos termofflicos. proteinas del
suero aviar y derivados del berilio, estimulan una respuesta
granulomatosa dependiente de celulas T dentro de los alveo
los, que puede progresar a fibrosis. Los polvos organicos
inhalados y algunos reactivos qufmicos pueden causar tam
bien asma, habitualmente como resultado de una respuesta
inmunologica en la que, con frecuencia, participa un anti
cuerpo especffico IgE.
Fig. 18.2 Macr6fago alveolar con partfculas ingeridas de carburo de
tungsteno en un trabajador de metales pesados.
Fig. 18.3 Estannosis. N6dulos diseminados en la radiografia
pulmonar debidos a 6xido de estano retenido en un fundidor. 18.1
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27. I
I
I
18 Enfermedades pulmonares ocupacionales
'~::~
-'"1
i
Fig. 18.4 Humos parduscos de cadmio liberados durante el vertido
de una mezcla Iiquida de cobre y cadmio.
Lugar de deposito de vapores
EI lugar donde se depositan los gases y los vapores esta deter
minado primariamente por su solubilidad en la linea de flota
ci6n de la superficie epitelial del aparato respiratorio: a
mayor solubilidad del gas, mas proximal su efecto. Los gases
toxicos solubles en agua, tales como dioxido de azufre y
amoniaco, producen una reacci6n inflamatoria en las superfi
cies mucosas humedas de la parte superior del aparato res pi
ratorio; La reaccion inflamatoria se extendera hacia el interior
de los alveolos solo si la exposicion es muy intensa.
Los gases insolubles, como 6xidos de nitr6geno y humos
de cadmio (Fig. 18.4), no se disuelven en la parte superior del
aparato respiratorio y vias aereas cuando la dosis inhalada es
pequena, perc penetran en el alveolo cuando la dosis que se
inhala es alta. Ademas de su efecto t6xico directo sobre las
celulas epiteliales respiratorias, hay algunas pruebas de que
estos compuestos quimicos t6xicos pueden aumentar el riesgo
de sensibilizacion por proteinas inhaladas al mismo tiempo.
Patron de las reaeeiones aIl~rg ieas
Las reacciones alergicas a los agentes inhalados en el lugar de
trabajo pueden manifestarse como uno de dos modelos prin
cipales de respuesta tisular:
• asma e hiperreactividad de la via aerea, como expresion de
la inflamacion de las vias conductoras;
• inflamacion granulomatosa de las partes perifericas de
intercambio gaseoso de los pulmones, causada por polvos
organicos (a/veo/itis alergica extrinseca 0 neumonitis por
hipersensibilidad) 0 por sales de berilio (beriliosis)
Estas enfermedades son importantes por varias razones. En
casos individuales, la identificacion y evitaci6n de la exposi
ci6n en un estadio precoz puede interrumpir la progresion
hacia una lesion irreversible. La prevencion es, tambien,
potencial mente posible mediante un adecuado control
ambiental. Estas enfermedades proporcionan un modele para
investigar la relacion entre estimulos ambientales y respuestas
tisulares inmunologicas, y los factores que influyen sobre
18.2 estas.
Curvas de dosis-respuesta
FEV1 110 lcomo %
de
FEV1 100 _.,,=~==::::;;~-------
despues
de sol.
salina 90
*
70
60
80 -t---.:.....,----------"''-------
003
oLlr'rl--TI-----,I-,.------,I-TI--...,I-,I
0.1 0.5 5 10 50120
dosis acumulada (jlmol)
control
asma
., PC20
..;J
Fig. 18.5 Los asmaticos con vias aereas hiperreactivas responden
a concentraciones mucho menores de histamina 0 metacolina que
los sujetos normales. 'PC20 es la dosis de agonista requerida para
provocar una caida del 20% en el FEV,.
_"
DEFINICION DEL ASMA
EI asma suele definil'se como un estrechamiento de la via
aerea reversible en poco tiempo, ya sea espontaneamente, 0
como resultado de un tratamiento. Una caracteristica mas es
la hiperreactividad de la via aerea (una respuesta broncocons
trictora aumentada a estimulos provocadores inespecfficos).
Dichos estimulos incluyen aire frio inhalado, ejercicio, gases
contaminantes tales como dioxido de azufre y mediadores
quimicos y sus analogos, como histamina y metacolina.
La sensibilidad de la via aerea puede medirse determinan
do la concentracion 0 la dosis de un estimulo que provoca un
cambio determinado en la funcion pulmonar. Habitualmente,
se trata de la concentraci6n de histamina 0 metacolina que
produce una caida del 20% en el FEV1 (ilamada PC20 de his
tamina 0 de metacolina). Cuanto menor es la PC20, mas sen
sibles son las vias aereas (Fig. 18,5). EI gl'ado de reactividad
de la via aerea esta relacionado con la gravedad del asma y
se cree que es un reflejo de la bronquitis eosinofilica desca
mativa caracteristica de esta enfermedad.
Tipos de estfmulo
5e pueden distinguir dos grupos de estimulo que producen
respuestas asmaticas: factores inespecfficos que producen un
estrechamiento de la via aerea de corta duracion en indivi
duos con vias hiperreactivas, y agentes especfficos que indu
cen ;lsma y aumentan la respuesta de las vias aereas a
estimulos ines·pecfficos. Los factores incluidos en el primer
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28. Asma ocupaciona/18
Algunas causas de asma ocupacional
Protefnas
animales excretas de ratas, ratones,
algarrobas, 'l.caros del grana
vegetales grano/harina
semilias de ricino
semilias de soja
granos de cale verde
Ispaghula
microbianas
I
mohos de la cosecha
enzimas del Bacillus subtdis
minerales
Compuestos quimicos
de bajo peso molecular
acido plicatico
(cedro rojo occidental)
cololonia (resina de
madera de pinal
anlibi6ticos, p. ej., penicilina
I
anhidridos acidos
isocianatos
sales complejas del platino
poliaminas
colorantes reactivos
Fig. 18.6 Las causas de asma
ocupacional son muy variadas y los
agentes varian desde proteinas
complejas hasla compuestos
quimicos de bajo peso molecular.
gr·upo incluyen ejercicio y S02, que pueden desencadenar
ataques de asma y aLimentar su frecuencia. EI segundo grupo
de factores puede iniciar el asma y, si la exposici6n es conti
nuada, aLimentar su gravedad.
ASMA OCUPACIONAL
Se puede definir el asma ocupacional como la iniciada par
un agente inhalado en el trabajo. Este agente ha 'puesto en
marcha' el asma, 10 que constituye un ejemplo de respuesta
inducida por un agente ambiental identificable:
• compuestos quimicos t6xicos, como el gas c1oro inhalado a
una concentracion alta, pueden producir un dana directo a
las celulas epiteliales de las vias aereas. EI asma persistente
que sigue a tal exposici6n ha sido Ilamada, de forma poco
elegante, RAOS (sind rome de disfuncion de las vias aereas
reactivas). La lesion del epitelio respiratario por compuestos
quimicos t6xicos no es una causa comLin de asma ocupa
cional.
• Proteinas y productos quimicos reactivos: el asma produci
da por estos agentes es el resultado de una respuesta de
hipersensibilidad adquirida. Asi, en muchos pacientes, el
asma ocupacional puede ser considerada como la manifes
tacion de una respLiesta alergica.
Las causas mas importantes de asma ocupacional se rela
cionan en la Fig. 18.6.
AGENTESINHALADOS
Material biol6gico
La exposicion a materiales de origen biol6gico se produce en
una amplia variedad de puestos de trabajo. Se incluyen el
cultivo, manipulaci6n, almacenaje, procesamiento y transpor
te de productos agricolas tales como grana y habas, produc
ci6n de alimentos, investigacion con animales de experimen
taci6n, silvicultura y carpinteria, y la explotacion comercial
de microorganismos para la producci6n de antibioticos y
enzimas y como fuente de alimentos. La mayoria de estos
riesgos esta canstituida por polvos, pero la exposicion a algLl
nas moleculas biol6gicas complejas tales como la calofonia
(resina de madera de pino empleada como fundente en esta
nosoldadura) es en forma de humos.
Compuestos qufmicos sinteticos
La exposici6n a los compuestos quimicos de sintesis que pue
den causar asma ocupacional puede ocurrir en muchas situa
ciones distintas.
Isocianatos. Se emplean ampliamente y son, probablemente,
la causa mas importante de asma ocupacional. Se trata de
moleculas bifuncionales empleadas comercialmente para
polimerizaI" compuestos polihidroxilicos y poliglicolicos a fin
de producir poliuretanos. La reacci6n del poliuretano es exo
termica, y el calor generado durante ella es suficiente para
vaporizar, con alta presi6n de vapor, isocianatos como tolue
no (TOI) y hexametileno (HOI). Para una evaporaci6n consi
derable de isocianatos con presiones de vapor bajas, como
ocurre con el difenilmetano (MDI) y naftaleno (NDI), se
requiere general mente la aplicaci6n de calor. La exposici6n a
isocianatos se produce durante su fabricaci6n y en la produc
ci6n de poliuretanos. Esto incluye la producci6n de plastico
celular rigido y esponjas de poliuretano, ademas de la aplica
ci6n de pinturas mixtas de poliuretano, en particular si se
emplean en forma de spray.
Anhfdridos acidos. Los anhidridos de los acidos ftal ico (PA) y
trimelitico (TMA) (Fig. 18.7) se emplean como agentes endu
recedores en la fabricaci6n de resinas epoxi y alquilicas.
EI PA se emplea tambien en la fabricaci6n de plastificadores. 18.3
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29. 18 Enfermedades pu/monares ocupaciona/es
Formacion de un conjugado alergenico
grupo epsilon-amino
del residuo de lisina conjugado de anhidrido
Fig. 18.7 Enlace covalente del
anhidrido flalico can la albumina
serica humana para formar un
conjugado alergenico.
anhidrido flalico
PA
de la albumina
HSA
flalico y albumina
PA- HSA
IMPORTANCIA DEL ASMA OCUPACIONAL
EI asma ocupacional es, probablemente, el tipo mas comun
de enfermedad pulmonar ocupacional. En el Reino Unido se
cree que los neum610gos yen unos SOO nuevos casos cada
ano y que el mismo numero, al menos, se produce y pasa
inadvertido.
Las causas mas comunes de asma ocupacional son isocia
natos, animales de laboratorio y harina. Alrededor del S% de
los expuestos a TOI durante su fabricaci6n desarrollan asma
dentro, por 10 general, del primer ana de exposici6n.
Igualmente, entre la cuarta y la tercera parte de los que traba
jan con animales cle laboratorio clesarrollan alergia a uno 0
mas de ellos, y un S% manifiestan 3sma. 5e estima que en
EEUU hay unas 100.000 personas expuestas al TOI durante
su trabajo, y que unas 32.000 estan en contacto con animales
cle laboratorio en el Reino Unido, 10 que convierte en riesgos
importantes a estos factores.
Mecanismos de la enfermedad
EI asma causado por proteinas inhaladas, otras moleculas bio
16gicas complejas y productos quimicos sinteticos de bajo
peso molecular, cumple los criterios de una respuesta adqui
rida de hipersensibilidad especffica:
• se desarrolla en una parte, una minoria por 10 general, de
los expuestos a la causa especffica;
• se desarrolla despues de un intervalo libre de enfermedad
que sueIe ser de semanas 0 meses tras el comienzo de la
exposici6n;
• una vez iniciado, el asma es provocado por la exposici6n a
concentraciones atmosfericas que no producen reacciones
en otros y que previamente no desencadenaban una res
puesta en el individuo ahora susceptible.
Estos puntos cumplen los criterios de von Pirquet para una
respuesta alergica. Para muchas causas de asma ocupacional
(que no todasJ, se ha demostrado la existencia de una reac
ci6n inmunol6gica especffica, concretamente de anticuerpo
IgE. Estas causas incluyen la mayoria de las proteinas inhala
das, tales como harina, protefnas urinarias de animales de
laboratorio, enzimas y algunos colorantes quimicos reactivos
que actuan como haptenos mediante su unl6n covalente a
protefnas tisulares. Los materiales biol6gicos poseen ciertas
18.4 propiedades: se trata de proteinas hidrosolubles de peso
molecular restringido (10-60 kOa) que, al inhalarse como
particulas, son eluidas con rapidez de sus transportadores.
Los reactivos quimicos capaces de estimular una respuesta de
IgE parecen capaces de unirse de forma covalente a protefnas
tisulares para formar conjugados estables.
No se han encontraclo pruebas consistentes de una reac
ci6n inmunol6gica especifica en algunos casos de asma
ocupacional, incluyenclo la producida por isocianatos y colo
fonia. Una posible explicaci6n es que los compuestos quimi
cos inhalados pueden ser transformados en las vias
respiratorias y que el conjugado responsable in vivo no es el
que se emplea en las pruebas in vitro.
CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA
La respuesta inmunol6gica especffica (identificada habitual
mente como IgE) a las protefnas y reactivos qufmicos inhala
dos es el puente de uni6n entre inhalaci6n y desarrollo de
asma que, en algunos casos, se hace cr6nica:
• la inhalaci6n de alergeno 0 hapteno induce una respuesta
inmunol6gica especffica (lgE, por 10 comLIn)
• la inhalaci6n subsiguiente provoca una inflamaci6n, inmu
nol6gicamente dependiente, en las vias aereas (habitual
mente bronquitis eosinofilica descamativa), que produce
estrechamiento de la via aerea y aumento de la sensibilidad
inespecifica de dicha via.
• la reexposici6n repetida al agente especffico durante la
semana laboral aumenta constantemente la gravedad de los
sintomas asmaticos y la sensibilidad de la via aerea.
• la ininterrumpida exposici6n a la causa iniciadora despues
del desarrollo del asma, la cronifica en una parte de los
casos, persistiendo, de forma indefinida, pese a evitar la
exposici6n a la causa original.
Factores predisponentes
EI desarrollo de respuestas inmunol6gicas especificas y asma
suele producirse dentro de un corto periodo de tiempo (1-2
anos) desde la exposici6n inicial al alergeno ocupacional.
EI riesgo cle sensibilizarse es bajo para aquellos que superan
indemnes este periodo. Los datos son limitados en el sentido
de que la canticlad de exposici6n experimentada durante este
tiempo sea importante. Los trabajadores expuestos a las enzi
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