Hyperinsulinism

1. Neonatal Hypoglycaemia and
Congenital Hyperinsulinism
A/Prof Maria Craig
Paediatric Endocrinologist
Children’s Hospital at Westmead
University of Sydney, University of NSW

2. Hạ đường huyết sơ sinh và
cường Insulin bẩm sinh
A/Prof Maria Craig
Paediatric Endocrinologist
Children’s Hospital at Westmead
University of Sydney, University of NSW

3. Case History
• Term, male infant
• Mother G1P0
• Uneventful pregnancy
– normal 28 week ultrasound
– normal OGTT at 8 months
• Parents - Egyptian 1st cousins

4. Ca lâm sàng
• Trẻ trai, đủ tháng
• Mẹ, PARA: 0101
• Thai kì bình thường:
– Siêu âm thai 28w: bình thường
– OGTT: bình thường ở tháng thứ 8
• Parents - Egyptian 1st cousins

5. Delivery
• NVD
• BW 4700 g (>90th percentile)
• APGARS 5, 8
• Transient tachypnoea
• Very unsettled & hungry baby
• No BGL monitoring initially

6. Delivery
• Sanh thường
• Cân nặng lúc sanh 4700 g (>90th
percentile)
• APGARS 5, 8
• Thở nhanh cơn ngắn
• Trẻ không được chăm sóc tốt
• Không được theo dõi đường huyết ban
đầu

7. NSW population percentile data: Beeby, Bhuta & Taylor, 1996
0
5 0 0
1 0 0 0
1 5 0 0
2 0 0 0
2 5 0 0
3 0 0 0
3 5 0 0
4 0 0 0
4 5 0 0
5 0 0 0
2 2 2 4 2 6 2 8 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 4 0 4 2 4 4
G e s ta tio n a l a g e ( w e e k s )
( g )
6 0
97
90
75
50
25
10
3
Birthweight
Males

8. Day 3
• 0720h: cyanotic/apnoeic episode
• Frothing at mouth, “staring into space”
• Clinical assessment
– Jittery, hypotonic, sweaty, high pitched cry
• Heel prick BGL: low
• How would you manage this patient?

9. Ngày 3
• 072h: tình trạng tím tái/ngưng thở
• Sùi bọt mép
• Dấu hiệu lâm sàng:
– Kích động, nhược cơ, vã mồ hôi, khóc thét
từng cơn
• Đường huyết nhanh: low
• Tiếp cận bệnh nhân?

10. Acute investigations
• Urgent Formal GLUCOSE <0.5 mmol/L
• EUC: normal
• Ca 2.2 mmol/L
• FBC: WCC 15.5, Hb 200, Plat 444
• Urinalysis
– No ketones
– Reducing substances negative

11. KQ xét nghiệm khẩn
• Đường huyết máu <0.5 mmol/L
• Ion đồ, ure, creatinin: bình thường
• Ca 2.2 mmol/L
• Công thức máu: Bạch cầu 15.5, Hb 200,
Tiểu cầu 444
• TPTNT
– Keton: âm tính
– Các sp chuyển hóa khác: âm tính

12. Acute Management
• IV 10% dextrose @ 120mls/kg/day
= 8.3 mg/kg/min of glucose
• Increased to 12.5% D @ 150mls/kg/day
within 12hrs due to ongoing hypoglycaemia
= 12.8 mg/kg/min

13. Điều trị
• TM 10% dextrose @ 120mls/kg/ngày
= 8.3 mg/kg/ph of glucose
• Tăng lên 12.5% D @ 150mls/kg/ngày trong
12h do tình trạng hạ ĐH còn diễn tiến
= 12.8 mg/kg/min

14. The next day
• Further results available
– GLUCOSE <0.5 mmol/L
– GH 34.9 mU/L
– CORTISOL 1358 nmol/L
– INSULIN 8 mU/L
• Ammonia normal
• Urine metabolic screen normal
• Diagnosis: congenital hypersinulinism (CHI)

15. Ngày tiếp theo
• Kết quả sau đó
– GLUCOSE <0.5 mmol/L
– GH 34.9 mU/L
– CORTISOL 1358 nmol/L
– INSULIN 8 mU/L
• NH3: bình thường
• Test chuyển hóa nước tiểu: bình thường
• Chẩn đoán: Cường insulin bẩm sinh(CHI)

16. Management
• Day 6: Diazoxide commenced (5mg/kg/day)
• Attempted weaning of IV dextrose
• Fortified enteral feeds @ 160mls/ kg/day
• Problems with IV access
• Ongoing hypoglycaemia

17. Điều trị
• Ngày 6: liều khuyến cáo Diazoxide
(5mg/kg/day)
• Hỗ trợ nuôi ăn bằng truyền Dextrose
• Nuôi ăn qua sonde @ 160mls/ kg/day
• Khó khăn trong việc lấy vein
• Đường huyết tiếp tục giảm

18. Progress
Date Time BGL
(mmol/L)
Insulin
(mIU/L)
Other
14/9 0730 <0.05 8 GH N
Cortisol N
1030 2.9
1830 <0.5
16/9 1145 1.1 7
17/9 1700 2.1 16 Diazoxide
started
19/9 1900 0.8 19
25/9 0930 3.3 15 Ammonia
N

19. Diễn tiến
Ngày Thời
gian
Đường
huyết(m
mol/L)
Insulin
(mIU/L)
Khác
14/9 0730 <0.05 8 GH N
Cortisol N
1030 2.9
1830 <0.5
16/9 1145 1.1 7
17/9 1700 2.1 16 Diazoxide
started
19/9 1900 0.8 19
25/9 0930 3.3 15 Ammonia
N

20. Progress
• Diazoxide increased over the next week to
15mg/kg/day
• Attempts to wean IV unsuccessful, calories
increased to 30kcal, total intake
180ml/kg/day
~ 17mg/kg/min of glucose
• Feed intolerance – continuous NG feeds
commenced

21. Diễn tiến
• Tăng liều diazoxide trong tuần kế tiếp lên
liều 15mg/kg/ngày
• Hỗ trợ nuôi ăn tĩnh mạch không thành
công, lượng calori tăng lên khoảng 30kcal,
tổng cộng đưa vào khoảng 180ml/kg/ngày
~ 17mg/kg/ph of glucose
• Tiếp tục nuôi ăn qua sonde được khuyến
cáo.

22. Progress (2)
• BGL <2mmol/L approx once daily despite
2nd hourly tube feeds
• Octreotide commenced on Day 21
(5mg/kg/day)
• Ongoing hypoglycaemia despite maximal
doses of octreotide & diazoxide
• Pancreatectomy recommended and
tentatively booked – but parents refused

23. Diễn tiến (2)
• ĐH <2mmol/L mỗi ngày một cữ mặc dù
được nuôi ăn mỗi 2h
• Octreotide được thêm vào ở Ngày 21
(5mg/kg/day)
• Tiếp tục bị hạ ĐH dưới liều tối đa octreotide
& diazoxide
• Được khuyến cáo cắt tụy và lên lịch mổ –
nhưng gia đình từ chối.

24. Other problems
• While in hospital
– Continued intermittent hypoglycaemia
– Weight gain ++
– Feed intolerance – gastrostomy inserted
– Vitamin D deficiency
– Iron deficiency
• Eventually discharged home at age 3 mths

25. Các vấn đề khác
• Trong lúc nằm viện
– Tiếp tục bị hạ ĐH thường xuyên
– Tăng cân ++
– Nuôi ăn bằng mở dạ dày ra da
– Thiếu Vitamin D
– Thiếu sắt
• Cuối cùng xuất viện lúc 3 tháng tuổi

26. Outpatient follow-up
• Intensive management: 3rd hourly feeds
• Weight gain +++
• Persistent Vitamin D and iron deficiency
• Delayed motor milestones
• Eventually weaned off Octreotide at age 3
years

27. Theo dõi ngoại viện
• Chăm sóc đặc biệt: nuôi ăn mỗi 3h
• Tăng cân+++
• Còn thiếu Vitamin D và sắt
• Chậm phát triển vận động
• Ngưng dùng Octreotide lúc 3 tuổi

28. Hypoglycaemia
• Definition
–No single concentration at which all
children show signs of neuroglycopaenia
• Depends on age of child and severity of symptoms
–Most definitions
• plasma glucose < 2.5 mmol/l (<45 mg/dL)
• whole blood glucose < 2.2 mmol/L
–Neonates, especially preterm, lower
values may be accepted in first 24 hours
• < 1.65 mmol/L (30 mg/dL)

29. Hạ đường huyết
• Định nghĩa
–Không có trị số ĐH cố định mà tại đó
biểu hiện TC thần kinh của hạ ĐH
• Tùy thuộc tuổi và mức độ nặng của TC
–Định nghĩa thường dùng
• ĐH mao mạch < 2.5 mmol/l (<45 mg/dL)
• ĐH tĩnh mạch < 2.2 mmol/L
–Sơ sinh, đặc biệt sanh non, ĐH trong
24h đầu thấp khi
• < 1.65 mmol/L (30 mg/dL)

30. Definition of Hypoglycemia
Whipple’s Triad:
Diagnosis of acute hypoglycemia requires
1. Clinical symptoms of hypoglycemia plus
2. Simultaneous low plasma glucose plus
3. Clinical signs must resolve when
normoglycemia is established
Ann Surg 101:1299-1310; 1935

31. Định nghĩa hạ ĐH
Tam chứng Whipple’s :
Chẩn đoán hạ ĐH cấp:
1. TCLS của hạ ĐH và
2. Cùng lúc đường huyết tương thấp và
3. TCLS cải thiện khi ĐH trở về bình thường
Ann Surg 101:1299-1310; 1935

32. Neonatal hypoglycaemia
• Common: occurs in ~3% of infants
• Neonatal glucose requirements are high
– Neonates: 4 – 8 mg/kg/min
– Children: 3 – 5 mg/kg/min
– Adults: 2 – 3 mg/kg/min
• Infants have low adipose and lean tissue
mass relative to total weight
– Thus potential for gluconeogenesis is lower
• Decompensation occurs more easily

33. Hạ ĐH sơ sinh
• Thường gặp, ~3% trẻ sơ sinh
• Đòi hỏi truyền D liều cao
– Sơ sinh: 4 – 8 mg/kg/ph
– Trẻ em: 3 – 5 mg/kg/ph
– Người lớn: 2 – 3 mg/kg/ph
• Trẻ có khối lượng cơ, mỡ thấp liên quan
cân nặng thấp
– Vì vậy tân tạo đường thấp hơn
• Tình trạng mất bù xảy ra thường xuyên hơn

34. Presentation of hypoglycaemia
• Symptoms may be non-specific & overlooked
– Cyanosis, apnoea
– Respiratory distress
– Poor feeding
– Hypothermia
– Irritability
– Seizures
• Symptoms are not diagnostic

35. TC hạ ĐH
• Không đặc hiệu và dễ bị bỏ sót:
– Tím, khó thở
– Suy hô hấp
– Bú kém
– Hạ thân nhiệt
– Kích thích, quấy khóc
– Co giật
• Khó chẩn đoán

36. Diagnosis of hypoglycaemia - pitfalls
• Beware of glucometer measurements
– Accuracy is variable
• Formal blood glucose is essential
– Venous vs capillary
– Handling of blood samples – BGL drops over
time

37. Sai lầm khi chẩn đoán hạ ĐH
• Cẩn thận với dụng cụ đo ĐH
– Cần phải chính xác .
• Đường huyết thường quy là cần thiết
– Tĩnh mạch vs mao mạch
– Mẫu máu để quá thời gian qui định

38. Hypoglycaemia
and the Brain
CSF glucose is 2/3 that of plasma
Intracerebral glucose 1/3 that of plasma
The brain has no glucose stores

39. Hạ đường huyết
và não
Đường/DNT khoảng 2/3 đường máu
Đường/nhu mô não khoảng 1/3 đường máu
Não không dự trữ được đường.

40. Response to Hypoglycaemia
• Counter-regulatory
– Glycogenolyis
• Stimulated by glucagon and catecholamines
which act very quickly
– Gluconeogenesis
• Stimulated by glucagon (and also cortisol,
weak effect)
• Metabolic
– Suppression of insulin at ~ 4-4.5mmol/L

41. Đáp ứng khi hạ ĐH
Điều hòa đường huyết
– Phân hủy glycogen
• Kích hoạt rất nhanh nhờ glucagon và
catecholamines
_ Tân tạo đường
• Kích hoạt nhờ glucagon (cả cortisol, hiệu quả
thấp)
Chuyển hóa
– Ức chế khi nồng độ Insulin ~ 4-4.5mmol/L

42. Glucose
Insulin
GH
Cortisol
Time
Điều hòa đường huyết
Adr Glucagon

43. Glucose
FFA
Ketone
bodies
Time
Metabolic Responses

44. Glucose
Insulin
FFA
Ketones
Time
Ketotic Hypoglycaemia

45. Glucose
Insulin
FFA
Ketones
Time
Fat oxidation defects

46. Glucose
Insulin
FFA
Ketones
Time
Hyperinsulinism
High glucose
utilization rate
> 8 mg/kg/min

47. Neonatal Hypoglycaemia - aetiology
• Too much Insulin
* infant of diabetic mother
* Congenital hyperinsulinism (CHI)
* Beta cell adenoma
* Beckwith-Weidemann Syndrome
• Not enough Anti-Insulin
(Counterregulatory Hormone Deficiency)
* Congenital Panhypopituitarism
* GH/ Glucagon / ACTH deficiency
* Primary Adrenal Insufficiency (eg CAH)

48. Nguyên nhân hạ ĐH sơ sinh
• Cường Insulin
* Mẹ đái tháo đường
* Cường insulin bẩm sinh(CHI)
* Adenoma tế bào beta
* Hội chứng Beckwith-Weidemann
• Không đủ chất đối kháng Insulin
(Thiếu hormon điều hòa)
* Suy tuyến yên bẩm sinh
* Thiếu GH/ Glucagon / ACTH
* Bất sản tuyến thượng thận nguyên phát
(eg CAH)

49. Neonatal Hypoglycaemia -Cont
• Inadequate Substrate/Depleted glycogen stores
* Prematurity / SGA (>40% cases)
* Sepsis
* Asphyxia
* Congenital heart disease
• Inborn Errors of Metabolism
* Disorders of Glycogenolysis
Gluconeogenesis
Fatty acid Oxidation
• Other
*Factitious

50. Nguyên nhân Hạ ĐH sơ sinh
• Giảm dự trữ glycogen
* Sanh non (>40% cases)
* Nhiễm trùng huyết
* Sanh ngạt
* Tim bẩm sinh
• Rối loạn chuyển hóa
* Rối loạn về Tân tạo đường
Tổng hợp đường
Oxy hóa chất béo
• Khác
* Hạ ĐH giả tạo

51. Transient Neonatal Hypoglycemia
• Postnatal instability, inadequate fuel
• 2 – 3 per 1000 live births
– Up to 10% of neonates in 1st 24 hours
• Occurs within first 12 hours after birth
• Resolves within 3 – 5 days

52. Hạ đường huyết sơ sinh thoáng qua
• Dự trữ năng lượng thiếu, không ổn định
• 2 – 3 / 1000 trẻ sinh sống
- 10% của trẻ sơ sinh trong giờ đầu sau sinh
Xảy ra trong 12h đầu sau sinh
• Hồi phục trong 3 – 5 ngày

53. CHI
• 1:50,000 births (European population)
– 1 in 2500 in Saudia Arabia
• Classically born large for gestational age
(>97th percentile)
• Hypoglycaemia in 1st week of life
• Inappropriately high insulin in presence of
hypoglycaemia
• Range of genetic mutations now recognised

54. CHI
• 1:50,000 trẻ (dân số Châu Âu)
– 1 trong 2500 in Saudia Arabia
• Classically born large for gestational age
(>97th percentile)
• Hạ đường huyết trong tuần đầu
• Insulin cao không tương ứng với mức độ
đường huyết
• Tỉ lệ ĐB gen đang nghiên cứu

55. Pathophysiology of CHI
• Histologic abnormalities in pancreatic structure
are heterogeneous
• 2 broad categories
– Diffuse disease
• Recessive or dominant
– Focal adenomatous hyperplasia (25-33% cases)
• “2 hit hypothesis”:
– Inheritance of a paternal ABCC8/KCNJ11
– Somatic loss of maternal 11p15.1 to 11p15.5 involving
ABCC8/KCNJ11 region within the focal lesion

56. Sinh bệnh học cường Insulin
bẩm sinh
• Bất thường mô học ở cấu trúc tụy là không
đồng nhất
• 2 phân loại:
– Lan tỏa:
• ĐB lặn hoặc trội
– Tăng sản biểu mô khu trú (25-33% trường hợp)
• “2 hit hypothesis”:
– Inheritance of a paternal ABCC8/KCNJ11
– Somatic loss of maternal 11p15.1 to 11p15.5 involving
ABCC8/KCNJ11 region within the focal lesion

58. CHI: aetiological classification
• Channelopathies
– ABCC8 (encodes SUR1), KCNJ11 (encodes KIR 6.2)
• Accounts for 40-45% of CHI (82% if diazoxide unresponsive)
• Metabolopathies
– GLUD1 - encodes mitochondrial enzyme glutamate
dehydrogenase (GDH) = CHI with hyperammonaemia
– HADH - encodes mitochondrial enzyme short-chain-L-
3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase; interacts with GDH
– GCK - encodes glucokinase - autosomal dominant
(AD) activating mutation
– UCP2 - encodes mitochondrial uncoupling protein

59. CHI: phân loại nguyên nhân
• Bệnh của kênh:
– ABCC8 (encodes SUR1), KCNJ11 (encodes KIR 6.2)
• Chiếm khoảng 40-50% trường hợp cường Insulin bẩm sinh
(82% nếu không đáp ứng diazoxide)
• Bệnh chuyển hóa:
– GLUD1 - mã hóa enzyme glutamate dehydrogenase
(GDH) của ty thể = CHI với tăng amoni máu
– HADH – mã hóa enzyme chuỗi ngắn –L-3-hydroxyacyl
- CoA dehydrogenase của ty thể; interacts with GDH
– GCK – mã hóa glucokinase – đột biến NST trội
– UCP2 – mã hóa protein không bắt cặp của ty thể

60. CHI: aetiological classification 2
• Transcription factors
– HNF4A – inactivating mutation (AD)
• Later in life MODY1
– HNF1A – inactivating mutation (AD)
• Later in life MODY3
• Transporters
– SLC16A1 – encodes MCT1 (carries lactate and
pyruvate across cell membrane)

61. CHI:phân loại nguyên nhân 2
• Yếu tố chuyển đoạn
– HNF4A – inactivating mutation (AD)
• Later in life MODY1
– HNF1A – inactivating mutation (AD)
• Later in life MODY3
• Vận chuyển
– SLC16A1 – mã hóa MCT1 (mang lactate và
pyruvate xuyên màng tế bào)

63. Diverse aetiology of CHI

64. Syndromic HI
Arnoux, Orphanet Journal of Rare Diseases 2011

65. Diagnosis of CHI
• Persistently elevated insulin level in the setting of
fasting/postprandial hypoglycaemia
• Suppressed or low serum ketones
• Suppressed or low serum fatty acids
• Glucose infusion rate > 10mg/kg/min required to
maintain BGL > 3mmol/L
• If in doubt, positive response to IV or IM glucagon
(increase in BGL by > 1.5 mmol/L)
• DNA: 2 mutations in ABCC8 or KCNJ11 = diffuse
• PET scan (not needed if genetics confirms diffuse)

66. Chẩn đoán
• Tăng insulin kéo dài – hạ ĐH nhanh/ sau ăn
• Ketones máu thấp hoặc không phát hiện
• Acid béo thấp hoặc không phát hiện
• Cần truyền glucose >10mg/kg/ph để duy trì ĐH >
3mmol/L
• If in doubt, đáp ứng với TM hay TB glucagon (tăng
ĐH> 1.5 mmol/L)
• DNA: 2 đột biến gen ABCC8 hay KCNJ11 = lan tỏa
• PET scan (không cần thiết nếu đã có ĐB gen nghi
ngờ tổn thương lan tỏa)

67. CHI: management cascade
• Medical therapy
– Diazoxide (up to 20 mg/kg/day)
• Definition of responsiveness:
– Normal fasting tolerance
– Normal feeding volume and frequency
– No hypoglycaemia
– Appropriate increase in fatty acids and ketone bodies
during fasting test
– Nifedipine (2.5 mg/kg/day)
– Glucagon (1-20 ug/kg/hr) IV or S/C
– Octreotide (5-30 ug/kg/day)

68. CHI: thang điều trị
• Dùng thuốc
– Diazoxide (tối đa20 mg/kg/day)
• Đáp ứng khi:
– ĐH đói bình thường
– Nuôi ăn bình thường
– Không còn hạ ĐH
– Tăng thích hợp AB và thể keton trong nghiệm pháp ĐH đói
– Nifedipine (2.5 mg/kg/day)
– Glucagon (1-20 ug/kg/hr) IV or S/C
– Octreotide (5-30 ug/kg/day)

69. CHI - Medical therapy

70. CHI – surgical therapy
• Segmental resection of focal lesion
(laparoscopic)
• Pancreatectomy if medical and dietary
therapies are ineffective at maintaining
normoglycemia
• stop all medications before the intervention
(5 days for diazoxide, 2 days for octreotide)
as these drugs may interfere with the
histological analysis

71. CHI – phẫu thuật
• Cắt tụy một phần nếu tổn thương khu
trú(laparoscopic)
• Cắt tụy nếu điều trị bằng thuốc và chế độ
ăn không đáp ứng
• Ngưng tất cả các thuốc trước khi mổ/can
thiệp (5 ngày đối với diazoxide, 2 ngày đối
với octreotide) nếu không có thể gây sai
lệch kết quả phân tích mô học

73. Long term outcome
• Intellectual disability ~ 25%, severe in 8%
• More likely for neonatal onset CHI and those who
have surgery (10% vs 4%)
• Long term risk of diabetes if near-total
pancreatectomy (90% by 14 years)
– Follow up should include assessment of glycaemia
• Risk of glucose intolerance and diabetes even
without surgery, esp for HNF4A
• Risk of hypoglycaemia at times of fasting/illness
• Genetic counselling for future pregnancies
– Negligible recurrence risk for focal disease

74. Tiên lượng lâu dài
• Có thể hồi phục ~ 25%, nặng trong 8%
• More likely for neonatal onset CHI and those who
have surgery (10% vs 4%)
• Nguy cơ ĐTĐ nếu cắt bỏ gần hết tụy (90% trong
14 năm)
– Theo dõi đường huyết để đánh giá
• Nguy cơ kém dung nạp đường và tiểu đường
ngay cả khi không PT, đặc biệt là ĐB gen HNF4A
• Nguy cơ hạ ĐH khi đói/bệnh
• Tư vấn XN gen cho thai kỳ tiếp theo
– Nguy cơ tái phát không đáng kể trong tổn thương khu

75. Summary / take home messages
• In infants with ‘epileptic’ symptoms,
hypoglycaemia must be excluded
• Blood and urine testing at the time of
hypoglycaemia (‘critical sample’) is
essential for making the diagnosis
• Rapid genetic testing available
• Parents of affected children should be
aware of risk of severe hypoglycaemia at
times of intercurrent illness

76. Tóm lại
• Trẻ nhũ nhi có TC động kinh, cần tầm soát
hạ ĐH
• XN máu và nước tiểu cùng lúc bị hạ ĐH
cần thiết để chẩn đoán
• XN gen thường qui
• Ba mẹ trẻ bệnh cần được cảnh báo nguy
cơ hạ ĐH nặng tái phát lúc trẻ bệnh.