Curso de Inmunología para estudiantes de las carreras de la salud. Medicina, Tecnología Médica, Obstetricia, Enfermería

1. Tolerancia Inmune
Antonio E. Serrano PhD. MT. BSc
11 Octubre 2011
@Xideral
xideral.com

2. Regulación Inmune
• La respuesta inmune está delicadamente regulada por
complejas interacciones entre células y mediadores.
• Existen mecanismos que previenen la auto reactividad.
• Falla del control regulatorio causado por:
• Incremento de la respuesta inmune o infección puede causar
reacciones autoinmunes  Pérdida de la tolerancia a lo propio.
• Decrecimiento de una respuesta inmune que pueden causar un
estado de inmunodeficiencia.
• Alteraciones de la respuesta inmune que pueden causar un
estado de alergia.

3. Tolerancia Inmune
• Definition and Properties
• Specific unresponsive state induced by exposure to antigenic
epitopes
• Tolerance to self is initially induced during embryonic life, and
is maintained by antigen
• Tolerance occurs in both T and B cells
• Multiple mechanisms of tolerance exist

4. Mecanismos de Tolerancia
1. Tolerancia Central a través de la Deleción Clonal.
• Clones de Células que tienen receptores para antígenos propios
son eliminadas durante el desarrollo.
2. Tolerancia Periférica
• Anergia Clonal: Falla de segunda señal de la APC durante la
presentación antigénica (Ej. Interacción B7-CD28)
• Supressión de respuesta: Linfocitos T regulatorios que pueden
inhibir la respuesta a antígenos propios mediante secreción de
citoquinas (TGF- , IL10)
• Puede existir tambien ignorancia a antígenos propios.

5. Tolerancia inmune
Central Periférica
Tregs

6. Tolerancia Central
Timo

7. Selección Clonal
• Afinidad Baja por
antígenio propio 
Sobrevida
• Afinidad Alta por
Antígeno propio 
Apoptosis
• Afinidad Intermedia
por antígeni propio
 Foxp3  Treg

8. Modelo de Selección Clonal
Tolerancia Central
Auto Antígeno
Deleción
Clonal
Linfocito No
Auto Reactivo
Activación
Antígeno Externo +
Segunda Señal
Desarrollo Madurez
Diferenciación
Linfocito
Auto Reactivo

9. Tolerancia Central

10. Inducción Tolerancia Neonatal

11. Generación del Repertorio Inmune
Tolerancia Central
Tolerancia Periférica
Autoinmunidad
TerapiaGlobal Selectiva
Falla
Tolerogénica
Ambiente Erróneo
(Infección Viral?)
Genes Erróneos
o Mutaciones
Médula Ósea Timo
Linfocitos Autorreactivos
eliminados por selección
negativa
Control de linfocitos
autorreactivos filtrados
Falla Tolerogénica

12. Tolerancia B y T

13. Tolerancia Periférica

14. Tolerancia Periférica

15. Ausencia de Co-estimulación
APC
Madura
 TH
 cell
CD28B7
MHC II
TCR
LTh
Activado
CD28
APC
no activa
TH0 cell
LT
Tolerante
Señal 1 Señal 1
Señal 2
Ausencia de Señal 2.
Anergia o Apoptosis

16. Mecanismos de Tolerancia
Periférica
LT
Activado
Respuesta
Normal
CD28/B7
Proliferación y Diferenciación
Reconocimiento Antigénico
sin Co-estimulación
Anergy
CTL4/B7
No-
RespuestaInteracción CTL4-B7

17. Mecanismos de Tolerancia
Periférica
Fas/FasL
Citoquinas
Apoptosis
Inhibición de
Proliferación
y Acción
Efectora
Interacción Fas/FasL
Supresión Mediada
por Citoquinas
Inducción
de
Muerte
Celular
Regulación
por
citoquinas
LT
Activado
Respuesta
Normal
CD28/B7
Proliferación y Diferenciación

18. CTLA4/B7
CTLA4
B7
Linfocito T
Funcionalmente
No-Respondedor
(Anérgico)
Linfocito T Activo
Interacción CTL4-B7

19. LT Funcionalmente
No-Respondedor
Producción de IL-10 o TGF-b
LT Regulatorio
Linfocito T Regulatorio

20. Principales Receptores
Inhibidores
• B cells
• FcgRII
• T cells
• CTLA4
• NK cells
• KIR (killer cell Ig-like receptors)

21. Regulación Inmune por
Citoquinas
• Mediadores Solubles
• Generados por una amplia variedad de Células
• Péptidos y Proteínas Multifuncionales
• Involucradas en iniciación de respuesta inmune
• Involucradas en término de respuesta inmune
• Algunas son moléculas efectoras directas (ej. TNF-a)

22. Balance Th1/Th2
Th1
Th2
IL-4 IL-12
IFN-g
IL-18
IL-10 & TGF-b
Baja Afinidad
entre TCR/APC
Baja
Concentración
de Antígeno
Alta Afinidad
entre TCR/APC
Alta
Concentración
de Antígeno

23. Autoinmunidad
Mimetismo Molecular Depleción Tregs

24. Enfermedades Autoinmunes

25. Inmunosupresión
G0 G0 G1 S G2/M G1/0
IL2R
Anti-TCR, -CD3,
CD4/8, CD45RB,
LFA-1, ICAM-1 Anti-IL2
Esteroides
Péptido de fusión
CTLA-4-Fc-g
UV
Ciclosporina
FK506
Esteroides
Rapampicina Azatoprina
Metotrexato
Rayos X
Ciclofosfamida