Este documento proporciona una introducción al estudio de bioequivalencia. Define los términos genérico, bioequivalencia y biodisponibilidad. Explica los requisitos de los estudios de bioequivalencia y los factores a considerar en el diseño de estos estudios, como el tamaño de la muestra, la toma de muestras y los criterios de inclusión y exclusión. También cubre temas como la galénica, la calidad de la materia prima, los estudios de disolución y la determinación analítica de las mue

1. ESTUDIO DE
BIOEQUIVALENCIA
DR. D. CARLOS GOVANTES
Director Médico
1

2. DEFINICIÓN DE GENÉRICO O ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA GENÉRICA
(EFG)
Las EFG son medicamentos esencialmente similares e intercambiables con el
producto innovador de referencia. Dos medicamentos se consideran equivalentes
desde el punto de vista farmacéutico cuando contienen el mismo principio activo y
son idénticos en dosis y potencia.
DEFINICIÓN DE BIOEQUIVALENCIA
Si bien en un principio se admitía que dos equivalentes químicos o farmacéuticos
eran bioequivalentes mientras no se demostrara lo contrario, hoy día esta premisa
no es válida y se admite, en general, que dos equivalentes farmacéuticos no son
bioequivalentes mientras no se demuestre lo contrario. Dos especialidades
farmacéuticas serán bioequivalentes si siendo equivalentes químicos o
farmacéuticos tienen una misma biodisponibilidad tras la administración de las
mismas dosis molares en idénticas condiciones.
La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de fármaco que llega
de forma activa a la circulación sistémica y la velocidad a la que accede a ésta. Dos
especialidades farmacéuticas presentarán, tal como luego se verá más
detenidamente, una biodisponibilidad equivalente, y por tanto serán
bioequivalentes, si tanto la concentración de fármaco activo como la velocidad a la
que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites
específicos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas
dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.
REQUERIMIENTO DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
No siempre es preciso realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad y
bioequivalencia (BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de
dos productos con la misma dosis, preparación y principio activo. De hecho, la
propia FDA indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE
para todos los fármacos.
Es claro que cuando un fármaco se administra por vía parenteral va a pasar a la
circulación sistémica toda la dosis inyectada, ya que se administra disuelto y no
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3. requiere atravesar ninguna barrera, como en cambio sucede con algunos productos
de administración oral. En este caso no se precisan los ensayos de BD/BE.
Aunque existen excepciones, tal como también reconoce la propia FDA, los
estudios de BD/BE sí se requerirán en el caso de preparados que se administren
por vía oral y que necesiten liberarse y disolverse para que puedan absorberse en
la pared gastrointestinal. Este sería el caso de formas sólidas y dispersables que se
tomen por esta vía, aunque, sin embargo, tampoco sería preciso realizar estos
ensayos con productos que se administraran en forma de solución.
Los estudios de BD/BE para fármacos que se administran por otras vías, como la
inhalada, no se encuentran en la actualidad del todo definidos.
GALÉNICA Y CALIDAD DE LA MATERIA PRIMA DE LOS MEDICAMENTOS
GENÉRICOS
Lo primero que se debe hacer para sacar un genérico al mercado es fabricar el
preparado que va a presentarse como especialidad genérica.
La especialidad genérica debe tener la misma composición cualitativa y cuantitativa
de principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio
activos como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al
haberse empleado para otros medicamentos.
A la hora de presentar el registro de la especialidad genérica será preciso entregar
al Ministerio un dossier en el que se indica las características de la materia prima
que conforma el producto (características físico químicas y biofarmacéuticas,
esterilidad, límites de impurezas, etc), el método de síntesis utilizado, y los
controles de calidad que se han realizado. Asimismo se deben realizar estudios de
estabilidad del preparado, tanto a largo plazo y tiempo real (25ºC, 60% de humedad
relativa) para conocer el plazo de validez en el que se garantiza que se mantienen
las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en condiciones
aceleradas (40ºC, 75% de HR) para conocer las condiciones especiales que
precisa el preparado.
ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN Y EQUIVALENCIA IN VITRO
A medida que se van fabricando estos preparados se va estudiando la capacidad
que tienen de disolverse bajo diferentes condiciones. Cuando tras realizar estos
3

4. estudios se aprecia que el producto presenta un buen perfil de disolución se hace
una comparación con la especialidad de referencia para comprobar que tienen unas
características similares. Las condiciones que habitualmente se utilizan son las de
un medio similar al gástrico (pH de 1,2) así como uno similar al de la luz intestinal
(pH de 6,8). Cuando se acercan las curvas de disolución en el tiempo de las dos
especialidades es el momento de pasar a realizar el ensayo clínico de
bioequivalencia.
DETERMINACIÓN ANALÍTICA DE LAS MUESTRAS
Previo a la realización del ensayo se debe realizar la validación del método con el
que se van a determinar las muestras. Para ello es necesario realizar una búsqueda
bibliográfica exhaustiva, con el fin de conocer las características químicas del
principio activo, y encontrar el método de análisis o datos que puedan facilitar su
obtención. Con frecuencia el método tendrá que ser desarrollado completamente
por el laboratorio investigador por falta de información. El método más
frecuentemente utilizado es el de la cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC), con diferentes sistemas de detección (ultravioleta, fluorométrico, masas,
etc) según el fármaco a determinar. Un problema que generalmente aparece en
estos estudios es el de la búsqueda de un estándar interno. Este consiste en un
compuesto de similares características al analizado, que aparece en la misma curva
de detección que éste, y que sirve como referencia para cuantificar con exactitud
las concentraciones del fármaco estudiado.
Durante la validación del método se debe tener en cuenta que el plasma de los
sujetos del estudio no pueda ocultar los picos con los que se cuantifica el principio
activo. Esto puede ser especialmente relevante cuando las concentraciones que se
deben cuantificar del fármaco son muy bajas, en algunos casos inferiores a 1 ng/ml
(1.000.000 ng = 1 mg), ante lo que existe una considerable posibilidad de que
pequeños picos de componentes del plasma puedan interferir la determinación. Es
también frecuente que aparte de determinar las concentraciones del fármaco haya
que hacerlo con sus metabolitos activos. Mientras que no existe un interés especial
en hacer ciega para los investigadores la parte clínica del ensayo de
bioequivalencia, sí en cambio es recomendable que el personal que analiza las
muestras obtenidas de los sujetos del estudio desconozca el período en que se han
extraído con el fin de asegurar la objetividad.
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE BD/BE
Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe diseñar un protocolo que
sirva para asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Para
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5. ello se debe realizar una laboriosa búsqueda bibliográfica de la que se puedan
extraer los datos farmacocinéticos del principio activo en cuestión, así como de su
variabilidad. A partir de ella se pueden conocer las características del producto en
cuestión y decidir los siguientes puntos:
- El objetivo principal.
Es siempre lo más relevante de un ensayo clínico. Se debe dejar bien definido, ya
que no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos aún a raíz de
los resultados obtenidos. Se debe tener en cuenta que un estudio de
bioequivalencia no pretende no encontrar diferencias, eso se conseguiría
simplemente con un estudio con baja potencia estadística, sino demostrar un
determinado grado de equivalencia, esto es, que la diferencia máxima esperada no
exceda de un determinado valor.
A veces no basta con considerar como objetivo principal la comparación de los
datos farmacocinéticos entre el producto test (T) y el de referencia (R). Para
muchos fármacos existen metabolitos activos de los que va a depender también el
efecto de aquéllos. Si recordamos la definición de biodisponibilidad, apreciamos
que habla sobre "la cantidad de fármaco que llega de forma activa a la circulación
sistémica". Tanto es así que se puede llegar a la situación de que el principio activo
original sea inactivo y sólo se obtenga una acción farmacodinámica cuando se
biotransforma en otro compuesto. En este caso lo relevante sería comparar la
farmacocinética del/los metabolito/s activo/s.
Los parámetros farmacocinéticos sobre los que va a recaer principalmente la
conclusión de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T y R, son el
área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima alcanzada (C max), que se
explicarán posteriormente en el apartado sobre el análisis farmacocinético.
-El diseño del ensayo clínico
El diseño habitual para los productos orales suele ser el de un ensayo clínico en
fase I cruzado simple, con dosis única por vía oral, abierto y randomizado.
En este tipo de ensayo se realizan dos días o fases de ingreso, en una de ellas se
administra a cada voluntario el producto test (T) o de referencia (R), y en la
siguiente aquel preparado que no hubieran tomado en la primera fase.
La separación temporal (período de lavado) entre estos dos días de ingreso
depende del tipo de fármaco. Deberá ser mayor para aquellos con una vida media
de eliminación (tiempo que tardan las concentraciones en reducirse a la mitad)
5

6. prolongada, ya que no puede realizarse la segunda fase sin haberse eliminado por
completo el fármaco administrado en la primera fase; así como para aquellos que
ejercen un efecto de arrastre, produciendo una modificación en el organismo que
pueda alterar la farmacocinética del medicamento que se administra la segunda
vez. Por lo general se establece como tiempo mínimo de este intervalo el
correspondiente a 5 semividas de eliminación.
Mientras que para un fármaco de administración oral y liberación inmediata basta
con realizar el tipo de ensayo antes mencionado, cuando se trata de un producto de
liberación modificada, como ocurre con los preparados retard, el diseño del ensayo
se puede hacer muy complejo. Por ejemplo, en caso de un preparado retard, con el
que se ha visto que interacciona la comida, o se desconoce si existe esta
interacción, es preciso realizar, aparte de un ensayo como el anteriormente
descrito, un ensayo con dosis múltiple, en el que en cada fase se administran
durante varios días los preparados T y R, así como un estudio de interacción con la
comida con cuatro fases de ingreso, dos para los preparados T y R con comida de
alto contenido en grasa, y otros dos sin ella.
En este tipo de estudio lo que se randomiza, o se asigna por azar, no será el
tratamiento, ya que todos los sujetos van a tomar los dos preparados, sino que lo
que va a variar es el orden o secuencia en que estos se administran. Así pues,
mediante el uso de programas específicos que permiten la generación de tablas de
números aleatorios lo que se conseguirá es conocer si existen diferencias según el
orden en que se administran los dos preparados, más que buscar diferencias entre
los dos preparados.
-El número de sujetos
El cálculo del tamaño muestral se realiza partiendo del supuesto de que se están
comparando dos medidas iguales y se quiere que el intervalo de confianza al 90%
de la razón de estas dos medidas no exceda de ± el 20% del valor de referencia.
De los dos parámetros principales, Cmax y AUC, son los logaritmos de este último
las medidas que se van a utilizar para la determinación del tamaño muestral.
Para calcular el número de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia es
necesario conocer la variabilidad (coeficiente de variación) de los valores de AUC.
Pero, por lo general, existe falta de información sobre estos datos, con lo que
normalmente se realizará una estimación del tamaño muestral a partir de los datos
de variabilidad de estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra
para un estudio cruzado. El seguir estos resultados supondría pues un menor
riesgo estadístico, pero un gasto innecesario de recursos, mientras que existiría una
incertidumbre si la decisión fuera emplear un número menor de sujetos que el
calculado. Se debe reseñar que es frecuente encontrarse con varios estudios con
variabilidades distintas, y que la variabilidad final del estudio de bioequivalencia
puede a su vez ser bastante diferente a las previamente publicadas.
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7. -Toma de muestras y duración de las fases de ingreso
Es muy importante conocer la farmacocinética de un fármaco para decidir cuando
se van a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes. Siempre se
tomará una muestra antes de administrar los preparados. Con aquellos principios
activos, con una rápida absorción y eliminación, será preciso concentrar la toma de
muestras en las primeras horas tras la administración del fármaco. Mientras tanto,
para aquellos compuestos con lenta absorción y eliminación la toma de muestras
podrá distanciarse más en los primeros momentos tras la administración, pero
deberá hacerse de forma más continuada y prolongada pasadas las primeras
horas. Con estos fármacos será preciso mantener ingresados a los sujetos uno o
incluso más días completos, mientras que con los primeros es posible que basten
unas horas para recoger todas las muestras necesarias. Si no se escogen bien los
momentos de la recogida de las muestras puede que a la hora de realizar el análisis
farmacocinético final nos encontremos con que nos faltan datos esenciales de
concentraciones plasmáticas, que hagan que tengan que desecharse algunas
curvas o incluso el estudio completo.
Se debe tener también en cuenta la estabilidad de cada uno de los principios
activos, con el fin de conocer cómo se deben manejar las muestras de sangre
obtenidas. Con frecuencia habrá que actuar rápida y eficazmente con aquellos
productos inestables. En algunos casos no existirán problemas de estabilidad en
una nevera normal o en medio ambiente, mientras que en otros será estrictamente
necesario su almacenamiento en congeladores a -70ºC.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Los criterios de inclusión y exclusión son aquéllos que se van a seguir para admitir
o no los voluntarios candidatos a participar en el estudio. Hay muchas razones por
las que estos criterios son precisos.
Tal como se comenta en el apartado sobre seguridad existen sujetos que pueden
ser especialmente sensibles a los fármacos en estudio, y por lo tanto deben ser
rechazados. Un ejemplo claro sería el de no permitir a las mujeres embarazadas o
a sujetos con enfermedades importantes que participen en estos ensayos.
Otra razón importante es la de disminuir la variabilidad. Ejemplos de esto serían los
límites de edad y masa corporal, la exclusión de sujetos fumadores o en tratamiento
actual o reciente con otros fármacos (ya que pueden interaccionar con los
compuestos en estudio), etc. Con el fin de disminuir esa variabilidad no sólo se
7

8. actuará al nivel de los participantes, sino que se exigirán unas condiciones similares
para todos aquéllos que participen (reposo, horario de comidas, cantidad de líquido
a ingerir con el producto estudiado, etc.).
Existen sujetos que pueden estar incapacitados para decidir libremente la
participación en estos ensayos, o con los que se sospecha que van a existir
dificultades a la hora de seguir lo protocolizado. Estaríamos en el caso de los
discapacitados físicos o psíquicos.
Otro posible motivo de exclusión sería el de presentar enfermedades
infectocontagiosas que pusieran en peligro la salud del personal que trabaja en
contacto con los participantes, o la de estos mismos. Por ejemplo, aquellos sujetos
con infección VIH.
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
El análisis farmacocinético se realiza generalmente mediante complejos programas
informáticos. Primero se obtienen los valores individuales para cada una de las
curvas a partir de cada voluntario y fase de ingreso, y posteriormente se aplican a
los datos resultantes diversas funciones estadísticas, entre otras la media y la
desviación estándar.
Para poder afirmar que dos preparados son bioequivalentes debe demostrarse que
la diferencia de los parámetros cinéticos que miden velocidad de absorción y
cantidad total de fármaco absorbida no sobrepasan unos límites considerados.
De todos los parámetros, Cmax y Tmax se obtienen directamente de los resultados
de las concentraciones plasmáticas. Se considera la Cmax como el valor de
concentración más alto obtenido, y es un parámetro que sirve para estimar la
velocidad y cantidad de absorción. Tmax es el tiempo de la extracción con la que se
obtiene la muestra con las concentraciones más elevadas. Este parámetro nos
sugiere la velocidad de absorción del producto en estudio.
Para el área bajo la curva (AUC), a diferencia de los anteriores parámetros, es
precisa la realización de una serie de complicadas operaciones matemáticas. Este
parámetro nos da una buena información sobre la cantidad de fármaco que se ha
absorbe y pasa a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción. Este
parámetro corresponde, tal como dice su nombre, al área bajo la curva que van
formando las concentraciones obtenidas en los diferentes tiempos.
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9. 80
Cmáx
70
Concentración (ng/ml)
60
50
40
30
AUC
20
10
0
0 0.5 1 1.5 2 3 4 5 6 8 10 12
Tiempo ( horas )
Tmáx
El AUC total (AUC0-∞) se calcula mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC 0-t,
entre el tiempo de dosificación y el último punto con concentraciones detectables,
calculada mediante la regla trapezoidal; y b) AUC t-∞, calculada como el cociente
“C/k” siendo “C” la última concentración cuantificada y “k” la pendiente de la recta
obtenida mediante regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase
de eliminación del fármaco. Para determinar el número de puntos utilizados en el
cálculo de k, el programa informático comienza la regresión a partir de los 3 últimos
puntos detectables, calculando R2 ajustado al número de puntos añadiendo en cada
paso un cuarto, quinto...punto. Se estima entonces la pendiente de la recta de
eliminación con los puntos que proporcionan el R2 más alto mediante una regresión
lineal del logaritmo natural de las concentraciones.
Las normas de consenso internacional recomiendan que para la evaluación de la
bioequivalencia de dos formulaciones se disponga de, al menos, el número de
puntos de recogida de muestras suficientes para realizar el cálculo del 80% del
AUC, de manera que solo se extrapole un 20 % para el cálculo del AUC 0-∞ y que se
utilicen al menos 3 puntos para el cálculo de la pendiente de la recta
correspondiente a la eliminación terminal. Esta recomendación tiene sentido en el
contexto de explorar la mayor porción posible del auténtico perfil de eliminación y
por tanto, del comportamiento farmacocinético de las sustancias estudiadas.
Este requisito implica, por otra parte, que las extracciones de muestras deben
prolongarse al menos durante 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax, y el número
9

10. y distribución de las muestras debe estar, además, calculado para explorar las
diferentes fases (pendientes) de eliminación del fármaco y al mismo tiempo, para no
someter a extracciones innecesarias a los participantes en el estudio.
Diversos autores sostienen que la razón C max/AUC (parámetro p) estima mejor la
velocidad de absorción que Cmax. De hecho algunos de estos autores, a la luz de
estudios reales y simulados, concluyen que Cmax/AUC es un parámetro más potente
que Cmax para establecer bioequivalencia cuando las formulaciones son
verdaderamente bioequivalentes y más sensible para detectar diferencias en la
velocidad de absorción si es que realmente existen. Asimismo se ha recomendado,
sobre la base de datos obtenidos de 20 estudios de bioequivalencia, que para
fármacos con vidas medias de eliminación menores de 5 horas, se utilice C máx/AUC
como el parámetro que caracteriza mejor la velocidad de absorción. Su empleo
estaría aún más justificado con aquellos fármacos que presentan una elevada
variabilidad para la Cmax.
Se recomienda que tanto AUC como Cmax se analicen también con transformación
logarítmica para normalizar los datos.
Existen otros parámetros farmacocinéticos que pueden obtenerse en estos ensayos
clínicos, aunque son menos relevantes a la hora de concluir si existe o no
bioequivalencia, tales como la vida media (t1/2), el aclaramiento (Cl) y el tiempo de
residencia medio (MRT), ajustados a la biodisponibilidad.,
ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS
Tal como se indicó, tras determinar los datos farmacocinéticos de todas las curvas
se procede a obtener los datos generales (p.e. media y desviación estándar), así
como a comparar estos resultados según el tratamiento, el período (fase de
ingreso), y la secuencia (grupo que primero recibió el preparado T y luego el R, con
el grupo en que se invirtió este orden).
En un ensayo clínico habitualmente basta con realizar un análisis de varianza
(ANOVA) y si se obtienen diferencias significativas se concluye que existe una
diferencia entre los grupos comparados, pero en los ensayos de bioequivalencia se
considera como criterio de bioequivalencia el intervalo de confianza al 90% al
comparar T con R, que no debe superar el límite del 20%. Esto se debe a que
mientras que el ANOVA establece las diferencias entre las medias de los
parámetros estudiados, el intervalo de confianza permite cuantificar mejor la
variabilidad entre los mismos.
10

11. Los datos de AUC y Cmax, que son variables continuas, se comparan
habitualmente mediante el análisis paramétrico de varianza (ANOVA), y sólo en el
caso de que se obtengan con este método diferencias entre los períodos (efecto
período) o entre las secuencias (efecto secuencia) se debe realizar un análisis no
paramétrico, para anular la influencia de estos resultados.
Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues sólo se extraen
muestras a unos determinados tiempos, se emplea un análisis no paramétrico.
El intervalo de confianza al 90% de estos parámetros se obtiene a partir de las
razones entre los resultados del preparado T y los del preparado R para los
diferentes voluntarios.
EFECTO PERÍODO
Cuando en el análisis estadístico de los datos aparece una diferencia significativa
en los parámetros cinéticos entre los tratamientos de la primera administración
respecto a los de la segunda (periodo 1 vs. periodo 2) puede ser debida a varias
causas:
1) El periodo de lavado no ha sido suficiente y al administrar el segundo
tratamiento no se ha eliminado en su totalidad el primero. En este caso, o
bien AUC o bien Cmáx sería más elevado en el periodo 2 que en el periodo 1.
2) Presencia de fenómenos de inducción o inhibición metabólica.
3) Existencia de algún factor externo que actúe de manera diferente en los dos
periodos, por ejemplo, la temperatura.
4) Por último, la aparición de un efecto periodo puede ser debida a alguna
modificación en las condiciones de administración, manejo de las muestras,
etc.
EFECTO SECUENCIA
11

12. En este caso existe una diferencia estadísticamente significativa entre los
parámetros cinéticos obtenidos a partir de los voluntarios que primero tomaron el
producto T y luego el R, y los voluntarios que siguieron el orden inverso,
inicialmente R y finalmente T. El efecto secuencia puede a su vez deberse a los
siguientes factores:
1) Defectos en la selección aleatoria de los individuos para las dos secuencias.
2) Diferencias farmacocinéticas o farmacodinámicas entre los dos preparados
que conduzcan a modificaciones en el segundo período de ingreso.
CRITERIOS DE BIOEQUIVALENCIA
Las recomendaciones de la FDA y de la Unión Europea para considerar dos
preparados como bioequivalentes, suponen el establecimiento previo de una
diferencia entre ambos preparados, en términos de AUC, Cmax y Tmax, que pueda
asumirse como clínicamente relevante. La FDA recomienda que, salvo en casos
explícitamente determinados, se establezca como criterio de bioequivalencia que
los intervalos de confianza estándar de la formulación T con respecto la R se
encuentren dentro del 20% (80-120% para los datos no transformados y 80-125%
para los datos con transformación logarítmica), pudiéndose ampliar este intervalo
por causas estadísticas (notable asimetría de los valores promedio de los
parámetros) o clínicas (gran variabilidad interindividual o amplio margen
terapéutico).
En los casos de fármacos con gran variabilidad se acepta ampliar los intervalos de
confianza de Cmax a 70%-143%
Con respecto los resultados de Tmax, se puede decir que son menos vinculantes
que AUC y Cmax a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, ya que
mientras que para algunos fármacos con los que se busca una acción rápida (p.e.
antianginosos) este parámetro sí tiene especial importancia, para otros (p.e.
hipolipemiantes) su interés es relativo.
Ejemplo
Se tomaron los resultados del estudio realizado por Normon con Amoxicilina
Comprimidos que se comparó con Clamoxyl, especialidad de referencia, en la
misma forma farmacéutica. En la figura siguiente se muestra las curvas de
concentraciones de ambas formulaciones en el tiempo.
12

13. 12
10
Normon
8 Referencia
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12
Tal y como se puede apreciar, ambas curvas se superponen y sugieren la
existencia de bioequivalencia, hecho que se puede constatar valorando los datos de
la siguiente tabla, en que los intervalos de confianza del 90% se sitúan dentro de
los 80-125% establecidos para los parámetros farmacocinéticos más relevantes
(Cmax y AUC).
IC estándar 90% (test/ref.)
Ln AUC 0-∞ 98,87-111,61
Ln AUC 0-t 101,67-115,57
Ln Cmax Tiempo99,52-115,38
(horas)
*
Tmax 100-143,8
* Test no paramétrico de Hauschke
Así pues se puede concluir que ambos preparados son bioequivalentes y por tanto
intercambiables.
LA SEGURIDAD Y TOLERANCIA
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14. Un objetivo secundario de los estudios de bioequivalencia es el de evaluar y
comparar la seguridad de ambos preparados.
Para la valoración de la tolerancia de un fármaco, se registran y describen
temporalmente todos los efectos adversos comunicados espontáneamente por los
voluntarios. Además es recomendable que al inicio de cada visita y coincidiendo
con la administración del fármaco y con cada una de las extracciones de sangre se
pregunte sobre la posible aparición de efectos adversos. Para valorar la causalidad
de un evento adverso se siguen una serie de criterios o algoritmos preestablecidos,
atendiendo a la relación temporal, la farmacología del producto, el conocimiento
previo de la reacción, la existencia de causa alternativa, la desaparición al
suspender el tratamiento y la reaparición con la reexposición al fármaco.
La valoración de la intensidad de la reacción adversa se hace también según una
escala arbitraria, definida previamente, de tres grados (leve, moderada, grave).
Cualquier acontecimiento adverso grave debería ponerse en inmediato
conocimiento del monitor del ensayo, el Comité de Etica y las autoridades
ministeriales.
Es también importante en este caso conocer las características de los productos
estudiados con el fin de elaborar el protocolo del ensayo. Por ejemplo, en los
ensayos clínicos con algunos fármacos que se asocian a importantes y frecuentes
efectos adversos, como los antineoplásicos, los sujetos participantes deberían ser
enfermos que requirieran este tipo de productos, ya que su administración a
voluntarios sanos supone un riesgo indebido.
Aunque cada fármaco se asocia con unos determinados efectos adversos, por lo
general se debe hacer un control de seguridad de cada uno de los participantes del
estudio para evitar que puedan surgir complicaciones. Dentro de los parámetros de
seguridad se incluyen los parámetros clínicos, que comprenden historia clínica,
exploración física, toma de constantes, ECG, y los parámetros analíticos, con
hemograma, bioquímica, tiempo de protrombina y análisis urinario, prueba del
embarazo, serología para algunas enfermedades infecciosas (hepatitis B y C, VIH).
Con el fin de proteger a los sujetos expuestos a un ensayo clínico, los ensayos de
bioequivalencia deben seguir al igual que otro tipo de estudios clínicos las
recomendaciones éticas internacionales (Declaración de Helsinki y sus revisiones),
y la legislación española en materia de Ensayos Clínicos en seres humanos.
Asimismo, el protocolo de los ensayos deben ser revisados y aprobados por el
Comité de Ética en la Investigación Clínica (CEIC) correspondientes a los centros
en los que se van a realizar.
Antes de participar en el ensayo, los voluntarios deben dar su consentimiento por
escrito tras ser informados de forma verbal y por escrito. Finalmente, la empresa
promotora debe asegurar a todos los participantes por si pudiera surgir algún
acontecimiento adverso. Se debe decir a este respecto que como los estudios de
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15. bioequivalencia se realizan con fármacos ya conocidos, es raro que surjan
problemas graves durante su realización.
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16. bioequivalencia se realizan con fármacos ya conocidos, es raro que surjan
problemas graves durante su realización.
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17. bioequivalencia se realizan con fármacos ya conocidos, es raro que surjan
problemas graves durante su realización.
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