2. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Oorspronklike Navorsing
navorsing word beklemtoon. Daar is min rigtingwysers
beskikbaar oor die patogeniese meganismes wat skisofrenie
onderlê. Skisofrenie word gedefinieer as ’n kliniese sindroom
gebaseer op die teenwoordigheid van operasionele kriteria.
Hierdie kriteria sluit in waanidees, hallusinasie, apatie en
kognitiewe probleme wat lei tot disfunksie en progressiewe
agteruitgang. (American Psychiatric Association 1994)
Die prevalensie van skisofrenie in die algemene bevolking
word geskat op ongeveer 1%. Klassieke studies van families,
tweelinge en aangenome kinders, wat die herhalingsrisiko
vir familielede bepaal, het regstreekse bewys gelewer vir
’n genetiese etiologie. (Sullivan, Kendler & Neale 2003) Die
risiko om die siekte te ontwikkel neem eksponensieel toe
met die graad van genetiese verwantskap tot ’n individu wat
aan die siekte ly. Dit bereik ’n punt van ongeveer 50% vir
monosigotiese tweelinge. (Sullivan et al. 2003)
’n Onlangse Sweedse studie wat ’n totaal van 9 009 202
unieke individue insluit, wat afkomstig was van meer
as 2 miljoen kernfamilies, het die risiko vir skisofrenie in
biologiese en aanneemouers, afstammelinge, regstreekse
sibbe en halfsibbe van individue met skisofrenie nagegaan.
Inligting van ’n nasionale multigeneratiewe databasis is
vergelyk met gegewens by hospitaalontslag. Bevindings van
hierdie studie bevestig dat die oorerflikheid van skisofrenie
hoog is. Bepalings dui op 64.3% (95.0% sekerheidsinterval =
61.7% – 67.5%) (Lichtenstein et al. 2009). Ander risikofaktore
sluit in ’n gedeelde familie-omgewing, manlike geslag, hoë
ouderdom van vader by konsepsie, perinatale gebeure en
substansmisbruik. Dit moet beklemtoon word dat hoewel
’n groot genetiese komponent vir skisofrenie onomwonde
aangetoon is, het slegs ’n klein proporsie van gevalle ’n
familiegeskiedenis van skisofrenie. (Sullivan et al. 2003;
Lichtenstein et al. 2009; Tandon, Keshaven & Nasrallah 2008.)
Die resultate van hierdie artikel sal aantoon dat die grootliks
geïgnoreerde aspek in vroeëre pogings om die siekterisiko
te modelleer, moontlik ’n belangrike begrip kan wees in die
opklaring van die genetiese argitektuur van skisofrenie.
Die belangrike rol wat genetika in die etiologie van skisofrenie
speel, word nie meer bevraagteken nie. Die fundamentele
onsekerheid in die genetika van skisofrenie was nog altyd die
aard van die onderliggende alleliese argitektuur. Histories
kan probleme toegeskryf word aan ’n kombinasie van
alleliese lokus en fenotipiese heterogenisiteit wat gelei het
tot: waninterpretasie van of oorinterpretasie van negatiewe
data, of nie oortuigende data. Ongeag hierdie uitdagings, is
daar ’n oorvloed van onlangse bevindings, aangedryf deur
tegnologiese vooruitgang wat die kragte wat die genetiese
risiko vir skisofrenie vorm, begin ontsyfer. Dié bevindings
lewer ’n lang verwagte kans op om hoogs betroubare
resultate te produseer en kan groot praktiese implikasies
inhou (Rodriguez-Murillo, Gogos & Karayiorgou 2012).
Die genetiese argitektuur van
skisofrenie
Vier faktore word betrek by die genetiese argitektuur van
komplekse genetiese versteurings:
Page 2 of 9
• Die getal risiko-allele wat bydra tot die siekte in die
bevolking. Dit kan veelvuldige risiko-allele in een of
meer gene insluit.
• Die frekwensie van elk van die risiko-allele in die
bevolking.
• Die grootte van die effek (penetrasie) van ’n risiko-alleel.
• Die manier hoe risiko-allele saamwerk, byvoorbeeld op
’n byvoegende of sinergistiese manier (Laursen & Munk-
Olsen 2010).
Pogings om die genetiese argitektuur van skisofrenie op te
klaar moet ’n bevredigende beskrywing van al hierdie faktore
gee. Verder moet dit ’n verklaring gee vir die hoë wêreldwye
voorkoms, die voortbestaan van hierdie versteuring ondanks
omgewingsfaktore wat voorkom, die verhoogde mortaliteit
en die ernstig verminderde voortplantingspotensiaal van
aangetaste individue (Laursen & Munk-Olsen 2010).
In hierdie konteks word die genetiese argitektuur wat
skisofreniese vatbaarheid onderlê, geformuleer deur
twee groot hipoteses, wat fundamenteel verskil in hul
konseptualisasie van die etiologie:
Die hipotese van algemene siekte/algemene alleel (ASAA),
en die hipotese van algemene siekte/unieke alleel (ASUA)
(Goldstein 2009; Manolio et al. 2009).
Twee hipotetiese modelle van
skisofrenie: Algemene siekte/
algemene alleel versus algemene
siekte/unieke alleel
Die ASAA beklemtoon die samewerking tussen verskeie
relatief algemeen oorgeërfde allele wat elk dui op ’n klein
of matige risiko. Dit werk saam om die voortdurende hoë
voorkoms van die siekte te verklaar. Hierdie hipotese neem
aan dat daar verminderde sigbaarheid van elke kleineffek-alleel
tot negatiewe seleksie is. Verder neem die hipotese
aan dat hierdie allele by uitsondering in sporadiese gevalle
herkombineer in hoërisiko-kombinasies (Yang, Visscher &
Wray 2010).
Algemene siekte/unieke alleel
Algemene siekte/unieke alleel (ASUA) beklemtoon op sy
beurt ‘individualiteit’ en hoë genetiese heterogenisiteit,
veral die betrokkenheid van individueel unieke, maar hoogs
deurdringende allele. Hier word elke geval veroorsaak deur
’n enkele unieke variant, en hierdie variante kan voorkom
in verskillende gene by verskillende individue. ’n Krities
deurslaggewende aanname van die ASUA-model is dat nuwe
(of spontane) mutasies in sporadiese gevalle voortdurend
hoogs penetrerende allele genereer en aanvul. Hierdie allele
word vinnig teengeselekteer in die bevolking (Goldstein
2009; Manolio et al. 2009)
Die bruikbaarheid van die splitsing lê primêr in die feit dat
groot duidelik metodologiese benaderings gebruik word om
3. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 3 of 9 Oorspronklike Navorsing
siekte-assosiasie op te spoor met unieke of algemene variante.
Gevolglik help dit om verskillende geen-opsporingstrategieë
te evalueer. Vanuit ’n biologiese oogpunt, aan die ander kant,
in die konteks van die komplekse neurale substraat wat die
vatbaarheid van skisofrenie onderlê, is hierdie genetiese
konstrukte moeiliker om te ontrafel. Pasiënte se genoom
bevat allele oor ’n wye reeks van frekwensies. Sommige allele
dryf en ander wysig die siekte-risiko en -uitdrukking. In hul
samewerking beïnvloed hulle die struktuur en funksie van
neurale netwerke.
Oor die algemeen het die poligeniese ASAA-paradigma van
skisofrenie baie aandag geniet. In kontras hiermee, is daar
slegs ’n paar voorbeelde waar enkele hoogs penetrerende
mutasies geïdentifiseer is wat iemand ontvanklik sou
maak vir skisofrenie. Hierdie studies is beskou as op die
buitegrens van bevindings en van beperkte belang in die
genetiese argitektuur van die siekte. Onlangse empiriese
data onderskryf die ASUA-model. Dit het veroorsaak dat
daar ’n drastiese herwaardering van die teoretiese basis
onderliggend aan die ASUA-model was (Sullivan et al. 2003).
Oorweging van die algemene
siekte/unieke alleel-model
Die sterkste formulering van die ASUA-model stel voor
dat die meeste, indien nie alle, gevalle van skisofrenie die
gevolg is van die teenwoordigheid van sommige unieke
maar penetrerende mutasies. Unieke variante (0.5% tot
5.0% frekwensies) oorskadu algemene variante by verre
(The 100 Genomes Project Consortium 2010). Dit is dus nie
verbasend dat hulle moontlik beduidend kan bydra tot die
genetiese argitektuur van komplekse siektes nie. Relevante
bewys is eers gelewer deur studies wat gesoek het na ’n
unieke variant in die ekstreem fenotipiese distribusie van
komplekse kenmerke (Cohen et al. 2004). Hierdie unieke
mutasies is meer geneig om proteïenfunksie te affekteer en
veroorsaak dan ook skadelike fenotipes, wat ’n impak het
op voortplantingsfiksheid (Flanagan, Patch & Ellard 2010;
Valdmanis, Verlaan & Rouleau 2009). As sodanig, is hulle
meer geneig om ’n faktor te wees wat seleksie suiwer, met
’n kort halflewe in geselekteerde stambome en is hulle
beperk tot lae alleliese frekwensie. In dié konteks, sou die
hoë voorkoms van die versteuring ten minste ’n hoë genoeg
verhouding van spontane mutasies vereis. Die tempo van
spontane plaasvervanger-mutasies op kiemlynbasis is
relatief hoog en is bepaal op ~10-8 per basispaar per generasie
(Crow 2000). Dit sou 0.5–1.0 spontane eksoniese mutasies per
nuut gebore baba voorspel (The 100 Genomes Project 2010).
Vanweë tegniese beperkings was dit nie moontlik om die
wêreldwye bydrae van unieke variante tot psigiatriese
versteurings op ’n sistematiese manier na te gaan nie. Dit het
slegs ’n paar jaar tevore moontlik geword, danksy tegniese
vooruitgang, om kopienommer-analise met hoë resolusie by
individuele genome na te gaan. Dit was dan ook die eerste
kans om onbevooroordeelde, genoomwye opnames van
unieke variante in psigiatriese versteurings te doen. Onlangs
is ’n groot hoeveelheid variasies in die menslike genoom
aangetoon. Een van die mees belangwekkende tipes van
variasie is kopienommervariasie (KNV), die weglating of
dupliserings wat tipies groter as 1 kb is (Iafrate et al. 2004;
Sebat et al. 2004). KNV’e is óf uniek óf algemeen en kollektief
sou dit ~12% van die genoom in die algemene bevolking dek
(Redon et al. 2006). Dit het gelei tot die voorstel dat addisioneel
tot hul bekende rol in ’n getal ongewone sindrome, KNV’e
ook dalk kan bydra tot meer algemene siektefenomene. In
der waarheid het uniek oorgeërfde en spontane KNV’e na
vore gekom as ’n belangrike genomiese oorsaak van siekte.
Heel onlangs het die wyd verspreide beskikbaarheid van
volgendegenerasie-tegnologie vir geenreeksbepalings dit
moontlik gemaak dat individuele genome se volgorde bepaal
kon word. Gevolglik kan daar sifting gedoen word van
unieke variante op die hoogste vlak van genetiese resolusie
(The 100 Genomes Project 2010). Dit het die gaping gevul wat
deur KNV-studies gelaat is.
Mikro-uitwissing by 22q11.2 en die
spontane paradigma
’n Mikro-uitwissing by die 22q11.2-lokus was die eerste
spontane KNV beskryf in skisofrenie deur Karayiorgou
(Karayiorgou et al. 1995). Karayiorgou is die studieleier van die
navorsingsprojek oor skisofrenie in die Afrikaner. Sedert die
ontdekking is daar ’n sterk en spesifieke tweerigtingverband
vasgestel tussen die teenwoordigheid van 22q11.2-mikro-uitwissing
en psigose. Tot ’n derde van alle laat adolessente of
vroeë volwassenes wat die mikro-uitwissings het, ontwikkel
skisofrenie of skiso-affektiewe versteuring volgens die
diagnostiese DSM IV-kriteria (Gothelf et al. 2007; Murphy,
Jones & Owen 1999; Pulver 1994). Verder het ’n getal studies
aangedui dat 22q11.2-miko-uitwissings bydra tot 1% – 2% van
skisofrenie-gevalle (Karayiorgou et al. 1995; Wiehahn et al.
2004;). Hierdie sterk tweerigtingverband tussen skisofrenie
en die 22q11.2-mikro-uitwissing maak dié weglating een van
die sterkste risikofaktore vir skisofrenie tans bekend. Verder
is pasiënte met skisofrenie wat die 22q11.2-mikro-uitwissing
het, en dié daarsonder klinies nie van mekaar onderskeibaar
wat die skisofrenie-fenotipe aanbetref nie (Bassett et al. 2006).
Die ontdekking van so ’n herhalende strukturele mutasie wat
verantwoordelik is vir sporadiese gevalle van skisofrenie in
die bevolking het die vraag laat ontstaan of spontane KNV’s,
of spontane mutasies in die algemeen, ’n selfs groter rol speel
in die genetiese samestelling van mense met psigiatriese
versteurings. Die vinnig ontwikkelende genomiese en
reeksvolgorde-tegnologie het dit moontlik gemaak om
hierdie vraag te ondersoek. Daar is nou bewys gelewer dat
unieke spontane mutasies bydra tot die genetiese etiologie
van skisofrenie.
Genoomwye skanderings vir
spontane kopie-nommervariante
In een van die eerste KNV-skanderings om die rol van
spontane strukturele mutasies in skisofrenie te ondersoek, is
pasiënte met skisofrenie uit die Afrikaner-stigterbevolking
gebruik. Xu et al. (2009) het ’n enkelnukleotied-polimorfisme
(ENP), met ’n geen-reeksresolusie van 30 kb bekyk by 359
4. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 4 of 9 Oorspronklike Navorsing
mense met skisofrenie, asook kontrolefamilie-triades. Die
navorsers toon aan dat spontane KNV’s beduidend meer
algemeen teenwoordig is in sporadiese gevalle (met geen
geskiedenis van siekte by ’n familielid van die eerste of
tweede generasie nie) as by die kontroles (10.0% teenoor
1.3%). Sporadiese gevalle bevat slegs 1.5 keer meer oorgeërfde
KNV’s as kontroles, wat ’n kleiner toename verteenwoordig,
van 20.0% tot 30.0% (Xu et al. 2009). Daar word aangetoon dat
daar versterking tussen die gene, geaffekteer deur spontane
KNV’s, was wat geïmpliseer word in neurale ontwikkeling
en RNA-prosessering. In sommige gevalle het spontane
KNV’s in een generasie oorgeërfde variante geword
wanneer hulle oorgedra is na ’n volgende generasie. In der
waarheid is dit in ’n komplementêre skandering aangetoon
dat uniek oorgeërfde KNV’s geassosieer word met oorerflike
skisofrenie. Oorgeërfde KNV’s was amper twee maal so
algemeen in familiële gevalle as in sporadiese gevalle of
kontroles (Xu et al. 2009). Hierdie bevindings het die wyd
verspreide patogeniese rol van spontane KNV’s uitgelig,
asook die verskille in die genetiese argitektuur van familiële
versus sporadiese gevalle van skisofrenie. Sporadiese
skisofrenie is gekenmerk deur ’n duidelike verryking van
uniek spontane KNV’s en slegs ’n matige toename in die
tempo van uniek oorgeërfde KNV’s. Laasgenoemde blyk
gene nie by voorkeur aan te tas nie. Skisofrenie in die familie
daarenteen, word gekenmerk deur die verryking in uniek
oorgeërfde KNV’s wat gene aantas (het ’n hoër penetrasie),
terwyl spontane mutasies minder prominent is (Xu et al.
2008).
Nog ’n genoomwye soektog vir KNV’s uitgevoer deur
die SGENE + konsortium het bykomstige bewys gelewer
van die rol van spontane KNV’s (Stefansson et al. 2008).
Hierdie studie het aanvaar dat weens negatiewe seleksie, die
weglating van KNV’s in skisofrenie uniek sal wees; gevolglik
sal KNV’s, wat voorkom in verskeie onverwante individue,
deur onafhanklike spontane mutasies plaasvind. Hierdie
navorsers vind drie spontane KNV’s wat beduidend verband
hou met psigose met ’n hoë waarskynlikheidverhouding.
Gevolglik, KNV’s met ’n beduidende effek op siekterisiko
kan miskien oorheersend wees tussen dié wat hul oorsprong
het in spontane gebeure. Spontane strukturele mutasie kom
met ’n redelike frekwensie voor en daardeur verskaf dit ’n
konstante bron van unieke en hoogs penetrerende variante
wat ’n poel van mutasie vorm wat weer geïmpliseer word in
skisofrenie (Lupski 2007).
Uniek spontane variasie-ontdekking
deur grootskaalse reeksbepaling
Hoewel KNV-studies goeie aanvanklike resultate opgelewer
het, is dit eers onlangs dat die volle bydrae van uniek spontane
mutasies nagevors is. Xu et al. (2011) toets die hipotese dat
spontane, proteïenveranderende mutasies substansieel
bydra tot die genetiese komponent van skisofrenie. Die
navorsers gebruik reeksbepaling van die volgende generasie
om spontane mutasies of enkelnukleotied-variante en klein
insluitings of weglatings op ’n sistematiese, genoomwye
manier te bestudeer. Die eksoom van 53 Afrikaner familie-trio’s
met ’n diagnose van skisofrenie of skiso-affektiewe
versteuring is geskandeer. (’n Eksoom is deel van die
genoom gevorm deur eksone waarvan die geenreekse bly
in volwassens). Hierdie persone het geen geskiedenis van
siekte by familielede in die eerste of tweede generasie nie.
Die kontrolegroep was 22 gesonde Afrikanerfamilie-trio’s
wat nie verwant is nie. In die aangetaste sporadiese gevalle
vind Xu et al. (2011) 34 kandidate met spontane puntmutasies
en vier spontane indels (insluiting en weglating). Onder die
34 spontane puntmutasies was 32 enkelnukleotied-mutasies
nie-sinoniem en slegs twee sinoniem.
Onder die 32 nie-sinonieme mutasies het 19 evolusionêr
behoue oorskot betrek. Drie van hierdie indels het gelei
tot proteïenvertakkings en een het gelei tot ’n enkele
aminosuurweglating. Hulle vind ook twee enkelnukleotied-variante,
gelokaliseer binne voorspelbare skenker- of
ontvanger- splitsingsetels, by die introniese gebied wat dit
omsluit.
In die geheel bevind die navorsers dat 27 van die 53 pasiënte
(~51%) minstens een spontane gebeurtenis dra. Dit was
opvallend dat hierdie skandering ’n verhouding van nie-sinoniem
(n = 32) tot sinoniem (n = 2) spontane mutasies
van 16:1 toon. (Nie-sinonieme mutasie: indien ’n mutasie
lei tot ’n verandering in die geënkodeerde polipeptied, is
dit bekend as ’n nie-sinonieme mutasie; sinonieme mutasies
daarenteen: indien ’n mutasie nie die polipeptiedproduk
van ’n geen verander nie, word dit ’n sinonieme mutasie
genoem). Dit is duidelik hoër as die 2.85:1 wat verwag sou
word in ’n lukrake model. Verder ook is nie-sinonieme
spontane puntmutasies in ’n groot oormaat gevind
(~10-voudig), vergeleke met die neutrale mutasies relatief tot
uniek oorgeërfde variante. Laasgenoemde sal waarskynlik
minder bydra tot die patogenese van sporadiese gevalle.
Die mutasies is ondersoek deur evolusionêre behoud
na te gaan, sowel as die potensiaal van die spontane,
proteïenveranderde mutasies om die struktuur of funksie
van die geproduseerde proteïene te beïnvloed. Hierdie
ondersoek toon die geïdentifiseerde mutasies het ’n groter
potensiaal om proteïenstruktuur-funksie te beïnvloed as die
uniek oorgeërfde variante. In die kontrolegroep identifiseer
Xu et al. (2011) sewe eksotiese, spontane enkelnukleotied-variante,
maar geen indelkandidate in sewe van die 22
kontrolepersone nie. Tussen hulle was vier nie-sinonieme
wanmutasies en drie sinoniemes, ’n verhouding soos wat
verwag sou word in neutrale omstandighede en baie na
aan die verhouding vir normale funksionele variasie (1.14–
1.45). Die geobserveerde verryking van nie-sinonieme,
hoogs behoue, en ontwrigtende aminosuurmutasies tussen
spontane gebeure by pasiënte, was sterk beduidend op ’n
hoë moontlikheid van patogenisiteit. Dit is opmerklik dat al
die mutasies gevind in sporadiese gevalle, voorgekom het
in verskillende gene. Dit was voor statistiese evaluering vir
enige spesifieke lokus en met een uitsondering was geeneen
van die aangetaste gene voorheen onvoorwaardelik verbind
aan skisofrenie nie. Die identifisering van herhalende
mutasies in hierdie gene bewys dat dit siekte veroorsaak.
Dit kan moontlik vereis dat duisende aangetaste individue
ondersoek moet word.
5. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 5 of 9 Oorspronklike Navorsing
Tussen die moontlike patogene gebeure was daar ’n
wanmutasie binne-in ’n gebied wat evolusionêr behoue gebly
het, genaamd die DGCR2-geen (DiGeorge Critical Region
2-geen). Hierdie bevinding is veral interessant wanneer
gekyk word na vorige werk oor die 22q11.2-lokus.
Die DGCR2 enkodeer vir ’n voorgestelde transmembraan-aanhegtingreseptor
en is hemisigoties weggelaat vanweë die
herhalende spontane mikro-uitwissings by hierdie lokus. Die
identifisering van dié ontwrigtende, spontane puntmutasie is
gedoen in ’n pasiënt met ’n struktureel intakte 22q11.2-lokus.
In ’n onafhanklike, kleiner studie rapporteer Girard et al.
(2011) 15 spontane mutasies in 8 van die 14 sporadiese gevalle.
Dié verhouding is vergelykbaar met dié gerapporteer in die
groter studie onder Afrikaners (Xu et al. 2011). Addisioneel
en soortgelyk aan die studie van Xu et al. (2011), is al die
mutasies wat geïdentifiseer is, nie sinoniem nie (Girard
et al. 2011). Hoewel hulle geen proteïenvertakkende indels
gevind het nie, rapporteer hulle dat vier van 15 mutasies
niekoderend was. Dit is ’n syfer wat hoër is as wat ewekansig
verwag sou word.
Die voorafgaande resultate saamgevat, dui daarop dat
spontane mutasies ’n groot rol speel by skisofrenie. Hierdie
resultate is verkry van die reeksbepalingskanderings
van die aanvang-eksoom. Die bevinding oor spontane
KNV, enkelnukleotied-variasies, asook insluiting- en
weglatingverhouding van ’n groep van sporadiese gevalle
by Afrikaners, lewer sterk empiriese bewys dat spontane
mutasies baie patogenies teenwoordig is in meer as die
helfte van sporadiese gevalle van skisofrenie (Xu et al. 2011;
Xu et al. 2012).
Verhoogde las van unieke mutasies
’n Samevatting van onlangse bevindings in die literatuur
dui aan dat KNV’s, enkelnukleotied-variasies, insluiting en
weglating affekteer by ’n verskeidenheid van gene (Gothelf
et al. 2007). Dit onderskryf die hipotese dat veelvuldige,
uniek spontane (herhalende én unieke), asook oorgedraagde
genetiese variante in moontlik honderde duidelike loki
almal bydra tot die genetiese risiko van skisofrenie. Dit is
moontlik weens die kompleksiteit van die neurale substrate
wat aangetas word deur hierdie siekte. Dit betrek ’n groot
mutasieteiken wat baie gene insluit. Die presiese getal van
hierdie gene, wat moontlik honderde kan beloop, moet nog
bepaal word. Dit sal die sifting van etlike duisende families
vereis. Dit is ook moontlik dat die nuut ontdekte loki kan
uitloop op ’n kleiner getal algemene biologiese paaie of
neurale netwerke om ’n algemene patroon van kliniese
disfunksie of simptome te genereer. Hierdie verklaring is nog
nie bevestig nie. Die neurale kompleksiteit wat skisofrenie
onderlê, tesame met die relatief hoë mutasieverhouding, gee
’n moontlike verklaring vir die bestaan en voortbestaan van
skisofrenie onder verskeie menslike bevolkings, ongeag die
uiteenlopende omgewingsfaktore en ernstige inkorting van
voortplantingspotensiaal (Girard et al. 2011).
Spontane geenmutasies dui op ’n
patroon van genetiese en neurale
kompleksiteit
In ’n onlangse publikasie van ons groep is die bewys van
spontane oorsake in skisofrenie geëvalueer (Xu et al. 2012).
Die bydrae van uniek spontane kopienommer-variante
(KNV) tot skisofrenie is goed bevestig (Karayiorgio et al. 1995;
Xu et al. 2011). Die bydrae van spontane nukleotiedvariante
is nog nie omvattend ondersoek nie. Eksoom-reeksbepaling
van 146 Afrikaner-familietrio’s van pasiënte met ’n diagnose
van skisofrenie of skiso-affektiewe versteuring is voltooi (Xu
et al. 2012).
Vier-en-dertig (34) onaangetaste kontrole-trio’s is nagegaan.
Die eksoom van 85 pasiënte, met skisofrenie of skiso-affektiewe
versteuring, uit die Verenigde State van Amerika
is ook nagegaan. Draers van uniek spontane KNV’s (> 30kb)
is uitgesluit. Die uitsluiting is gebaseer op vorige KNV-skanderings
van hierdie groepe pasiënte. Die navorsers
gebruik ’n analitiese pyplyn wat voorheen beskryf is en ’n
reeks filters, insluitend die finale validasie deur Sanger se
reeksbepaling van alle familielede (Xu et al. 2011). Meer as
90% van die enkelnukleotied-variante (ENV’e) en 20% van
insluiting of weglatings is geëvalueer.
Wanneer ons kyk na fenotipiese ooreenstemmings in die
bevindings, sien ons ’n ooreenkoms tussen die ouderdom
van die vader by die pasiënt se geboorte en die getal
spontane gebeure per afstammeling, maar geen ander
beduidende verskille is gevind nie. Individue met jonger
vaders (22–30 jaar oud tydens pasiënt se geboorte) neig om
’n laer gemiddelde spontane mutasietempo te hê as diegene
met ouer vaders (Xu et al. 2012).
Gene, aangetas deur spontane variante, is in ons studie
nie beduidend verteenwoordigend in twee voorheen
vasgestelde, uitgebreide lyste van sinaptiese gene nie.
Verder het padanalise, deur gebruik te maak van die
DAVID-annotasie-instrument nie enige beduidende verrykte
funksionele groepe gevind nie (Xu et al. 2012). Evaluasie van
proteïen met proteïen-interaksies (PPI) toon ’n beduidend
groter verbintenis tussen mutasieteikens as wat verwag sou
word as wanneer dit toevallig was. Multigene PPI-groepe
sluit een in wat sentreer op MTOR en een wat sentreer
op CANX, wat weer insluit ’n ekstrasellulêre matriks-en
selaanhegtingsproteïene. Dit suggereer dat diverse
skisofrenie-risikogene moontlik kan uitloop op ’n korter lys
van funksionele modules.
Die navorsers ondersoek verder tot watter mate verryking
in funksioneel spontane gebeure bepaal word deur die
ontwikkelingspatroon van breinuitdrukking van die
gemuteerde gene (Kang et al. 2011; Colantuoni et al. 2011). In
beide die hippokampus en dorsolaterale prefrontale korteks,
twee breinareas geïmpliseer in skisofrenie, is die grootste
effek waargeneem by gene wat die hoogste uitgedruk
6. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 6 of 9 Oorspronklike Navorsing
word in die prenatale periode (Barch & Ceaser 2012). Wat
belangrik is, is dat daar ’n funksionele ooreenkoms is tussen
die prenatale uitdrukking van teikengene en die neuro-ontwikkelingsimpak
van die ooreenkomstige mutasies.
Spesifiek by pasiënte wat spontane mutasies dra, was dié
met mutasies in prenataal gebaseerde gene meer geneig
tot veelvoudige (> 3) gedragsabnormaliteite in die eerste
10 jaar van hul lewe, sowel as ’n erger funksionele uitkoms
ná die aanvang van die siekte (Sobin et al. 2003). Verder het
die vergelyking van al die gene met funksioneel spontane
gebeure in ons families met skisofrenie, saam met die
identifisering van die hele spektrum outistiese versteurings
(ASV), 15 gedeelde gene opgelewer. (Neale et al. 2012;
Sanders et al. 2012; O’Roak et al. 2012; Iossifov et al. 2012). Dit
is ’n oorvleueling binne kansverwagting (p = 0.29). Daar moet
opgelet word dat 11 van die 15 gedeelde gene (73%) ingesluit
is in ons lys van teikens vir prenatale uitdrukkingsydigheid.
Die kans dat die oorvleueling ’n toevallige bevinding is, is
baie laag (p = 0.004).
Die groot meerderheid van teikens vir prenatale
uitdrukkingsydigheid kom sterk na vore gedurende
die eerste en tweede trimester van swangerskap.
Hulle toon ’n oorverteenwoordiging van kerngene
betrokke by chromatienhermodellering, kernvervoer en
transkripsiebeheer, sowel as in proteïenoordrag- en afbou.
Die teikens sluit ook gene in betrokke by interaksies van sel
tot sel en interaksies van sel tot matriks, ’n onderafdeling wat
interaksie toon met twee sleutel-aanhegtingsproteïene: THBSI
en ITGA6 (Christopherson et al. 2005; Georges-Labouesse et al.
1998). Laasgenoemde twee is ook betrokke by sinaptogenese,
aksionale groei en kortikale laagvorming. Navorsers bevestig
dat gene met sydigheid vir prenatale uitdrukking hoogs
verryk is met mikro-RNA-teikens en daar word ook bevind
dat ’n nominaal beduidende verryking van hsa-mir 367- en
hsa-mir 1244-teikens teenwoordig is (Colantuoni et al. 2011).
In vergelyking hiermee sal die risiko bygedra deur teikens
van postnatale uitdrukkingsydigheid verband hou met hul
betrokkenheid in intrasellulêre seinprosesse (GTPase, DAG-of
die kalsium-modelleringsein), wat diverse aspekte van
neuronale konnektiwiteit reguleer.
Verder het die navorsers probeer vasstel watter individuele
gene meer geneig sal wees om tot die risiko van siekte by
te dra. Hulle vind vier gene wat verander is deur twee
spontane gebeure elk in nieverwante pasiënte (drie van
hierdie gene was geaffekteer in pasiënte uit twee verskillend
getoetste bevolkings). Hierdie gene is twee maal getref
deur ’n kombinasie van niekoderende mutering en ’n
spontane wanmutasie ENV (DPYD), of ’n kombinasie van
’n splitslassingsetel. Daar was óf ’n spontane wanmutasie
ENV (TRRAP en VPS39) óf indel (invoeging of weglating)
(LAMA2). Geeneen van hierdie gene is aangetas in die
Afrikaner- of die SSC-kontrolegroep nie en geen so ’n
wanmutasie is gerapporteer vir enige geen in die 488
spontane gebeure in die SSC-kontrole-groep nie. Gegewe die
getal spontane mutasies in ons datastel, sal die observasie
van vier sulke herhalende gebeure ’n p-waarde van 0.002
hê. Daar is een van die vier kombinasies (in LAMA2) wat
individueel statisties beduidend is (p = 0.017).
LAMA2 enkodeer die laminin alpha-tweeketting, wat
een van die twee subeenhede van laminin twee en vier
verteenwoordig en bind aan ITGA6, ’n teiken vir prenatale
uitdrukkingsydigheid. Homosigotiese mutasies in LAMA2
lei met variërende penetrasie tot oorerflike spierdistrofie,
gekenmerk deur SSS-betrokkenheid, insluitend
witstofabnormaliteite, kognitiewe inkorting, konvulsies en
neuronale migrasiedefekte (Jones et al. 2001). ’n Spontane
mutasie in die isoform LAMA1 is ook deur ’n ander
studiegroep oor skisofrenie beskryf.
DPID (Dihidropiramidien dehidrogenase) is die aanvanklike
en tydbepalende faktor in die pad van pirimidien-katabolisme
(Van Kuilenburg et al. 1999). Dit moduleer die produksie
van beta-alanien, ’n neuromodulator van transmissie-inhibering
in die brein (Tiedje et al. 2010). Ons identifiseer
een wanmutasie en een niekoderende mutasie ENV by
beide die Afrikaner- en die Amerikaanse groep. Abnormale
urinêre ekskresie van timien en urasiel bevestig DPID-gebrek
of tekort by die wanmutasiedraer. Heterosigotiese
weglatings wat óf DPID insluit óf daarin is, sowel as
gewysigde uitdrukking is beskryf in die spektrum outistiese
versteurings en intellektuele inkorting (Ben-David et al. 2011;
Carter et al. 2011; Willemsen et al. 2011). Geen outistiese
kenmerke of intellektuele inkorting was teenwoordig in ons
draer van die DPID-mutasie nie, wat dui op ’n variasie in
uitdrukkingsvermoë.
Die splitslassingmutasie in TRRAP2 beïnvloed posisie +6
tot dié se aansluitingposisie en voorspel verbreking van
splitslassing en binding van die SRPSS-faktor binne-in die
splitsbevorderaar. Dit is opmerklik dat TRRAP en VPS39 ook
mutasies ondergaan in die spektrum outistiese versteurings
(O’Roak et al. 2012).
Die geïdentifiseerde funksioneel spontane mutasies is
vergelyk met die spontane KNV’s, voorheen geïdentifiseer
in ons twee groepe (22 KNV’s wat 156 gene beïnvloed) (Xu
et al. 2008; Malhotra et al. 2011). Vyf gene (DGCR2, TOP3B,
CIT, STAG1 en SMAP2) is verander deur beide spontane
ENV en KNV’s, twee van hulle in pasiënte uit die twee
verskillende bevolkings wat getoets is. Twee van hierdie gene
val binne die 22q11.2-lokus wat vatbaarheid vir skisofrenie
aandui (Xu et al. 2012).
Ons bevindings impliseer die bydrae van ’n diverse stel
spontane mutasies met ’n relatief hoë, maar onvolledige
penetrasie tot die genomiese argitektuur van skisofrenie
in die konteks van ’n balansmodel vir mutasieseleksie.
Dit beklemtoon die belang van die gebruik van ’n
familiesteekproef, waar die siektegeskiedenis versigtig
vasgestel is, om hul rol uit te lig. In dié verband, as ons
fokus op ons fyn uitgewerkte Afrikanergroep, voorspel ons
dat ten minste 17.6% van sporadiese gevalle ’n spontaan
patogeniese, eksoniese mutasie dra en ten minste 9.9% ’n
spontane KNV dra (Xu et al 2008; Xu et al. 2012). Met ander
woorde, sulke mutasies verklaar ’n kwart tot ’n derde
van alle sporadiese gevalle. Gegewe dat die resultate van
skanderings van nie-eksoniese gebiede, nog na vore moet
7. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 7 of 9 Oorspronklike Navorsing
kom, verteenwoordig hierdie syfers onderrapportering. Net
so belangrik is die bydrae van ons bevindings tot die verstaan
van die neurale argitektuur van ’n risiko vir skisofrenie. Daar
word bespiegel dat die getal loki vir skisofrenie meer as 850
is. Ons bevindings ontmasker die beduidende sensitiwiteit
van die neurale netwerke wat die vatbaarheid tot skisofrenie
onderlê, tot presiese vlakke of aktiwiteit van baie diverse
proteïene en seinmodules. Daar is voorgestel dat die fokus
op netwerke moontlik meer gelykmatig kan wees, met die
heterogenisiteit van skisofrenie in ag geneem, eerder as
om te fokus op ander voorgestelde meganismes wat weer
toegespits is op spesifieke neurosenders of seltipes (Arguello
& Gogos 2012).
Verder word aangetoon dat in die bepaling van siekterisiko,
moet nie slegs die funksie van die teikengeen in ag geneem
word nie. Die tydsberekening van die genetiese aanvalle
is van kritiese belang. Spontane mutasies affekteer gene
met diverse funksies en ontwikkelingsprofiele, maar
ons omskryf ’n substansiële bydrae van mutasies in
ontwikkelingsregulerende gene met hoër uitdrukkings
gedurende die vroeë en midfetale leeftyd. Verder is
aangetoon dat sulke mutasies verryk word in die geval
van volwasse pasiënte met prominente, vroeë prepsigoties
versteurde gedrag. Ons bevindings verskaf ’n meganistiese
konteks waarin epidemiologiese korrelasies tussen verskeie
prenatale omgewingsaanvalle gedurende die eerste
en tweede trimester van swangerskap en die risiko vir
skisofrenie oorweeg kan word (Gilman et al. 2012). Die feit
dat die uitdrukking van baie gene vir prenatale sydigheid
onder streng mikro-RNA-kontrole is, kan die skakeling
tussen mikro-RNA-disregulasie en psigiatriese versteurings
verklaar (Start et al. 2008). Die uitdaging wat oorbly, is om
die biologiese prosesse en neurale netwerke te identifiseer
en te bepaal hoe hulle geaffekteer word. Onbevooroordeelde
netwerkbasis-benaderings sowel as dier- en sellulêre modelle
van herhalende mutasies sal waardevol wees vir dié doel
(Karayiorgou et al. 2012).
Slot
Baie vordering is gemaak in die genetika van skisofrenie.
Die reaksie van kliniese navorsers, befondsers, families
en pasiënte wat ly aan skisofrenie is dikwels dié van
teleurstelling. Hierdie persone voer aan die ontdekkings
verklaar slegs ’n klein gedeelte van die genetiese risiko
vir skisofrenie en vertel ons eintlik min van die aard van
skisofrenie.
Die Genetic and Neural Complexity in Psychiatry 2011 Working
Group (Karayiorgou et al. 2012) maak ’n paar aanbevelings oor
die vraag van wat die beste pad vorentoe is om verklarende
brûe te bou tussen menslike genetika, diermodelle en neurale
netwerke:
• Navorsingspogings en befondsing moet gerig wees
op die identifikasie van unieke, hoogs penetrerende
mutasies en die genereer van ’n paar dier- en sellulêre
modelle, geanker in mutasies.
• Baie van die huidige teorieë oor psigiatriese siekte-etiologie
moet hersien of uitgeskakel word, byvoorbeeld
disregulasie van neurosendersisteme en afgeleides
daarvan.
• Meer gesofistikeerde siektehipoteses soos
onbevooroordeelde, netwerkgesentreerde benaderings
behoort gevolg te word.
• Die beste manier om samelopende patofisiologiese
meganismes vas te stel is om te begin met genetiese
ontdekkings in mense, want dit gooi hipoteses oor
meganismes eenkant en toets geenfunksie sonder
vooroordeel.
• Vir die uiteindelike eksperimente, wat die basis sal
vorm van gevolglike, funksionele en verklarende
analise, benodig navorsers oorsaaklike mutasies eerder
as geassosieerde variante (dit betrek polarisasie tussen
aanhangers van GWAS van algemene variante en die
voorstanders van unieke variantontdekkings).
• Steekproewe wat gebruik word, moet familiegebaseerd
wees, waar die spontane aard van mutasies of die
medeskeiding met siekte bepaal kan word – en dít bly ’n
veilige hawe.
• Nuwe genetiese bevindings kan moontlik lei tot die
herdefiniëring van diagnostiese kriteria, wat moontlik
spesifieke terapeutiese implikasies kan hê.
• Die doelstelling moet wees om die oorsaak van siekte te
verstaan, en gevolglik moet ons met die siekte self begin,
eerder as die fenotipes wat ’n onbekende afstand van die
siekte af is en wat geneties net so kompleks kan wees soos
die siekte waarmee dit verband hou.
• Die genereer van ’n kern van sowat ’n dosyn dieremodelle
vir elke siekte-entiteit, geanker op ’n werklik herhalende
mutasie wat geassosieer is met goed gedefinieerde en
noue kliniese presentering sal netwerkgebaseerde analise
fasiliteer.
• Multivlak-analise sal nodig wees vir die toets van
oorsaaklike verbindings in bevindings, op verskeie
hiërargiese vlakke van die aangetaste netwerk.
• Op dieselfde manier sal vooruitgang in die
herprogrammering van velselle van pasiënte se neurone
die moontlikheid van sellulêre siektemodelle daarstel.
As ons die genetiese kompleksiteit in ag neem, sal hierdie
benadering meer produktief en betroubaar wees as dit fokus
op pasiënte wat herhalende, hoogs penetrerende mutasies
dra eerder as om agnosties te wees ten opsigte van die
onderliggende genotipe.
Die oorkoepelende doel is om nuwe en effektiewe behandeling
te ontwikkel en om die onttrekking van farmaseutiese
maatskappye uit psigiatriese siektenavorsing om te keer. Op
die lang duur sal die biologiese rekonstruksie van psigiatriese
diagnose die oorweging van mediese behandeling bevorder
en sal die beleggingsrisiko aansienlik verminder. In die
pogings om geneesmiddels te ontwikkel sal gefokus word
op kleiner, biologies gestratifiseerde subgroepe van pasiënte
wat gerig word deur genetiese bevindings of op spesifieke
netwerke en sinaptiese prosesse. Op die kort termyn behoort
bestaande geneesmiddels (met bekende veiligheidsprofiele)
8. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 8 of 9 Oorspronklike Navorsing
vir ’n nuwe doel geherposisioneer en aangewend te word,
deur gebruik te maak van ’n toenemende getal betroubare
genetiese dier- en sellulêre modelle. Daar behoort belê te
word in basiese wetenskap van hoë kwaliteit om vooruitgang
te maak en om verklarende brûe te bou van die meganisme
tot siekte oor die klinies belangrike probleme van psigiatriese
siekte (Karayiorgou et al. 2012).
Baie vordering is gemaak in psigiatriese genetika.
Hierdie vordering beloof om ons veilig te stuur in die
rigting van verbeterde psigiatriese siektenavorsing.
Tans onttrek baie farmaseutiese maatskappye hulle van
geneesmiddelontwikkeling. Laasgenoemde lei ons tot die
slegste tye in hierdie navorsingsveld. Daar is ’n duidelike
gevaar van verspeelde kanse en die sin van ’n duidelike
definiëring van die pad vorentoe (Karayiorgou et al. 2012).
Erkenning
Die outeur het ’n samewerkingsooreenkoms met die
laboratorium vir neurogenetika van Columbia University,
New York, onder leiding van Prof. M. Karayiorgou. Die
outeur het ’n gradering van die Nasionale Navorsingstigting
(NS) en ontvang sedert 2010 ’n jaarlikse aansporingsbeurs.
Mededingende belange
Die outeur verklaar hiermee dat hy geen finansiële of
persoonlike verbintenis het met enige party wat hom nadelig
of voordelig kon beïnvloed het in die skryf van hierdie artikel
nie.
Literatuurverwysings
American Psychiatric Association, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental
disorders: DSM-IV, American Psychiatric Association, Washington D.C.
Arguello, P.A. & Gogos, J.A., 2012, ‘Genetic and cognitive windows into circuit
mechanisms of psychiatric disease’, Trends in Neurosciences 35, 3–13. http://
dx.doi.org/10.1016/j.tins.2011.11.007
Barch, D.M. & Ceaser, A., 2012, ‘Cognition in schizophrenia: Core psychological
and neural mechanisms’, Trends in Cognitive Sciences 16, 27–34. http://dx.doi.
org/10.1016/j.tics.2011.11.015
Bassett, A.S., Chow, E.W., AbdelMalik, P., Gheorghiu, M., Husted, J. & Weksberg,
R., 2003, ‘The schizophrenia phenotype in 22q11 deletion syndrome’,
American Journal of Psychiatry 160, 1580–1586. http://dx.doi.org/10.1176/appi.
ajp.160.9.1580
Ben-David, E., Granot-Hershkovitz, E., Monderer-Rothkoff, G., Lerer, E., Levi, S. & Yaari,
M., 2011, ‘Identification of a functional rare event in autism using genome-wide
screen for mono allelic expressions’, Human Molecuar Genetics 20, 3632–3641.
http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddr283
Carter, M.T., Nikkel, S.M., Fernandez, B.A., Marshall, C.R., Noor, A. & Lionel, A.C.,
2011, ‘Hemizygous deletions on chromosome 1p21.3 involving the DPYD gene in
individuals with autism spectrum disorder’, Clinical Genetics 80, 435–443. http://
dx.doi.org/10.1111/j.1399-0004.2010.01578.x
Christopherson, K.S., Ullian, E.M., Stokes, C.C.A., Mullowney, C.E., Hell, J.W. & Agah,
A., 2005, ‘Thrombospondins are astrocyte-secreted proteins that promote CNS
synaptogenesis’, Cell 120, 421–433. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2004.12.020
Cohen, J.C., Kiss, R.S., Pertsemlidis, A., Marcel, Y.L., McPherson, R. & Hobbs, H,H.,
2004, ‘Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol’,
Science 305, 869–872. http://dx.doi.org/10.1126/science.1099870
Colantuoni, C., Lipska, B.K., Ye, T., Hyde, T.M., Tao, R. & Leek, J.T., 2011, ‘Temporal
dynamics and genetic control of transcription in the human prefrontal cortex’,
Nature 478, 519–523. http://dx.doi.org/10.1038/nature10524
Crow, J.F., 2000, ‘The origins, patterns and implications of human spontaneuous
mutation’, Nature Reviews Genetics 1, 40–47. http://dx.doi.org/10.1038/35049558
Flanagan, S.E., Patch, A.M. & Ellard, S., (2010), ‘Using SIFI and PolyPhento predict
loss-of-function and gain-of-function mutations’, GeneticTesting and Molecular
Biomarkers 14, 533–537. http://dx.doi.org/10.1089/gtmb.2010.0036
Georges-Labouesse, E., Mark, M., Messaddeq, N. & Gansmuller, A., 1998, ‘Essential
role of a6 integrins in cortical and retinal lamination’, Current Biology 8, 983–986.
http://dx.doi.org/10.1016/S0960-9822(98)70402-6
Gilman, S.R., Chang, J., Xu, B., Bawa, T.S., Gogos, J.A. & Karayiorgou M., 2012, ‘Diverse
types of genetic variation converge on functional gene networks involved in
schizophrenia’, Nature Neuroscience 12, 1723–1728. http://dx.doi.org/10.1038/
nn.3261
Girard, S.L., Gauthier, J., Noreau, A., Xiong, L., Zhou, S. & Jouan, L., 2011, ‘Increased
exonic de novo mutation rate in individuals with schizophrenia’, Nature Genetics
43, 860–863. http://dx.doi.org/10.1038/ng.886
Goldstein, D.B., 2009, ‘Common genetic variation and human traits’, New England
Journal of Medicine 360, 1696–1698. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMp0806284
Gothelf, D., Feinstein, C., Thompson, T., Gu, E., Penniman, L. & Van Stone, E., 2007,
‘Risk factors for the emergence of psychotic disorders in adolescents with 22q11.2
deletion syndrome’, American Journal of Psychiatry 164, 663–669. http://dx.doi.
org/10.1176/appi.ajp.164.4.663
Iafrate, AJ., Feuk, L., Rivera, M.N., Listewnik, M.L., Donahoe, P.K. & Qi, Y. 2004,
‘Detection of large-scale variation in the human genome’, Nature Genetics 36,
949–951. http://dx.doi.org/10.1038/ng1416
Iossifov, I., Ronemus, M., Levy, D., Wang, Z., Hakker, I. & Rosenbaum, J., 2012, ‘De
novo gene disruptions in children on the autistic spectrum’, Neuron 74, 285–299.
http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2012.04.009
Karayiorgou, M., Flint, J., Gogos, J. & Malenka, R.C., 2012, ‘The best of times, the worst
of times for psychiatric disease’, Nature Neuroscience 15, 811–812. http://dx.doi.
org/10.1038/nn.3115
Karayiorgou, M., Morris, M.A., Morrow, B., Shprintzen, R.J., Goldberg, R. & Borrow,
J., 1995, ‘Schizophrenia succeptability associated with interstitial deletions of
chromosome 22q11’, Proceedings of the National Academy of Sciences 92, 7612–
7616. http://dx.doi.org/10.1073/pnas.92.17.7612
Jones K.J., Morgan, G., Johnston, H., Tobias, V., Ouvrier, R.A., Wilkinson, I. & North K.N.,
2001, ‘The expanding phenotype of laminin a2 cahin (merosin) abnormalities:
Case series and review’, Journal of Medical Genetics 38, 649–657. http://dx.doi.
org/10.1136/jmg.38.10.649
Kang, H.J., Kawasawa Y.I. Cheng, F., Zhu, Y., Xu, X. & Li, M., 2011, ‘Spatio-temporal
transcriptome of the human brain’, Nature 478, 483–489. http://dx.doi.
org/10.1038/nature10523
Laursen, T.M. & Munk-Olsen T., 2010, ‘Reproductive patterns in psychotic
patients, Schizophrenia Research’, 121, 234–240. http://dx.doi.org/10.1016/j.
schres.2010.05.018
Lichtenstein, P., Yip, B.H., Bjork, C., Pawitan, Y., Cannon, T.D.,& Sullivan, P.F., 2009,
‘Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in
Swedish families: A population-based study’, Lancet 373, 234–239. http://dx.doi.
org/10.1016/S0140-6736(09)60072-6
Lupski, J.R., 2007, ‘Structural variation in the human genome’, New England Journal of
Medicine 356, 1169–1171. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMcibr067658
Malhotra D., McCarthy, S., Michaelson, J.J., Vacic, V., Burdick, KE. & Yoon, S., 2011,
‘High frequency of de novo CNVs in bipolar disorder and schizophrenia’, Neuron
72, 951–963. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2011.11.007
Manolio T.A., Collins, F.S., Cox, N.J., Goldstein, D.B., Hindorff, L.A., Hunter, D.J., 2009,
‘Finding the missing heritability of complex diseases’, Nature 461, 747–753.
http://dx.doi.org/10.1038/nature08494
Murphy, K.C., Jones, L.A. & Owen, MJ., 1999, ‘High rates of schizophrenia in adults
with velo-cardio-facial syndrome’, Archives of General Psychiatry 53, 940–945.
http://dx.doi.org/10.1001/archpsyc.56.10.940
Neale, B.M., Kou, Y., Liu, L., Ma’ayan, A., Samocha, K.E. & Sabo, A., 2012, ‘Patterns
and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders’, Nature 485,
242–245. http://dx.doi.org/10.1038/nature11011
O’Roak, B.J., Vives, L., Girirajan, S., Karakoc, E., Krumm, N. & Coe, B.P., 2012, ‘Sporadic
autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo
mutations’, Nature 485, 246–250. http://dx.doi.org/10.1038/nature10989
Pulver, A.E., Nestadt, G., Goldbert, R., Shprintzen, R.J., Lamacz, M. & Wolyniec, P.S.,
1994, ‘Psychotic illness in patients diagnosed with velo-cardio-facial syndrome
and their relatives’, Journal of Nervous and Mental Disease 182, 476–478. http://
dx.doi.org/10.1097/00005053-199408000-00010
Redon, R., Ishikawa, S., Fitch, K.R., Feuk, L., Perry, G.H. & Andrews, T.D., 2006, ‘Global
variation in copy number in the human genome’, Nature 444, 444–454. http://
dx.doi.org/10.1038/nature05329
Rodriguez-Murillo, L., Gogos, J.A. & Karayiorgou M., 2012 ‘The genetic architecture
of schizophrenia: New mutations and emerging paradigms’, Annual Review of
Medicine 63, 63–80. http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-072010-091100
Roos, J.L., 2008, ‘Die Afrikaner en skisofrenie: ’n Genetiese studie’, Suid-Afrikaanse
Tydskrif vir Natuurwetenskap en Tegnologie 27(2), 73–87. http://dx.doi.
org/10.4102/satnt.v27i2.83
Sanders, S.J., Murtha, M.T., Gupta, A.R., Murdoch, J.D., Raubeson, M.J. & Willsey,
A.J., 2012, ‘De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are
strongly associated with autism’, Nature 485, 237–241. http://dx.doi.org/10.1038/
nature10945
Sebat, J., Lakshmi , B., Troge, J., Alexander, J., Young, J. & Lundin, P., 2004, ‘Large-scale
copy number polymorphism in the human genome’, Science 305, 525–528. http://
dx.doi.org/10.1126/science.1098918
Sobin, C., Roos, J.L., Pretorius, H., Lundy, L.S. & Karayiorgou, M., 2003, ‘A comparison
study of early non-psychotic deviant behaviour in Afrikaner and US patients with
schizophrenia or schizoaffective disorder’, Psychiatry Research 117, 113–125.
http://dx.doi.org/10.1016/S0165-1781(02)00321-9
Start, K.L., Xu, B., Bagchi, A., Lai, W., Liu, H. & Hsu, R., 2008, ‘Altered brain micro RNA
brogenesis contributes to phenotypic deficits in a 22q11-deletion mouse model’,
Nature Genetics 40, 751–760. http://dx.doi.org/10.1038/ng.138
9. http://www.satnt.ac.za doi:10.4102/satnt.v33i1.396
Page 9 of 9 Oorspronklike Navorsing
Stefansson, H., Rujescu, D., Cichon, S., Pietiläinen, OPH., Ingason, A. & Steinberg, S.,
2008, ‘Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia’, Nature 445,
232–236. http://dx.doi.org/10.1038/nature07229
Sullivan, P.F. Kendler, K.S. & Neale,MC., 2003, ‘Schizophrenia as a complex trait:
Evidence from a meta-analysis of twin studies’, Archives of General Psychiatry 60,
1187–1192. http://dx.doi.org/10.1001/archpsyc.60.12.1187
Tandon, R., Keshaven M.S. & Nasrallah H.A., 2008, ‘Schizophrenia, ”just the facts”:
What we know in 2008:2. Epidemiology and etiology’, Schizophrenia Research
102, 1–18. http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2008.04.011
The 1000 Genomes Project Consortium, 2010, ‘A map of human genome variation
from population-scale sequencing’, Nature 467, 1061–1073.
Tiedje, K.E., Stevens, K., Barnes, S. & Waever, D.F., 2010, ‘b alanine as a small molucule
neurotransmitter’, Neurochemistry International 57, 177–188. http://dx.doi.
org/10.1016/j.neuint.2010.06.001
Valdmanis, P.N., Verlaan, D.J. & Rouleau, G.A., 2009, ‘The proportion of mutations
predicted to have a deleterious effect differs between gain and loss of function
genes in neurodegenerative disease’, Human Mutatation 30, 481–489. http://
dx.doi.org/10.1002/humu.20939
Van Kuilenburg, A.B., Vreken, P., Abeling, N.G.G.M., Bakker, H.D., Meinsma, R. & Van
Lenthe, H.,1999, ‘Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine
dehydrogenase deficiency’, Human Genetics 104, 1–9. http://dx.doi.org/10.1007/
PL00008711
Wiehahn, G.J., Bosch, G.P., Du Preez, R.R., Pretorius, H.W., Karayiorgou, M. & Roos,
J.L., 2004, ‘Assessment of the frequency of the 22q11 deletion in Afrikaner
schizophrenic patients’, The American Journal of Medical Genetics 124B(1), 1–3.
http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100294
Willemsen, M.H., Vallès, A., Kirkels, L.A.M.H., Mastebroek, M., Loohuis, N.O. & Kos,
A., 2011, ‘Chromosome 1p22.3 microdeletions comprising DPYD and MIR 137 are
associated with intellectual disability’, Journal of Medical Genetics 48, 810–818.
Xu, B., Roos, J.L., Levy, S., Van Rensburg, E.J., Gogos, J.A., Karayiorgou, M.,
2008, ‘Strong association of de novo copy number mutations with sporadic
schizophrenia’, Nature Genetics 40, 880–885. http://dx.doi.org/10.1038/ng.162
Xu, B., Woodroffe, A., Rodriquez-Murillo, L., Roos, J.L., Van Rensburg, E.J.
& Abecasis, G.R., 2009, ‘Elucidating the genetic architecture of familial
schizophrenia using rare copy number variant and linkage scans’, Proceedings
of the NationalAcademy of Sciences 106, 16746–16751. http://dx.doi.
org/10.1073/pnas.0908584106
Xu, B., Roos, J.L., Dexheimer, P., Boone, B., Plummer, B. & Levy, S., 2011, ‘Exome
sequencing supports a de novo mutational paradigm for schizophrenia’, Nature
Genetics 43, 864–868. http://dx.doi.org/10.1038/ng.902
Xu, B., Ionita-Laza, I., Roos, J.L., Boone, B., Woodrick, S. & Sun, Y., 2012, ‘De novo gene
mutations highlight patterns of genetic and neural complexity in schizophrenia’,
Nature Genetics 42, 1365–1371. http://dx.doi.org/10.1038/ng.2446
Yang, J., Visscher, PM. & Wray, N.R., 2010, ‘Sporadic cases are the norm for complex
disease’, European Journal of Human Genetics 18, 1039–1043. http://dx.doi.
org/10.1038/ejhg.2009.177
