1. シーズ集 配布用
平成２１年度シーズ発掘試験採択課題の研究成果
糖尿病モデルブタの確立と生殖細胞の
保存
―新しい治療薬、治療方法の開発に役立つ動物の作出―
キーワード
糖尿病モデル動物、遺伝子改変動物、ブタ
研 究 概 要
我々は若年発症成人型糖尿病（MODY）の原因遺伝子である変異型ヒト Hepatocyte
Nuclear Factor-1α遺伝子を導入したトランスジェニッククローンブタを作出した（図
１）。このブタは、糖尿病の診断基準である「随時血
糖値 200mg/dl 以上」の血糖値を示し（図 2）、経口
糖負荷試験でもヒト糖尿病患者と同じ血糖値推移
を示した。病理組織像では膵臓ランゲルハンス島の
形成異常（図 3a, 3b）、高血糖の影響と推定される
腎糸球体の硬化と肥大が確認された（図 3c, 3d）。
これらの症状から、作出したブタは糖尿病モデル動
物としての特性を備えていると言える。このブタは
図１ 糖尿病発症トランスジ
遺伝子組み換えにより作出された世界初の糖尿病
ェニッククローンブタ
を発症する大型動物モデルである。現在、糖尿病ブ
タを研究に供給できるように、生殖細胞（精子）を
得るための作業を進めている。
700
600
Blood glucose (mg/dl)
500
400
300
200
3a 3b
100
0
0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154
Days after birth
3c 3d
図 3 病理組織象 3a：正常ブタ膵臓（抗ｲﾝ
図 ２ 随 時 血 糖 値 の 推 移 青線はコントロｽﾘﾝ抗体染色）、3b：糖尿病ブタ膵臓（抗ｲﾝｽﾘﾝ
ール群（n=3）、その他は個別の糖尿病発症ブ抗体染色）、3c：正常ブタ腎臓（HE 染色） 、
タ 3d：糖尿病ブタ腎臓（HE 染色）、黒矢印：正
常糸球体、青矢印：硬化した糸球体、緑矢印：
肥大した糸球体、サイズバー：100µm

2. 課題番号：04-B24 ＪＳＴイノベーションサテライト茨城
表１ 48 日齢時の血漿生化学値
セールスポイント
ブタは生理学的、解剖学的、病理学的に
48日齢
ヒトと似ている事、また体の大きさがヒ 糖尿病 糖尿病
ブタ#17 ブタ #21 コント ロール(n=3)
トに近い事から、大型動物モデルとして LD H ( ts/L) 2683.
uni 6 2475. 1922. ± 274.
7 3 6
AST ( ts/L) 37.
uni 2 61.7 52. ±
9 5.8
医療研究分野で注目されてきた。近年の
A LT ( ts/L) 33.
uni 3 36.9 34. ±
2 4.9
遺伝子操作技術、発生工学技術の進歩に A LP ( ts/L) 1342.
uni 3 769. 1334. ±
4 0 99.8
g-G TP ( ts/L) 29.
uni 7 26.0 40. ±
9 12.8
より、遺伝子改変ブタの作出が可能とな A LB (g/dL) 2.3 2.3 3. ±
8 0.2
Ig (g/dL) 2.5 2.6 1. ±
6 0.2
り、それらを新しい治療方法や新薬の開 TP (g/dL) 4.9 4.9 5. ±
3 0.2
発に利用することも注目されている。 TB ( g/dL)
m 0.1 0.1 0. ±
3 0.1
T-C H O ( g/dL)
m 92.5 87.4 73. ±
9 13.6
我々の開発した糖尿病モデルブタはイ TG ( g/dL)
m 26.5 34.1 24. ±
4 11.2
PL ( g/dL) 107.
m 2 93.5 91. ±
6 25.5
ンスリン投与による血糖コントロールが CK ( ts/L) 3628.
uni 0 3984. 2212. ± 1307.
6 8 2
C hE ( ts/L) 241.
uni 6 233.0 240. ±4 26.1
可能なので、長期間生存させることも可
BUN ( g/dL)
m 21.3 11.3 9. ±
1 2.0
能で有る。また、恒常的に高血糖値を示す CRE ( g/dL)
m 0.8 0.7 0. ±
7 0.1
UA ( g/dL)
m 0.02 0.02 0.
04 ± 0.03
事から、糖尿病治療薬の開発、糖尿病治療 G LU ( g/dL) 508.
m 0 239.1 80. ±
3 14.9
Ca ( g/dL)
m 11.1 11.1 11. ±
6 0.4
を目的とする新規療法・ティバイス開 IP ( g/dL)
m 4.4 6.8 9. ±
6 0.5
発、膵臓（膵島）の移植・再生医療など Na ( Eq/L) 143.
m 2 154.2 140. ±5 2.7
K ( Eq/L)
m 5.8 6.3 5. ±
9 0.5
の前臨床的研究に有用である。 Cl ( Eq/L) 105.
m 7 112.6 101. ±0 3.2
1, G (
5-A μg/m l) 1.8 3.1 8. ±
8 2.2
将来の展望や応用・用途
我々が既に報告した（Transgenic Research Vol.18 697-706, 2009）糖尿病発症ブ
タは体細胞核移植により作出されたクローン個体なので、作出できる頭数には限界があ
った。現在、糖尿病発症ブタの精子保存に取り組んでいる。精子凍結保存が完成した際に
は、糖尿病発症ブタを実験動物として大量供給することが可能となり、同時に糖尿病発
症大型実験動物としての系統が樹立されることになる。

3. 課題番号：04-B24 ＪＳＴイノベーションサテライト茨城
研 究 者 明治大学 長嶋比呂志
研究テーマ クローンブタの作出
遺伝子改変ブタ（トランスジェニックブタ）の作出
ブタの繁殖技術研究
問い合わせ 独立行政法人科学技術振興機構 JSTイノベーションサテライト
先 茨城
(Tel/Fax/Ema (Tel: 029-898-9533 Fax: 029-898-9663 Email: jimu_1@ibaraki-jst-
il) satellite.jp）