cancer

1. 非手术靶向治疗肿瘤的新机遇新思维 肿瘤内缓释化疗与免疫治疗 于保法

2. 治疗 肿瘤 化疗 中药 手术 放疗 免疫 药物 化学 药物 制剂 物理 治疗 分子 生物 介入 射频 热疗 癌症研究涉及多学科多领域

3. 中国人在整合治疗的贡献 何大一 艾滋病鸡尾酒疗法的发明人 宋鸿钊 滋养细胞肿瘤研究治疗的创始人

4. 常用癌症治疗方法 手术 (Surgery) 适合早期癌症患者 (20-40%) ，有时引起癌转移和常有复发现象。百年手术是传统常用的治癌方法，仅靠手术难以治愈，但又是常用的方法 , 外科医生间有一定差别但难以再提高。 放疗 （ Radiation ） ) 适合中晚期患者，属于放射线治疗，局部正常组织损伤大，引起骨髓抑制 , 有相当多的适应症。放疗设备和技术的不断更新已减少了副作用，但疗效没有根本提高。 化疗 (Chemo) 中晚期患者 90% 作细胞毒性化疗， 99% 以上化学药物全身正常组织流动 ，到肿瘤组织不到 1% 的药物，故引起恶心呕吐 脱发 白细胞下降 免疫力下降，甚缩短生命 ，但是临床上常用方法， 新药的问世没有根本提高疗效。 其他辅助治疗 或综合治疗 中药：适合所有患者，仅起辅助作用，生物制剂： 适合所有患者， 起辅助作用，基因治疗：处于研究阶段不成熟。综合治疗既是在不同时间上交替使用上述方法。

7. 靶向肿瘤治疗目的 靶向肿瘤治疗目的 增加现有药物等治疗的疗效

8. 肿瘤物理靶向治疗诱导生物靶向治疗 肿瘤靶向治疗 原发肿瘤的靶向治疗 转移肿瘤的靶向治疗 主动免疫治疗（肿瘤疫苗） 被动免疫治疗（抗体治疗） 物理靶向治疗 加速器立体放疗 肿瘤内化疗和免疫治疗（ IT ） 肿瘤介入治疗 肿瘤局部热疗 射频治疗 生物靶向治疗 化学载体靶向治疗 分子靶向药物治疗 原发性肿瘤 转移肿瘤

13. 肿瘤内化疗方法的比较 介入 栓塞化疗 碘油 + 抗癌药物的乳剂 = 油性溶液 ，经血管导入肿瘤内部的微小血管内，乳剂栓塞于肿瘤肿块内，但药物在油中并没有直接接触癌细胞，只有从中游离出来，才能发挥作用，游离的药物容易流入血液循环，造成全身毒副作用。需要 CT 和导管才能为有血管的肿瘤治疗有一定效。 肿瘤内载体 微球化疗 抗癌药物包埋在微球中，当微球镶入肿瘤间质中，药物从微球中游离出来，杀伤肿瘤细胞。虽然微粒有助于提高药物浓度和延长药物作用时间但 分布不均 , 和介入治疗一样 , 游离的药物容易造成毒副作用。需手术才能植入，疗效有限。中国已有类似 固体 植入药品。 肿瘤内 缓释库化疗 利用肿瘤组织凝固自身作为载体， 水性药物 直接进入肿瘤组织的间质中并镶嵌其中而发挥化疗作用。极少有游离的药物流入血液循环因而没有全身副作用。不需手术和导管， 简单的像 CT 或 B 超引导下的一个活检穿刺。

16. 肿瘤 IT 缓释库示意图

17. 肿瘤 IT 缓释库治疗适应症及收益特点 适应症 早中晚期的各部位实体瘤。包括肺癌，肝癌，胰腺癌，肾癌，肠癌，卵巢癌， 胆管癌，食道癌，前列腺癌等。各种复发的实体癌。 受益特点 全身无明显毒副作用 , 仅有短暂的体温低度增高。局部疗效显著。有助于早期的实体瘤病人临床治愈 , 而晚期的延长生命及提高生存质量。

19. IT 药物缓释动物实验及药代动力学 Prolonged Retention of Ara-C inside Tumor 0 hr 4 hr 24 hr 99 m Tc remaining (%) 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 Time (hrs) Ara-C only TIO/Ara-C

20. 肿瘤 IT 缓释治疗后肿瘤体积的变化

21. 肿瘤 IT 缓释治疗后肿瘤生存率的变化

23. 肿瘤化疗和免疫治疗的整合应用 （一）肿瘤化疗与免疫治疗

26. 肿瘤的免疫治疗 肿瘤的免疫治疗大有潜力 , 但除了个别抗体的靶向治疗 , 大多数仍处于研发阶段。 尽管基因组学和蛋白组学的发展提供了大量的信息和技 术但至今发现的免疫原性强 , 有普遍应用价值的肿瘤抗原 很有限 , 进一步说明了肿瘤的多样化和个体差异。肿瘤发 生已经逃脱免疫监视。肿瘤抗原更可能是由多种弱免疫原 性 的抗原所组成。 虽然肿瘤本身是最好的抗原来源 , 但自体细胞疫苗的制 备程序要求高 , 治疗费用昂贵 , 实用性差。 单一的肿瘤免疫治疗难以显效 , 多作为辅助疗法。

27. 化疗与免疫治疗的关系 直到现在，研究者才清楚，一种化疗药物杀死肿瘤细胞的方式决定了濒死的细胞与免疫系统的相互作用和能否产生免疫反应。凋亡不诱导免疫反应，坏死能诱导免疫反应。 1 细胞毒性的化疗药作用于肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞；同时也作用于分化中的淋巴细胞包括 T 细胞，这些淋巴细胞正是机体产生免疫反应所必需的，因此，化疗与免疫治疗一直被认为是两种对立治疗方法。 3 淋巴细胞的消耗也会激发体内处于稳定状态的 T 细胞发生重建，产生新的需要在胸腺中发育的前体 T 细胞。化疗后免疫系统的重建的过程，也为免疫介入治疗提供一个独特的机会。 （ Anna Nowak ， 2006 ） 2

28. 化疗和免疫治疗的整合 肿瘤抗原 耐受性抗原 弱免疫原性抗原 强免疫原性抗原 抗肿瘤免疫应答 免疫调节剂 I II III 1 化疗杀伤或杀死肿瘤可释放出不同的肿瘤抗原； 2 这些抗原可增加抗原的交叉递呈增强寄主免疫应答； 3 促进 T 细胞的迁移和在肿瘤内的聚集； 4 促进 CTL 杀伤肿瘤细胞； 5 增加抗原的长期记忆； 6 化疗能减少有助于肿瘤生长的 T 调节细胞

29. 肿瘤死亡与免疫调节

35. 肿瘤 IT 缓释治疗的组合药物 抗癌药物 引起肿瘤死亡和释放大量肿瘤抗原 抗癌药物选择 : 已知临床有效药物 免疫调节功能 作用机制 缓释稳定性 免疫佐剂 增强对肿瘤内化疗释出的 肿瘤抗原的特异性免疫应答 缓释剂 控制药物在肿瘤内停留与缓释 Intratumoral Chemoimmunotherapy CT 或 B 超的引导定位 根据肿瘤大小注射一定得剂量

36. 肿瘤内化疗组合药物治疗特点 本发明技术特点：什么是最理想的治疗？ （ 1 ）靶向性：在 CT 或 B 超的引导定位下，根据肿瘤的大小，注 射计算的剂量； （ 2 ）缓释作用：通过肿瘤自身凝固实现肿瘤内药物缓释 , 增加药 物作用浓度和时间 , 既起到化疗药局部抗癌的药效； (3) 免疫作用：集化疗和免疫治疗为一体 , 同时又能诱导免疫治疗兼 顾了系统性免疫治疗的作用和抑制肿瘤转移的作用； （ 4 ） 体内原位抗原：不需手术或活检采取自身肿瘤，原位肿瘤为肿 瘤抗原来源 , 具备自体疫苗及个体化治疗的治疗。相对体外疫 苗的优点同时是全部肿瘤抗原能刺激多克隆的免疫反应。 （ 5 ）操作简单 , 可重复治疗，既可直接治疗原发灶也可以直接治疗 转移灶，治疗转移灶仍然可以再诱导免疫治疗。 （ 6 ）安全 , 副作用小 , 显著提高患者的生活质量和延长病人的生命。 Emens LA. 2008. Chemotherapy and tumor immunity: an unexpected collaboration. Front Biosci. 13: 249-57. Lake RA. 2005. Immunotherapy and chemotherapy--a practical partnership. Nat Rev Cancer. 5(5): 397-405. Nowak AK. 2006. Combined chemoimmunotherapy of solid tumours: improving vaccines? Adv Drug Deliv Rev. 58:975-90

38. 肿瘤原位自体疫苗示意图 2 修饰后的肿瘤细胞将成为个体化肿瘤疫苗 1 瘤细胞侵润周围组织及血管，缓释治疗进行化学修饰（ DNP ）。 2 修饰后的瘤细胞成为新抗原， DC 接收信号，抗原交叉呈递，产生针对自身肿瘤的免疫反应， TCL 杀伤肿瘤（肿瘤疫苗）。

40. 肿瘤内缓释治疗抑制新生肿瘤 19 天后，对照组 C57BL/6 小鼠左侧前臂 100% 长出新肿瘤 , 而缓 释治疗组仅有 1 例长出新肿瘤 (n=8) 。 0 20 40 60 80 100 Ara-C 缓释库 Ara-C 肿瘤发生率（ % ）

41. 肿瘤缓释治疗后肿瘤有效率

42. 肿瘤 IT 治疗增加机体免疫原性 CD4 CD8 对照组 很难找 CD 8 、 CD 4 染色阳性的淋巴细胞。 免疫缓释治疗组 CD 8 、 CD 4 免疫组化染色阳性率比较高。 阳性对照组 相对来说也很难找 CD 8 、 CD 4 染色阳性的淋巴细胞。

43. 肿瘤缓释库治疗后组织免疫学变化 CD4 ， CD8 阳性率（ % ） ** ** ** ** **# **# 0 5 10 15 20 25 CD4 CD8 模型组 阳性对照组 化疗组 免疫化疗组

44. 肿瘤 IT 治疗后瘤组织区淋巴浸润情况 瘤组织区 坏死瘤组织区 对照组 ( 浸润的淋巴细胞数量少 ) （ 40x10 ） 免疫缓释治疗组 ( 瘤组织区浸润的淋巴细胞 相对来说多了一些，坏死 瘤组织还可见到淋巴细胞 浸润带） （ 40x10 ） 阳性对照组 （浸润的淋巴细胞数量也比较少）（ 40x10 ）

45. 肿瘤缓释治疗后的炎症浸润 阳性对照组 （ 20x10 ） 免疫缓释治疗组 （ 可见粒细胞、淋巴细胞，其中也存在少量单核细胞。淋巴细胞占 17% ，单核占 2% ，中性粒细胞占 81% 。 ）（ 20x10 ） 对照组 （ 20x10 ）

46. 肿瘤 IT 治疗前后胶原纤维组织增生 对照组 胶原纤维不明显，稀疏的胶原纤维染色也较淡，不呈现明亮的蓝色。 免疫缓释治疗组 有明显的胶原纤维可见，数量比对照组增多了，纤维束较粗部分蓝染明显。

47. 肿瘤 IT 治疗瘤组织边缘部分胶原纤维组织对比 对照组 （ 20x10 ） 免疫缓释治疗组 （ 20x10 ） 与对照组比较，胶原纤维增生，有包绕瘤组织的趋势。

48. 肿瘤 IT 治疗前后弹力纤维组织对比 对照组 弹力纤维不明显，特殊染色后 呈很淡的褐色。 （显微镜倍数 20x10 ） 免疫缓释治疗组 弹力纤维很明显。特殊染色下较粗纤维呈褐色 . （显微镜倍数 20x10 ）

49. 肿瘤 IT 治疗前后网状纤维组织对比 对照组 特殊染色，网状纤维呈黑色，对照组切片镜下网状纤维不明显。 免疫缓释治疗组 特染下染成黑色的网状纤维很明显。

50. 肿瘤 IT 治疗前后瘤细胞 ICAM-1 的表达情况 对照组 (20x10) 免疫缓释治疗组 与对照组比较，瘤细胞 ICAM-1 阳性率较高。 (20x10)

51. 瘤细胞 ICAM-1 的表达情况 瘤细胞 ICAM—1 阳性（ % ）

52. 肿瘤 IT 治疗后坏死情况 对照组 从局部切片中观察，对照组中出现的瘤性坏死多不彻底。只有中间几个细胞 坏死后呈现均匀红染。 免疫缓释治疗组 治疗组中药物引起的坏死瘤细胞散在，细胞坏死彻底的比较多。

54. C. 肿瘤 IT 靶向临床应用治疗实体癌

55. 临床缓释库治疗的药物动力学 肝癌病人肝内两个肿瘤（ A 和 B ） A 肿瘤缓释库治疗（ Ara-C ）缓释 B 肿瘤仅药物注射（ Ara-C ） Ara-C 在肿瘤内停留率 黄色百分数 ：

56. 肿瘤内缓释库临床治疗实体瘤 肿瘤内化疗或免疫治疗的概念提出来已有多年 , 但组方比较单一 , 临床应用的病例也有限。缓释免疫疗法首次整合了化疗和免疫治疗的特点 , 集局部和整体治疗为一体 , 弥补了单纯肿瘤内化疗等其它疗法的不足，为癌症治疗提供了一条简便、可行和有效的 个体化治疗 的途径。 通过上千例的临床应用 , 证明这种药物组合可以改善对多数患有不同实体瘤的病人的疗效，包括有可见肿瘤团块但不适合手术治疗的早期癌症患者 , 以及已失去手术机会的或对其它疗法不敏感的晚期癌症患者或其他治疗失败的，复发的，转移病例。可单独或和其它疗法同时使用。 在减少毒副作用和保证疗效的基础上 , 缓释免疫疗法对预防肿瘤的复发和抑制肿瘤的转移也有积极意义 , 能够明显延长病人生命和提高其生活质量。 因为这种治疗比传统放化疗方式节省成本 2/3 以上 , 也极大地减轻了病人的经济压力。 虽不是最理想的方法，但在癌症没有攻克前是一个可取的有效方法。

59. 恶性骨肉瘤案例 治疗前 治疗后

61. 炎症与癌症 ⊙ 防癌与治癌 慎用抗炎药 癌症 局部炎症 治疗诱导生物治疗 全身急性炎症有益于治癌：细菌疫苗 慢性炎症致癌，积极治疗能预防癌症

62. 破解癌症皮肤侵润的难题

63. 三氧医学治疗癌症

64. 三氧医学治疗癌症

65. 感谢保法医院的所有员工及老师同学和各级领导的支持

66. 病人是中心 疗效是根本 创新是灵魂 医患一家亲

68. 美国患者阿维娃 . 加布瑞尔在于教授的治疗下恢复了健康。会国后，她自发地把在中国治疗期间的日记印刷成册，光为散发，并专门建立了一个网站，宣传于保法。以这种方式表达一个重获新生的癌症患者对医生的感激和支持。 患者的心情