Material per al seminari de Farmacocinètica. Facultat Medicina UAB. U.D. Vall d'Hebron

1. Farmacologia
Tercer curs de Medicina
Unitat docent de la Vall d'Hebron
Josep Maria Castel
Josepmaria.castel@uab.cat
Curs acadèmic 2017-2018
1
Seminari de
Farmacocinètica

2. Introducció
La farmacocinètica és una disciplina que pertany a la farmacologia i que estudia els processos
als que es veu sotmès un medicament, en l'organisme, un cop ha estat administrat per alguna
via.
Quan una persona pren un fàrmac, amb l'objectiu d'obtenir un efecte determinat, cal que
aquest medicament sigui absorbit i pugui arribar a la circulació sanguínia des d'on les seves
molècules s'aniran distribuint a diferents teixits de l'organisme. Entre aquests teixits s'hi
trobaran aquells on hi ha de fer l'efecte, però també arribarà a d'altres òrgans que facilitaran la
seva eliminació, ja sigui en forma inalterada o després de metabolitzar-lo.
Tots aquests processos són dinàmics i simultanis i actuen en el temps fins que, en la gran
majoria dels casos, la totalitat del medicament administrat és eliminat del cos.
Estudiar la farmacocinètica i els nivells plasmàtics dels fàrmacs ens permet predir millor
el seu comportament i dissenyar les pautes d'administració (dosis i freqüència) que
mantinguin les concentracions més adients per obtenir l'efecte terapèutic esperat.
Cal ser conscients de que la farmacocinètica és una interpretació matemàtica dels processos
biològics que són complexos. No deixen de ser models i simulacions que simplifiquen el que
succeeix en realitat.
En aquesta figura es pot observar què fa l'organisme quan se li
administra un medicament:
En administrar una dosis (D) determinada, en funció de la via
utilitzada, se'n absorbirà una proporció (f) de la dosi. Si el fàrmac
s'ha administrat per via intravenosa, l'absorció serà completa.
Un cop absorbit el fàrmac arribara al plasma i, en funció de seves
les característiques moleculars, s'unira en una certa proporció a
proteïnes del plasma (FP). Una part de les molècules quedaran
lliures (F) sense lligar-se a proteïnes.
Aquesta fracció lliure serà la que difondrà fora del plasma
cap als teixits, ja siguin inactius (on no hi fa efecte), actius (on
s'hi produeix l'efecte) o on s'hi elimina el fàrmac (metabolització i
excreció). Les molècules de fàrmac lliure que arriben als teixits
també es poden lligar a proteïnes i quedar retingudes
temporalment a l'esmentat teixit.
Dels teixits que metabolitzen el medicament en surten altres
substàncies, anomenades metabolits (M), que també recorreran
tot l'organisme.
Finalment, els teixits excretors realitzaran la eliminació de la
fracció lliure del fàrmac original i dels seus metabolits.
2

3. Marge terapèutic d'un medicament
Si assumim que el medicament ha d'arribar al plasma per ser distribuït cap als teixits, el
mesurar les concentracions del fàrmac al plasma, en determinats moments, ens dona
informació de cóm va el procés.
En realitat aquest és el punt de partida de la farmacocinètica, que construeix els seus càlculs a
partir de la determinació dels nivells plasmàtics dels medicaments. És fàcil d'entendre que és
poc factible mesurar, de forma rutinària, les concentracions de medicament en d'altres
localitzacions (per exemple el cervell) on hi arriba el medicament sense córrer riscos i utilitzar
tècniques sofisticades i costoses.
Un dels conceptes clínics més rellevants de la farmacocinètica és el de marge terapèutic. Com
es pot veure en el següent gràfic es tracta d'una franja de concentracions en la que la
probabilitat d'obtenir l'efecte desitjat es més alta. Cada medicament, en funció de les seves
característiques fisicoquímiques, té el seu marge terapèutic.
En l'eix de les ordenades s'hi representa la concentració
plasmàtica del medicament i en el d'abscisses el temps
transcorregut.
Les dues línies horitzontals discontinues ens marquen el
limit inferior (concentració mínima eficaç) i superior
(concentració màxima tòxica) del marge terapèutic del
fàrmac en estudi. Les concentracions que es trobin entre
aquests dos límits tenen més probabilitat que fer l'efecte
farmacològic. Quan es troben per sota del límit inferior no
es fàcil que s'obtingui l'efecte buscat i si sobrepassen el
límit superior hi ha risc de tenir més efectes tòxics que
beneficiosos.
En l'exemple veiem com en els dos règims (A i B) en que
s'ha administrat el fàrmac no s'obté efecte a l'inici. En el
cas de la pauta B la dosi és excessiva i es superen els
límits de toxicitat al cap de diverses administracions
repetides.
Cal anar administrant dosis repetides per tal de que el fàrmac s'acumuli a l'organisme i
s'assoleixin concentracions majors.
Absorció: Biodisponibilitat. Concentració màxima
La biodisponibilitat (F) és un paràmetre que ens permet definir la fracció de fàrmac
administrat que arriba a la circulació sistèmica i que, per tant, està en disposició d'arribar
al lloc on ha de fer la seva acció.
Aquesta quantitat de fàrmac “útil” està representada per la magnitud de l'àrea sota la
corba (AUC) de la corba dels nivells plasmàtics en el temps, després de l'administració d'un
medicament.
3

4. En aquesta figura es pot veure la representació dels
nivells plasmàtics en el temps d'un fàrmac administrat, a
la mateixa dosi, per la via oral i intravenosa.
Es pot observar que l'àrea sota la corba (AUC) no és la
mateixa. En l'administració oral no tota la dosi
administrada ha arribat al plasma. Això vol dir que la
biodisponibilitat oral d'aquest fàrmac està disminuïda per
alguna causa.
La biodisponibiltat s'expressa com una proporció de l'AUC
d'una via d'administració envers la intravenosa. Al no
haver procés d'absorció, la via intravenosa representa la
biodisponibilitat màxima (100%).
Una de les causes de pèrdua de biodisponibilitat de l'administració oral és l'anomenat efecte
del primer pas. Aquest fenomen es pot produir quan un fàrmac arriba a l'intestí i abans
d'arribar a la circulació, una part de medicament passa pel fetge a través de la vena porta. El
fetge metabolitza aquesta part de medicament que ja no estarà disponible per ser distribuït als
teixits.
D'altres vegades la biodisponibilitat oral es baixa senzillament perquè, per les seves
característiques, el medicament no s'absorbeix en la seva totalitat.
Experimenteu amb aquesta animació i observeu què passa quan l'absorció d'un medicament
és baixa o està sotmès a efecte de primer pas. Malgrat es menys comú, alguns fàrmacs es
metabolitzen en la paret intestinal (abans d'arribar a la circulació sistèmica), veieu com aquest
fenomen afecta també la biodisponibilitat. Experimenteu la relació entre la biodisponibilitat i
l'AUC de l'administració oral.
 Interactive Clinical pharmacology (2009): Oral availability
Altres paràmetres a tenir en compte en l'absorció són la
concentració màxima (Cmax) i el temps que es tarda a
assolir la concentració màxima (Tmax).
L'efecte màxim que s'obté al administrar un medicament i el que tarda en aparèixer
estan relacionats amb aquests dos paràmetres, respectivament.
4

5. Distribució. Compartiments farmacocinètics. Volum de distribució
aparent
Model Monocompartimental
Mitjançant una simplificació de la realitat, aquest model assumeix que
l'organisme és un compartiment únic en el que el fàrmac administrat es
distribueix instantàniament i de forma homogènia (la concentració de fàrmac es
igual a tot arreu).
Podem imaginar un dipòsit amb una aixeta de sortida en el que hi ha un líquid i
s'hi dissol uniformement una substància. A l'inici tenim tot el líquid al recipient
superior amb la substancia dissolta a una concentració donada (C0
p). Com que
l'aixeta està oberta, el líquid ( i la substància dissolta en ell) van sortint de
recipient, al principi més depresa (per efecte de la gravetat) i mica en mica el
ritme es va fent constant (Cp).
Una característica del model monocompartimental es que es comporta
amb cinètica lineal (eliminació no saturable)
Això vol dir que si representem de forma semi logarítmica les
concentracions de medicament en el temps, obtenim una recta en la
que l'eliminació del medicament està representada per una constant
(K), que és la pendent de la recta.
En una cinètica lineal la velocitat d'eliminació és superior
quan més fàrmac hi ha i va disminuint en el temps
Model Bicompartimental
Aquest model assumeix que el recipient que vèiem abans està dividit
en dos compartiments. El recipient té un envà que està comunicat
per la part inferior. Quan afegim el líquid en el primer compartiment,
mica en mica va passant a l'altre cantó de l'envà i a la vegada surt per
l'aixeta que està en el primer compartiment. Arriba un moment en que
el contingut dels dos compartiments s'equilibra i el que surt per
l'aixeta també s'adapta a aquesta situació.
Aquest símil ens mostra el que succeeix en aquells fàrmacs que es
distribueixen a teixits perifèrics. Cal destacar el fet que el procés arriba
a un equilibri entre el que es queda a la sang i marxa als teixits i que
l'eliminació es produeix des d'el primer compartiment.
5

6. En aquest cas la representació semi logarítmica ens mostra dos rectes,
una es correspon amb la distribució al compartiment perifèric que
és el procés que predomina en les fases inicials de l'administració del
medicament. Després, un cop la distribució ha arribat a un
equilibri, predomina l'eliminació.
Per tant podem distingir dos pendents la de distribució (Kα) i la
d'eliminació Kβ. Una bona part dels fàrmacs que s'utilitzen a la clínica té
un comportament bicompartimental.
Volum de distribució aparent
El paràmetre utilitzat per a mesurar el volum en
que s'ha distribuït un fàrmac és el volum de
distribució aparent (Vd). Es calcula a partir de la
dosis administrada (D) i de la concentració
plasmàtica, teòrica, assolida just després de
l'administració (C0). El volum de distribució es
mesura en litres.
Exploreu aquesta animació que us permetrà entendre millor el concepte de volum de
distribució, compartiments i quantitat de medicament a l'organisme.
 Interactive Clinical pharmacology (2009): Volume of ditribution
Eliminació. Models cinètics. Constant d'eliminació. Depuració
plasmàtica. Semivida d'eliminació
El processos d'eliminació d'un fàrmac es poden agrupar en tres models cinètics:
Model d'ordre 1: On la velocitat d'eliminació està en
funció de la quantitat de de fàrmac disponible (a major
concentració, major eliminació). S'elimina una proporció
constant del fàrmac disponible.
Model d'ordre 0: La velocitat d'eliminació no depèn de la
quantitat de fàrmac. La velocitat és constant perquè els
mecanismes d'eliminació tenen un límit (són saturables).
Model mixt (Michaelis Menten): Una variant de model
d'eliminació és la que es produeix en processos saturables
que es comporten segons una cinètica d'ordre 0 a dosis altes
i a mesura que es van desaturant els mecanismes
d'eliminació, es comporten segons un ordre 1.
Observeu en aquest animació què succeeix en un sistema d'eliminació saturable, a mesura que
s'augmenta la dosi, la capacitat d'eliminació va disminuint i la cinètica d'eliminació es modifica.
 Interactive Clinical pharmacology (2009): Saturable drug metabolism
6

7. Paràmetres d'eliminació
 Ke: Constant d'eliminació. És la pendent de la recta en la representació semi
logarítmica dels nivells plasmàtics en el temps. S'expressa en unitats de temps
negatives h-1
 t1/2: Semivida d'eliminació. És el temps que tarda un determinat fàrmac en reduir
la seva concentració plasmàtica a la meitat. S'expressa en hores.
 Cl: Depuració plasmàtica. És el volum de plasma que queda net de fàrmac, per
unitat de temps. S'expressa en unitats de volum en el temps (ml/min)
Existeix una relació estreta entre la Ke i la t1/2
Aquesta relació és inversa i no costa d'entendre que si la Ke és l'expressió matemàtica de la
velocitat del procés d'eliminació (hi ha una relació directe), la semivida d'eliminació tendeix a
augmentar quan la velocitat d'eliminació disminueix i a l'inrevés.
També podem expressar la t1/2 de la següent manera
Podeu veure com es comporten els nivells plasmàtics d'un medicament. Es pot comprovar com
la relació entre la dosi administrada i la eliminació (depuració plasmàtica) influeix en els nivells
del medicament a la sang.
 Interactive Clinical pharmacology (2009): Drug clearance
Repasseu el concepte de semivida d'eliminació amb aquesta simulació. Fixeu-vos bé com
aquest paràmetre esta íntimament relacionat amb la depuració plasmàtica (clearence, en
anglès) i amb el volum de distribució.
 Interactive Clinical pharmacology (2009): The half-life
Finalment, jugueu amb els paràmetres per veure què passa quan hi ha alteracions hepàtiques o
renals que modifiquen la capacitat d'eliminació. Quines mesures cal prendre?
 Interactive Clinical pharmacology (2009): Drug elimination
7
t1/2 = 0,693/Ke
t1/2e = 0,693 · Vd/Cl

8. Càlcul de paràmetres
Administració intravenosa, en una dosi única i en un model
monocompartimental
La representació dels nivells plasmàtics ens mostra com després de
l'administració, el nivells cauen, degut a l'eliminació. Expressat en
una formula seria:
La formula ens diu que les variacions en el temps de la concentració
són funció directa de la depuració plasmàtica i inversa del volum de
distribució.
La mateixa formula es pot representar de forma exponencial:
Ens informa que el descens de la concentració en el temps es degut
a l'acció de la constant d'eliminació, ja que
Ja hem vist abans que en la representació logarítmica de la corba de
nivells plasmàtics, en un model monocompartimental, es converteix en
una recta en la que la pendent representa la constant d'eliminació.
La constant d'eliminació està en relació directa amb la depuració
plasmàtica i inversa amb el volum de distribució.
Al aplicar els logaritmes obtenim aquestes formules que ens diuen el
mateix que abans. Les variacions de la concentració en el temps estan
són funció inversa de la eliminació
Podem calcular la concentració inicial
Administració oral, en una dosi única i en un model monocompartimental
Si el fàrmac s'administra per la via ora, apareix un altre factor a tenir en compte que és l'absorció. Veiem en la
representació gràfica com la corba de nivells és diferent a la de l'administració intravenosa. Hi ha una fase d'augment
de nivell plasmàtics deguda a l'absorció fins que s'assoleix una concentració màxima.
Al realitzar la transformació logarítmica, seguim veien una fase d'absorció i una d'eliminació que ara és una línia recta.
8
dC/dt = - Cl/Vd · t
0 5 10 15 20 25
Time
10
100
1,000
Concentration
C0
= D/Vd
0 5 10 15 20 25
Time
0
500
1,000
1,500
Concentration
0 5 10 15 20 25
Time
10
100
1,000
Concentration
Transformació
logarítmica
C = C0
· e -Cl/Vd · t
Ke = Cl/Vd
Ke = Cl/Vd
ln C = Ln C0
– Ke · t log C = Log C0
– Ke · t/2.303

9. El càlcul de la concentració plasmàtica ara és una mica més
complex (com es pot veure a la formula). L'important es entendre
que el curs temporal de les concentracions depèn d'un procés
positiu que és l'absorció i un de negatiu que és l'eliminació.
Les dues rectes que es projecten en la representació semi logarítmica són
Ka (constant d'absorció) i Ke (constant d'eliminació). Les ordenades en el
origen d'aquestes dues rectes, que representen el procés en el moment 0,
s'han identificat en el gràfic amb les lletres A i B.
Per tant podem refer l'anterior formula de la següent manera
Administració intravenosa, en una dosi única i en un model bicompartimental
En un model de dos compartiments i administració intravenosa, hi identifiquem dos processos principals, el de
distribució i el d'eliminació. Ambdós tenen sentit negatiu en l'evolució dels nivells plasmàtics, després de
l'administració. Ambdós processos fa marxar el fàrmac del lloc on l'estem mesurant (el plasma). Per aquest motiu
veiem en la formula de càlcul de la concentració com hi apareixen el dos processos exponencials amb les seves
constants que estan definides per dos rectes (un cop s'ha fet la transformació logarítmica).
Així queden definides dos rectes amb la seva corresponent pendent α per la distribució i β per l'eliminació.
Administració oral, en una dosi única i en un model bicompartimental
Quan l'administració és oral cal afegir el procés corresponent a l'absorció del fàrmac.
9
C = A0
· e
- tα
+ B0
· e
- tβ
0 5 10 15 20 25
Time
0
400
800
1,200
Concentration
0 5 10 15 20 25
Time
100
1,000
Concentration
C = B · e - Ke· t
- A · e - Ka· t
absorció
distribució
eliminació

10. Administració a dosis repetides
Fins ara hem vist els processos i càlculs farmacocinètics amb l'administració d'una única dosi
de medicament. Sabem que aquesta no és la situació més habitual, ja que la majoria dels
fàrmacs s'administren més d'un cop per assolir l'efecte desitjat i mantenir-lo en el temps.
Administració repetida per la via intravenosa
En aquest gràfic podeu veure què succeeix amb els nivells plasmàtics si es van administrant bolus endovenosos,
periòdicament, abans de que la dosi anterior s'elimini del tot.
El primer que es pot observar és que es va produint un efecte d'acumulació (la Cmax de cada administració
successiva és major), però al cap d'unes dosis això ja no és així i la Cmax i la Cmin de cada dosi es troben en un
nivell estable.
Diem que els nivells de fàrmac (amb les seves fluctuacions entre Cmax i Cmin) es troben en equilibri estable. Donat
que la dosi és sempre la mateixa, l'AUC també ho és (l'AUC gris fosc “a” i “b” són iguals).
Si volem obtenir una concentració màxima determinada a la primera dosi, podem utilitzar una formula ja vista
anteriorment (recordem que la C0 és funció de la dosi i del Vd)
Nivell en equilibri estable
Per tant, ara ja sabem que quan administrem un medicament a un pacient, amb una
determinada pauta (dosi/cada x h), el fàrmac s'anirà acumulant al seu organisme fins que
s'estabilitza en una concentració promig (amb fluctuacions).
Ara també estem en disposició d'entendre que per tenir els efectes desitjats amb el
medicament, ens convé que l'equilibri estable de concentracions es trobi dins del marge
terapèutic.
10
D = Cmax
· Vd

11. Quina és la dosi de manteniment (DM) que necessito per assolir el nivell plasmàtic
estable (CpE ) que em convé?
Podem veure en aquesta formula com la DM a un interval d'administració determinat (t ) es
calcula a partir de la concentració que es vol assolir i de la depuració plasmàtica
Podem veure que la dosi de manteniment depèn de la de la capacitat d'eliminació ( depuració
plasmàtica), de l'interval d'administració i , per descomptat, del nivell estable que es vol
assolir.
El temps que es tarda en assolir el equilibri estable depèn de la capacitat d'eliminació del fàrmac. Un medicament,
administrat a dosis repetides, tardarà entre 4 i 5 semivides d'eliminació a arribar al replà de concentracions.
Com podem fer per arribar abans als nivells que necessitem?, doncs donant a l'inici una primera dosis més alta,
anomenada dosis inicial o dosis de càrrega (DI). En el gràfic es pot veure com al augmentar per 1,5, 2 o 3 la dosi de
manteniment, obtenim nivells que s'acosten (o fins i tot superen) els nivells estables.
Aquesta dosi la podem calcular amb la formula vista anteriorment
En aquesta simulació podeu experimentar l'efecte sobre la concentració d'un fàrmac en funció
del tipus d'administració.
 Interactive Clinical pharmacology (2009): Dosig variations
Per saber-ne més...
 Introduction to Pharmacokineticsand Pharmacodynamics
 Achiel Van Peer. Basic Concepts of Pharmacokinetics
 Soraya Dhillon and Kiren Gill. Basic pharmacokinetics
Per estudiar...
Llibres per consultar a la biblioteca:
 Florez J. Farmacología humana. 5ª edición. Editorial Masson. 2008. Barcelona.
 Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ª edición. Editorial
McGraw-Hill Interamericana. 2007. México.
 Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Rang y Dale’s Farmacología. 6th ed., Barcelona:
Elsevier, 2008.
11
DM/= CpE · Cl
D = Cmax
· Vd