1. Närvirakkude ühendustest, elust ja surmast Mart Saarma 2010

3. Neuronite omadused Võtta vastu, integreerida ja edasi saata signaale Ühel neuronil kuni 10,000 kontakti Ajus on umbes 10 11 närvirakku ja neid on 100,000 eri tüüpi Kasutatakse elektrilist ja keemilist signaali Signaali ülekannet saab moduleerida Mälu põhineb tõenäoliselt signaali ülekande moduleerimisel ja sünapsi struktuuri muutmisel

4. Neuronid ehk närvirakud on elegantse ehitusega Neuronide teevad sünapsite kaudu kontakte teiste rakkude ja neuronitega, saates edasi keemilisi ja elektrilisi signaale

5. Understand basic mechanisms of brain functioning Reveal mechanisms of learning and memory Understand the pathogenesis of neurological (degenerative) diseases and develop early diagnostics & new drugs/treatments

6. Üks neuron võib olla kontakis 10,000 neuroniga Neuron võtab vastu ja saadab signaale sünapsis

7. Loote arengus ja sünnijärgselt on närvisüsteemis umbes 2 korda rohkem neuroneid, kui täiskasvanul - liigsed neuronid eemaldatakse geneetiliselt programeeritud surma programmi kaudu Programmeeritud surm incl. apoptoos Neuronid püsivad elus

8. Neurotroofilised kasvufaktorid kontrollivad imetajates neuronite arvu närvisüsteemi arengus

9. Närvikasvufaktorid stimuleerivad neuriitide kasvu ja sünapsite teket

10. Närvikasvufaktorid peavad esimestena kohale jõudvaid neuroneid elus (”The winner takes it all...”)

11. Neuronid moodustavad neuronite võrke, milledes kontakte ”hoitakse elus” närvikasvufaktorite poolt Neuron 1 Neuron 1 fires to Neuron 2 Neuron 2 Neuron 3 fires to Neuron 4 Neuron 4 fires to Neuron 1 -> Neuron 2 fires to Neuron 3

13. Neurotroofilised kasvufaktorid ja nende retseptorid Ret GFR  GFR  gp130 LIF LIFR  CNTF gp130 LIFR  B C GDNF NTN TrkA NT-3 NGF TrkC A BDNF TrkB CNTFR  p75 NT-4

14. Neurodegeneratiivsed haigused – väga suur probleem Umbes 2-4% inimestest põevad neurodegeneratiivseid haigusi Probleem süveneb, sest inimkond vananeb Ennustatakse, et 25-30 aasta pärast võib 10% inimestest olla ND haigus Enamikel juhtudel (dementia, Alzheimer, Parkinson jne.) ei ole efektiivset ravi st. ükski ravim ei pidurda neuronite surma

15. Neuronid surevad erinevalt, kuid ravikonseptsioon võiks olla üks – tuleb leida meetodid (molekulid), mis hoiavad ära neuronite surma Neurodegeneratiivsete haiguste puhul neuronid surevad

18. GDNF-i perekonna ligandide mõju retseptoritele Airaksinen & Saarma 2002 Nature Rev Neurosci

19. Signalling Kuidas GDNF-i perekonna liikmed aktiveerivad RET-i ?

20. Esimene GDNF-GFR a 1 kompleksi struktuur Leppänen et al., unpublished GFR α 1 D2 GFR α 1 D3 GDNF homodimer

22. DA neuronid degenereeruvad Parkinsoni haigetel

23. Kuidas manustada GDNF-i Parkinsoni haigete ajju? Viral vectors Naked cells Encapsulated cells Pump Courtesy of Patrick Aebischer

24. Implanteritud pumbad GDNF-pumbatakse – 14-40 mikrogrammi/päevas Gill et al, Nature Medicine, 2003 Pump asendatakse naha alla Õhuke toru viib GDNF-i kanüüli kaudu ajju (Gill et al . 2003).

27. Imetajate aju närikasvufaktoried tuntakse kehvalt. Selgrootute s.h. C. elegans and D. melanogaster närvikasvufaktoreid ei tunta üldse Kas on olemas veel võimsamaid faktoreid kui GDNF?

28. Imetajate CDNF & MANF valgud ja selgrootute MANF moodustavad uue evolutsioonis konserveerunud närvikasvufaktorite perekonna

29. Kas CDNF päästab ja kaitseb DA neuroneid ka katselooma Parkinsoni tõve mudelis? 6-OHDA ja CDNF ↑ CDNF-i süstiti striaatumisse 6 tundi enne 6-OHDA

30. CDNF-i mõjul katselooma PD sümptoomid kaovad?

32. CDNF kaitseb neuroneid roti PD mudelis TH- stained striatal sections. A, vehicle and 6-OHDA-treated rat B, GDNF (10 µg) and 6-OHDA treated rat C, CDNF (10 µg) + 6-OHDA-treated rat. 6-OHDA lesion is on the left side A B C

33. Kas CDNF-il on ka neuroneid ”parandav” toime?

34. CDNF kaitseb ja parandab dopamiinergilisi neuroneid roti 6-OHDA mudelis

36. The Mini Actiwatch R süsteem Marmoset ahvide järgimiseks

37. How to deliver CDNF? Convection Enhanced Delivery by Gill et al. 2008

38. Tänan tähelepanu eest!