Clase de linfomas y leucemias linfoides aguda y crónica para estudiantes de medicina y capacitación de médicos no especialistas en hematología/oncología
2. Lymphoid malignancies
Malignancies of the lymphoid cells range from the most indolent to most
aggressive human malignancies.
These cancers arise from cells of the immune system at differnt stages of
differentiation, resulting in a wide-range of conditions.
Some malignancies of the lymphoid cells almost always present as
leukemia (ie, primary involvement of BM and blood). While others presenta
as lymphomas (ie, solid tumors of the immune system). However, other
malignancies may present as either leukemia or lymphoma.
The presentation may vary over time: leukemia to lymphoma, lymphoma to
leukemia.
Harrisons’s, 19th Ed.
3. Evolution of lymphoid cancer classification: leukemias
Page 3
Leukemia vs
Lymphoma
Acute vs chronic
leukemias (based on OS)
CML vs CLL:
Based on Morphology
CLL-like spectrum
AML vs ALL:
IHC stains
ALL subdivisions:
Morphology
FAB: L1, L2, L3
B or T
Cytogenetics
CLL
B-Prolymphcytic L
Lymphoplasmocytic L
SMZL, NMZL
HCL
MCL
FL
Sézary’s S
Smoldering adult TCL/L
4. Evolution of lymphoid cancer classification: lymphomas
Page 4
Leukemia vs
Lymphoma
Hodgkin vs NHL:
Sternberg-Reed cells
NHL morpholoy
NHL
Immunologic
Hodgkin’s L
WHO
Clinical
Clinical
Immunologic
Genetic
7. Desarrollo de los linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria
8. Neoplasias de linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria
Leucemia Linfoide Aguda
Linfoma Linfoblástico
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma del manto
Mieloma
15. YOUR LOGO
Page 15
Translocaciones citogenéticas en
malignidades linfoides
Entidad Translocación Oncogen
CLL / Linfoma de linfocitos pequeños t(14;15) -
Linfoma del Manto t(11;18) API2/MALT, bcl10
Precursor B – ALL
t(9;22)
t(4;11)
BCR/ABL
AF4, ALL1
Precursor – ALL
t(9;22)
t(1;19)
t(17;19)
t(5;14)
BCR/ABL
E2A, PBX
HLF, E2A
HOX1IL12, CTIP2
Linfoma del Manto t(11;14) BCL-1/IgH
Linfoma folicular t(14;18) BCL-2/IgH
Linfoma difuso de células grandes
t(3;-)
t(17;-)
BCL-6
p53
Burkitt t(8;-) C-MYC
Linfoma de células grandes anaplásico CD30+ t(2;5) ALK
Linfoma linfoplasmocitoide t(9;14) PAX, IgH
16. Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell
ALL/Lymphoblastic lymphoma
Most common cancer in children
Precursor B-Cell lymphoblastic
lymphoma is rare.
Pre-B cell origin
Small cells, scant blue cytoplasm, relatively uniform in size and
appearance (FAB L1)
18. Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell
ALL/Lymphoblastic lymphoma
Treatment
- Remision induction
- Consolidation therapy
- CNS prophylaxis
- Maintenance chemotherapy
Lymphoblastic lymphoma should
be treated as an ALL.
HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C
5-6 months
POMP: Prednisone, Vincristine, Mercaptopurine and Methotrexate x2-3 years
19. Page 19
Tratamiento de Pre B ALL
Inducción &
Consolidación
∼ 6 meses de quimioterapia intensiva (Doxorrubicina / Vincristina /
Esteroides / Metotrexate / Citarabina) + Rituximab (si CD20+, Burkitt)
Profilaxis CNS
Quimioterapia intratecal (metotrexate / citarabina) +/-
Radioterapia profiláctica
Mantenimiento
> 2 años de quimioterapia de mantenimiento (Vincristina / Esteroides /
Mercaptopurina / Metotrexate).
Pronóstico
Niños: 90% curados
Adultos: 50% supervivientes a largo plazo
> Anormalidades citogenéticas
Menos disciplina en el tratamiento
Diferentes fases
20. Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni
Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
The most common lymphoid
leukemia
Accounts for 7% of NHL
Increased circulating B-
lymphocytes expressing CD5
22. Page 22
CLL / Linfoma linfocítico de células
pequeñas
Hallazgo incidental
Linfocitosis ≥ 4k/mm3
Monoclonal
CD5+
Trisomía 12 (25-30%
pacientes)
Anormalidades en
cromosoma 13
Confirmación en
médula ósea (más
importante si el
diagnóstico inicial es
linfoma)
Clínica
L. Folicular
L. Zona Marginal
L. Manto
Tricoleucemia
L. Prolinfocítica
L. Linfoplasmocítico
Sindrome de Sézary
L. Linfoma de células T
del adulto
Hematopatología
Diagnóstico diferencial
Fatiga / infecciones
Linfadenopatía
Anemia autoinmune
Trombocitopenia inmune
Aplasia pura roja
Esplenomegalia
Pronóstico adverso
Inmunoglobulina no
mutada
CD38+
ZAP-70
Otras presentaciones
CLL es la leucemia linfoide más común
Pronóstico
36. Burkitt’s lymphoma (BL)
Make up less than 1% of NHL in the US
Can account for up to 30% of NHL in the pediatric population
Burkitt’s leukemia or ALL L3 is also an unusual disease
Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(8;14)
- IgH gene and Myc
- Variants involving the light-chains genes are also found in some BL patients
- sIg expression is virtually universal
- CD20+
- Proliferative fraction approach 100% (very high Ki67)
BL variants
- Endemic
- Sporadic
- Epidemic (HIV-associate)
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38. Burkitt’s lymphoma (BL)
Clinical presentation
- Peripheral lymphadenopathy or an intraabdominal mass.
- Explosive growth.
- Early CNS involvement.
- Most rapidly progressing human tumor.
Treatment
- Like other ALL
- Rituximab + HyperCVAD or R-EPOCH achieve cure rates in the 70-80% range
- Tumor lysis syndrome is exceedingly frequent and can be fatal.
- CNS prophylaxis must be applied.
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40. Follicular lymphoma (FL)
Make up 22% of NHL and 30% of NHL in the US.
Can be accurately be diagnosed with morphology-only criteria.
Small cleaved and large cells in varying proportions organized in a follicular pattern of
growth.
- Confirmed with B-cell immunophenotype
- t(14;18) – BCL-2 protein
Presenting symptom
- Painless lymphadenopathy
- Atypical LN involvement can occur
- Any organ can be infiltrated
- IPI 0-1 in 50%
- B-symptoms are rare
Histologic transformation to Diffuse Large B-Cell lymphoma
- Occur 7%/year
- B-symptoms and LN growth
- Poor prognosis
- Less frequent in the R-CHOP / R-Bendamustine, Rituximab maintenance era
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44. Follicular Lymphoma (FL)
Highly responsive to chemo or radiation therapy
Transient spontaneous regression in up to 25%.
Watchful/waitinig may be an option
First-line therapy
- Chlorambucil or Cyclophosphamide
- CVP or CHOP
- Very high RR (75%)
- 20% have long-lasting remissions
- IF RT may be an option for localized (stage I) FL
- R-CHOP (ORR: 85) with 6-7 yr DOR
- R-Bendamustin appear to be at least as effective as R-CHOP
- Maintenance intermittent Rituximab increases EFS (no clear impact on OS).
Second-line therapy
- Rituximab (ORR: 35-50%)
- Radiolabeled antibodies (ORR greater than 50%)
- Autologous HSCT and Allogeneic HSCT have shown good results in relapsed FL.
FL with Larg-Cell component
- Should be treated with R-CHOP, followed by maintenance Rituximab with good ORR, OS.
47. Linfoma difuso de células
grandes fenotipo B (DLBCL)
Generalidades
DLBCL es el linfoma no Hodgkin más frecuente en la
población occidental
Aproximadamente 30% de los linfomas
Es agresivo (sin tratamiento tiene una expectativa de vida
de un año, aprox.)
Es CD20+
Debe recibir tratamiento anti CD20 como el Rituximab
51. DLBCL
Subtipos
Por GEP:
GCB (germinal center B-cell)
ABC (activated b-cell)
Por FISH:
Double hit (c-Myc+ más bcl2+ o bcl6+)
10% de los DLBCL
Pésimo pronóstico con R-CHOP
Implicaciones terapéuticas y pronósticas
62. DLBCL
Tratamiento
Quimioterapia + anti CD20 por 6-8 ciclos (4-5 meses)
ie, R-CHOP21 (cada 21)
Considerar radioterapia a campo comprometido si X (Voluminoso)
GCB mejor pronóstico que ABC, pero tratamiento igual
Double-hit deben recibir esquemas de mayor intensidad
Ie, R-EPOCH o R-HiperCVAD
63. DLBCL
Quimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT
adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx
(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+)
64. DLBCL
Quimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT
adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx
(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+) Refractarios
prim
arios
65. Rescate (salvage) en DLBCL
Refractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclos
ie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo
66. Rescate (salvage) en DLBCL
Refractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclos
ie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo
Recaídas quimiosensibles
67. ASCT en DLBCL
• ASCT es Autologous Stem Cell Transplantation (Trasplante
de células madres autólogo)
• El ASCT es una estrategia para rescatar al paciente de la
mielotoxicidad severa que surge al administrar
quimioterapia de ALTAS DOSIS (High-Dose Chemotherapy,
HDCT)
– La quimioterapia de altas dosis busca curar al paciente
con DLBCL
68. HDCT-ASCT en DLBCL
Recaídas quimiosensibles
Pacientes en buenas condiciones generales (FIT) con DLBCL con:
R-IPI al diagnóstico de alto riesgo
Consolidación, luego de R-quimioterapia
Con DLBCL “double-hit”
Posiblemente…
69. HDCT-ASCT: proceso
Quimioterapia de movilización
Para estimular circulación de células madres hematopoyéticas
Usualmente Ciclofosfamida + G-CSF
Aferesis
Para la recolección de las células madres hematopoyéticas
Usualmente 1 o 2 sesiones
Se almacenan las células madres (con criopreservación)
Quimioterapia de altas dosis (o de acondicionamiento, “conditioning regime”)
La quimioterapia mieloablativa con actividad anti-DLBLC
Usualmente BEAM
Administrada en Unidad de Trasplante de Médula Ósea
Quimioterapia de movilización
Para la recolección de las células madres hematopoyéticas
Usualmente Ciclofosfamida + G-CSF
70. HDCT-ASCT: proceso
Infusión de células madres
Trasplante propiamente dicho
Es AUTOTRASPLANTE
Soporte
Aislamiento estricto
G-CSF
Soporte trasfusional (productos irradiados / leucodepletados)
Manejo de mucositis, infecciones, etc.
Reconstitución hematológica (“pega del injerto”)
Se vuelve independiente de transfusión
Número mínimo aceptable de granulocitos/mm3
Alta de la unidad de trasplante
Control de las complicaciones
Control de las infecciones
Reconstitución hematológica
71. Sin HDCT-ASCT en DLBCL
en números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
6 se curan con CT de rescate
41% se curan
72. HDCT-ASCT en DLBCL en
números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
17 son quimiosensibles
Aprox. 47 HDCT-ASCT (Refractarios / Recaídas
quimiosensibles R-IPI alto, Double-Hit)
19 se curan 54% se curan
91. Qué esperar en HL?
Curación con Quimioterapia + Radioterapia convencionales80%
Recaída o Refractario a terapia inicial 20%
Curación post HDCT-ASCT 50% de las recaídas
Especialmente, quimiosensibles
93. Mantle Cell Lymphoma (MCL)
Make up 6% of NHL
Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(11;14)
- IgH gene and bcl1 (or Cyclin D1)
- CD5+ (like CLL)
Clinical features
- Palpable lymphadenopathy with systemic symptoms
- 70% present with stage IV at the time of diagnosis.
- GI involvement is almost universal (along with Waldeyer ring)
5yr OS
- High IPI score: 25%
- Low IPI score: 50%
Page 93
95. MCL
Inmunofenotipo:
CD20+, CD5+, CD23-, sIg+, cIg-, Bcl6-
Inmunoglobulina tipo M o D
Ciclina D1+
Predominio linfocitario nodular:
t(11;14)(q13;q32)
Yuxtapone los genes de Ciclina D1 y IgH
96. MIPI
Índice pronóstico internacional del MCL
1.Edad
2.Desempeño
3.Deshidrogenasa láctica
4.Recuento de leucocitos
5.Ki67 (adicionado luego, bMIPI)
Riesgo bajo, intermedio y alto
con mOS de 6, 4 y 2 años,
respectivamente
97. Grupos de MCL
MCL - indolentes
Pacientes FIT
Candidatos potenciales a trasplante
Pacientes no FIT
No candidatos a trasplante
No nodales, esplenomegalia + linfocitosis (curso similar a CLL indolente)
MCL Blastoide
Parecido a una leucemia aguda
98. Mantle Cell Lymphoma
• Indolent-MCL
• Splenomegaly and lymphocytosis
• Can be treated as CLL
• May be observed
• Consider Lenalidomide + Bortezomib
• Fit (transplant-elegible)
• R-CHOP alternating with DHAP, followed by autologous-HSCT
• RR: 90%
• Standard of care
• AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low
Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.
• R-HyperCVAD/R-HD Mtx-Ara-C
• High TRM: 5%
• Unfit (transplant-inelegible)
• R-CHOP, followed by maintenance Rituximab
Peter Martin, MD – Personal communication
99. Mantle Cell Lymphoma
• Second-line
• Bortezomib
• Lenalidomide + Rituximab
• Temsirolimus
• Ibrutinib
• Standard second-line therapy
• Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes.
• Intracranial bleed and can be treated with dexamethasone.
• Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at
night (after last meal).
• Rash, can be treated with steroids.
• Severe bleeding is rare.
• Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure.
• TLS is not an issue with ibutinib.
• Secondary malignancies are not more frequent than expected.
Peter Martin, MD – Personal communication
100. MCL
Principios de tratamiento
MCL indolentes pueden observarse
En ocasiones, no se requiere tratamiento
MCL Blastoide posiblemente requiera tratamiento más agresivo
Considerar Alotrasplante de médula luego de obtener la
primera remisión completa
MCL en pacientes No-FIT (no candidatos a trasplante), se benefician
de Quimioterapia + Rituximab
R-CHOP de inducción, seguido de Rituximab de mantenimiento
MCL en pacientes FIT (candidatos a trasplante):
Deben recibir Rituximab y Citarabina, entre otros
Quimioterapias tipo Leucemia Linfoide Aguda o
Quimioterapias de menor intensidad con consolidación con
trasplante autólogo (BEAM)
101. MCL en paciente FIT
R-CHOP alternando con R-HD Cytarabine x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT adicionales
No CR por TAC/RM
Autotrasplante de médula ósea
102. Trasplante autólogo
• Objetivo
• Administrar quimioterapia de altas dosis
• Por su efecto anti neoplásico
• Rescatar al individuo con sus células madres
hematopoyéticas
• Previamente recolectadas
• Para evitar muerte por mielotoxicidad profunda de la
quimioterapia de altas dosis.
103. Page 103
Qué esperar en MCL?
Con terapia convencional (no trasplante) la supervivencia mediana de MCL es 3.5
años
– 60% de respuesta a QT de primera línea
– Duración de control de la enfermedad, 1-2 años
– Muerte post recaída, la regla
Las series que incorporan quimioterapias de altísima intensidad, Rituximab,
Citarabina y autotrasplante muestran mejores resultados
– Supervivencias libres de evento y OS a 3 años de 70-100%
El Alotrasplante en MCL tiene elevada mortalidad relacionada al tratamiento
– Se reserva sólo a casos de excepcional MAL pronóstico
104. Page 104
Qué esperar en MCL (2)?
Nuevos medicamentos han demostrado actividad anti MCL
– Ibrutinib
– Idelalisib
– Bortezomib
– Lenalidomida
– Temsirolimus
No sabemos si en el futuro sea mejor tratar a los pacientes con alguno de estos
medicamentos (o en combinación…) en vez de trasplante…
– Por ejemplo R-(X)-CHOP / R-(X)-DHAP, seguido por R-(X) de mantenimiento
• Donde X sería Ibrutinib, por ejemplo.
• Pero estoy especulando
Targeting B-cell activation. The B-cell receptor signaling pathway is initiated through phosphorylation of co-receptors Igα (CD79a) and Igβ (CD79b), recruiting the tyrosine kinase SYK. In turn, SYK phosphorylates several downstream kinases including BTK and PI3Kδ. BAFF receptor signaling involves cross-talk with BCR and also results in activation of NFκB. Targeted inhibitors used in clinical trials are shown