1. UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE
HONDURAS EL VALLE DE SULA
Asignatura: Genética
Catedrático: Msc. Suyapa Villatoro
Carrera: Medicina
Tema: Síndrome de Rubinstein
Taybi
Alumno: José Moisés Canales
20102005016
San Pedro Sula, Cortes 5 de Noviembre de 2012

2. Índice
I. Introducción………………………………….. 2
II. Objetivos……………………………………... 3
III. Que es el Síndrome de Rubinstein
Taybi (SRT)…………………….…………….. 4
IV. Fisiopatología del SRT………………………. 5
V. Epidemiologia del SRT……………………… 5
VI. Causas del SRT………………………............. 7
VII. Cuadro Clínico SRT…………………............. 9
VIII. Diagnostico SRT……………………………. 11
IX. Tratamiento SRT………….………………… 11
X. Seguimiento SRT..………………………….. 12
XI. Conclusiones………………………………... 13
XII. Anexos…...…………………………………. 14
XIII. Glosario…..………………………………… 16
XIV. Bibliografía………………………………… 17
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3. Introducción
En 1963, Rubinstein Taybi y describió por primera vez un síndrome de
malformación que se caracteriza por facies distintivas, retraso mental,
pulgares anchos y dedos de los pies y pies grandes.
La mayoría de las personas afectadas tienen una anomalía en un gen que
lleva a una proteína de fijación del CREB (CREBBP) anormal. Cerca del 10% de
los pacientes, especialmente los que tienen problemas más graves, carecen
totalmente del gen y no producen ninguna proteína CREBBP.
La mayoría de los casos son esporádicos y probablemente se deben a una
nueva mutación que ocurre durante el desarrollo fetal, la cual no fue
transmitida por ninguno de los dos padres. Sin embargo, en algunos casos, se
hereda de una manera autosómica dominante, lo cual significa que si uno de
los padres le transmite el gen defectuoso al hijo, éste resultará afectado
Las deleciones en la banda 16p13 se han descrito en asociación con este
trastorno, y las mutaciones en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
elemento de respuesta de unión (CREB) gen de la proteína (OMIM # 600140)
que se asigna a esta región también se ha demostrado. Más recientemente,
las mutaciones en el gen EP300 (OMIM # 602700), una similar
coactivadortranscripcional situado en 22q13 del cromosoma, también se han
encontrado en pacientes con un síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS)
fenotipo.
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4. Objetivos
Conocer el lugar y la ubicación de la alteración cromosómica para que
se produzca el Síndrome de Rubinstein Taybi.
Describir el porqué de la relación de este síndrome con el cáncer.
Explicar cuanto daño puede causar esta alteración en la vida del ser
humano
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5. Rubinstein-Taybi
El síndrome de Rubinstein-Taybi es un síndrome de origen genético que va
asociado a retraso mental. El origen del síndrome se encuentra en un fallo en
par cromosómico 16, en donde un gen alojado en este par no fija bien una
proteína denominada CREB.
El primer caso que se observó fue en 1957, donde los doctores griegos
Matsoukas y Theodoru describieron en una revista francesa el caso de un
niño de 7 años con unas características físicas especiales, como los pulgares
arqueados, cara "cómica", hipotonía muscular y retraso mental, entre otras.
El artículo no tuvo trascendencia. Aun así, el Doctor Rubinstein, en el mismo
año estudió el caso de una niña de 3 años y medio con características
idénticas a las descritas en el artículo, aunque no lo leyó.
Anteriormente a estos hechos, el Doctor Rubinstein conoció al Doctor Taybi,
y en 1961, el Doctor Taybi, le envió información sobre un niño de 4 años con
las mismas características. En 1963, ambos doctores informaron de más
casos que habían descubierto, de niños con mismas características y en junio
de 1963 publicaron un artículo en la revista "American Journal of Diseases of
Children" describiendo los casos que habían observados, y se bautizo a este
síndrome con sus nombres.
El síndrome de Rubinstein-Taybi va asociado a retraso mental, siendo este
variable entre un coeficiente intelectual de 30 a 79.
Rubinstein-Taybi (RSTS) se detecta a menudo en el periodo neonatal, basado
en la presencia de rasgos característicos, tales como la nariz prominente,
pulgar amplia, o dedo gordo amplio.
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6. Fisiopatología
Una región de cromosoma 16p13 banda que incluye un gen que codifica una
proteína de unión para la proteína CREB (es decir, CREBBP o CBP) se ha
asociado con el fenotipo de Rubinstein-Taybi (OMIM # 180849). Dificultades
de alimentación son comunes en la infancia y, junto con la característica de
retraso del crecimiento de base genética de este síndrome, a menudo
resultan en un cuadro clínico de la falta de crecimiento. Las infecciones
respiratorias y las complicaciones debidas a cardiopatías congénitas son las
principales causas de morbilidad y mortalidad en los primeros años de vida.
Evolutivamente, los hitos en estos pacientes se retrasaron significativamente.
Numerosos adultos institucionalizados con retraso mental pueden llevar a un
diagnóstico de este síndrome. Además, hasta un 5% de los pacientes con
síndrome de Rubinstein-Taybi tienen un mayor riesgo de tumores,
incluyendo meduloblastoma, neuroblastoma, meningioma,
rabdomiosarcoma, y leucemias, en relación más probable que el papel del
gen en la transducción de señal. Más leves variantes de este síndrome han
sido reportadas con menos retardo y las características clínicas más sutiles.
Estos pacientes han sido referidos como teniendo "incompleta Rubinstein-
Taybi."
Epidemiología
Frecuencia
Prevalencia estimada de Rubinstein-Taybi es tan alta como 1 por cada 10.000
nacidos vivos. Este síndrome ha sido estimado en aproximadamente el 1 por
600 individuos institucionalizados. Muy pocos casos de recurrencia entre
hermanos se anotan, y sólo un puñado de las transmisiones de madre a hijo
se ha informado, sin embargo, las tasas de concordancia son muy altas en los
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7. gemelos monocigóticos. La enfermedad se cree que ocurre de forma
esporádica, con los recientes descubrimientos de mutaciones genéticas en la
CBP y EP300. Todos ellos parecen ser nuevas mutaciones sin factor de la edad
aparente padres involucrados.
Mortalidad / Morbilidad
En general, las tasas de supervivencia son buenas, con informes frecuentes
de los adultos con síndrome de Rubinstein-Taybi. Las infecciones
respiratorias y las complicaciones de las cardiopatías congénitas son las
principales causas de morbilidad y mortalidad en los primeros años de vida.
La inestabilidad de la unión craniovertebral en C1-C2, hipoplasia de las casas,
y la fusión de las vértebras cervicales se han descrito como potencialmente
peligrosas para la vida malformaciones. Problemas con el manejo
perioperatorio, incluyendo las vías respiratorias plegable y la susceptibilidad
a la succinilcolina, también se han descrito. Wiley ha proporcionado
directrices para la gestión clínica y la vigilancia de los pacientes con este
síndrome.
Raza
No predilección raza conocida se nota.
Sexo
Hombres y mujeres parecen estar afectados por igual.
Edad
Este síndrome a menudo se detecta en el recién nacido cuando los rasgos
físicos característicos se destacan (por ejemplo, nariz, prominente, pulgar
amplia gama dedo gordo). También se informó de que una frecuencia tan
alta como 1 caso por 600 en las personas institucionalizadas.
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8. Causas
• El gen que codifica la proteína de fijación del CREB, o CBP, se clonó en
1995, y las mutaciones en este gen se han encontrado en algunos pacientes
con síndrome de Rubinstein-Taybi. CBP tiene una significativa actividad
acetiltransferasa de histonas y "abre" la estructura de la cromatina a fin de
que los factores de transcripción pueden entrar y regular la expresión génica.
Esta proteína está implicada en diferentes vías de señalización y en las
funciones celulares básicas, tales como la reparación del ADN, el crecimiento
celular, la diferenciación, la apoptosis y la supresión de tumores.
• El análisis molecular ha demostrado una tasa de detección de mutación de
hasta el 56% en la CBP (CREBBP) de genes en pacientes con síndrome de
Rubinstein-Taybi. Aproximadamente el 10-12% de los pacientes con este
síndrome tienen deleciones de CBP, y un porcentaje menor tienen
reordenamientos complejos citogenéticas que involucran la región del
cromosoma 16p que contiene el gen. Además, aproximadamente el 3% de los
pacientes con cierto Rubinstein-Taybi o un fenotipo que se parece
Rubinstein-Taybi muestran mutaciones en el gen del síndrome de EP300, lo
que subraya la heterogeneidad genética del trastorno.
• Microdeleciones cromosómicas (8-12%), que van desde 50 hasta 650 kb,
por cualquier causa parcial o total supresión de CBP. No hay otros genes en
esta zona se cree que contribuyen al fenotipo. El más comúnmente utilizado
RT-1 de la sonda en el extremo 3 'recoge sólo 50% de microdeleciones. Por lo
tanto, el uso de 5 cósmidos cubren el gen completo para la hibridación in situ
fluorescente (FISH) con el fin de identificar deleciones más proximales se
recomienda. Más grandes reordenamientos cromosómicos (por ejemplo,
translocaciones, inversiones) se encuentra en menos del 1% de los pacientes
con síndrome de Rubinstein-Taybi y que implican 16p13 banda.
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9. • Las mutaciones puntuales (cambios de una sola base) en la cuenta de CBP
para el resto de mutaciones detectables. La mayoría de estas mutaciones dar
lugar a una proteína truncada. No se observaron diferencias fenotípicas
principales se observó entre los pacientes con deleciones grandes y aquellos
con mutaciones puntuales. Este hecho es coherente con las manifestaciones
clínicas debidas a la haploinsuficiencia (es decir, la mitad de los niveles
normales) del producto del gen. Esto también es consistente con los patrones
de herencia autosómica dominante y un riesgo de transmisión de 50% en el
caso de un paciente con síndrome de Rubinstein-Taybi si la fertilidad es
normal.
• El porcentaje relativamente bajo (20%) de los pacientes sin deleciones que
tienen mutaciones que implican demostrables CBP puede ser debido a una
incapacidad para identificar todas las alteraciones que podrían estar
presentes en el gen o en las regiones reguladoras aguas arriba o aguas abajo.
Alternativamente, el bajo porcentaje de individuos con características clínicas
de este síndrome que tengan una alteración de banda 16p13 o CBP puede
reflejar la heterogeneidad genética y otros loci que podrían estar implicados
en la etiología del fenotipo.
• Heterocigotos genéticamente nulos (+ / -) modelos de ratón mutante (que
se eliminan para grandes partes de una de las dos copias del gen CBP) se han
generado que presentan un fenotipo compatible con el síndrome de
Rubinstein-Taybi incluyendo las siguientes características: retraso del
crecimiento , la maduración ósea retrasada, hipoplasia del maxilar superior
con paladar estrecho, anomalías cardíacas (por ejemplo, VSD, ASD, válvula
aórtica bicúspide), y anormalidades esqueléticas, así como alteraciones
significativas en la memoria a largo plazo (MLP). Homocigótica ratones
eliminados en demostrar fatalidad útero en el día embrionario 9.5-10.5. Otro,
más pequeño truncado CBP (+ / -) del ratón mutante nulo ha descrito que
presenta retraso del crecimiento, anomalías esqueléticas, fontanela anterior
grande y agujeros en el proceso xifoides. Sin embargo, ambos de estos
modelos tienen limitaciones en sus fenotipos en comparación con lo que se
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10. ha observado en pacientes humanos.
Cuadro Clínico
Anomalías faciales: (no puede ser distinto en la infancia, puede evolucionar
con el tiempo)
Hipoplasia maxilar con paladar estrecho (100%)
Prominente nariz aguileña (90%)
Fisuras palpebrales Inclinados hacia abajo (88%)
Ojos de implantación baja y / o mal formados (84%)
Estrabismo (69%)Fontanela anterior grande (41%)
Microcefalia (35%)
Los dientes en mala posición o lleno, paladar alto, labio superior corto,
y el labio inferior protuberante
Anomalías numéricas:
Dedos de los pies grandes (100%)
Los pulgares generales con una angulación radial (87%)
Amplitud de los otros dedos (87%)
Yemas fetales persistentes en los dedos (31%)
La sindactilia y polidactilia
Anomalías de crecimiento y desarrollo:
Retraso mental o con cociente intelectual (CI) de 30 a 79 (media 51):
Más del 50% de los pacientes tienen un coeficiente intelectual inferior
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11. a 50.
Dificultad para hablar (90%)Hipotonía (67%)
Anormalidades en EEG (30%)
Retraso en el crecimiento (deficiencia de crecimiento posnatal inicio)
La altura media masculina - 153 cm
La altura media de mujer - 147 cm
Problemas de alimentación
Anomalías esqueléticas:
Retraso en maduración ósea (49%)
Anomalías vertebrales y esternal
Dislocación patelar
Anomalías cardiacas (33%):
Defecto septal ventricular (VSD) y persistencia del conducto arterioso
(PDA) son los más comunes.
Defecto del tabique auricular (ASD), coartación de la aorta, estenosis
pulmonar y la válvula aórtica bicúspide también se ven.
Otros síntomas y hallazgos:
Criptorquidia (78% de hombres)
Hirsutismo (75%)
Formación de queloides
Arritmia cardíaca con el uso de la succinilcolina
Colapsabilidad de la pared laríngea
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12. Problemas de sueño y anestesia.
Diagnóstico
Estudios de Imagen
• Determinar los estudios de imagen en los pacientes con este síndrome
(RSTS) utilizando un enfoque de sistema a sistema basado en los hallazgos
clínicos de cada paciente. Por ejemplo, un paciente con un defecto cardíaco
congénito requiere una investigación involucrados cardíaco como ECG y
ecocardiograma, mientras que un paciente con un trastorno convulsivo
requiere imágenes EEG y el cerebro.
• La ecografía renal puede ser apropiado, pero algunos informes de
anomalías se indican.
Otras pruebas
• El análisis de cariotipo cromosómico.
• La hibridación fluorescente in situ (FISH) para el cromosoma 16p13 banda.
• Análisis de la mutación del gen CBP.
• ECG para la investigación cardíaco para la enfermedad cardíaca congénita.
• Neurológica evaluación.
Tratamiento
Atención médica
La amplia variabilidad se observa en el síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS),
por lo tanto, el tratamiento es personalizado basado en los resultados del
paciente. Por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación,
y la educación especial son complementos importantes de la infancia y la
niñez temprana.
Cuidado Quirúrgico
El tratamiento quirúrgico es individualizado basado en los resultados del
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13. paciente.
Consultas
La consulta con un cardiólogo (para la enfermedad cardíaca congénita) y un
neurólogo se recomienda.
Seguimiento
Atención ambulatoria
• Por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación, y la
educación especial son complementos importantes de la infancia y la niñez
temprana en pacientes con síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS).
Complicaciones
• La arritmia cardiaca es posible con el uso de la succinilcolina.
Pronóstico
• Dificultades en la alimentación son frecuentes en la infancia y, junto con la
característica de retraso del crecimiento basado en la genética de este
síndrome, a menudo dar lugar a un cuadro clínico de retraso en el desarrollo.
• Las infecciones respiratorias y las complicaciones de las cardiopatías
congénitas son las principales causas de morbilidad y mortalidad en los
primeros años de vida.
• Desarrollo: los hitos en estos pacientes se retrasó hasta el punto de que los
pacientes suelen incorporarse a la edad de 11 meses y caminar a la edad de
30 meses. Primeras palabras típicamente hablan en la edad de 25 meses, y
los individuos afectados tienen control de esfínteres a la edad de
aproximadamente 62 meses. Aproximadamente dos tercios de los pacientes
mayores de 6 años pueden leer, pero por lo general no progresan más allá de
un nivel de primer grado.
• Las tasas de supervivencia, en general, son buenos, con informes
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14. frecuentes de los adultos con síndrome de Rubinstein-Taybi.
Conclusiones
El origen del síndrome se encuentra en un fallo en par cromosómico
16, en donde un gen alojado en este par no fija bien una proteína
denominada CREB.
Las personas con esta afección tienen un mayor riesgo de desarrollar
tumores cancerosos y cancerosos, incluyendo ciertos tipos de tumores
cerebrales.
Una reducción de la cantidad de l a proteína CREB proteína altera el
desarrollo normal antes y después del nacimiento,juega un papel
importante en la regulación del crecimiento y división celular y es
esencial para el desarrollo normal del feto.
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15. Anexos
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18. Glosario
CREB: es una proteína que actúa como factor de transcripción. Se une
a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta a
AMPc" (cAMP Response Element, en inglés), mediante los cuales
incrementa o reduce la transcripción "corriente abajo" regulada por
estos genes.
Queloides: Cicatriz marcadamente elevada, de forma irregular, de
crecimiento progresivo, resultante de la formación de cantidades
excesivas de colágeno en la dermis durante la reparación del tejido
conectivo.
Hirsutismo: Cantidad anormal de vellosidad en el cuerpo.
Criptorquidia: Se da este nombre a la falta de descenso de uno o
ambos testículos. Generalmente se diagnostica en el primer día de vida
por el pediatra.
VSD: Un defecto septal ventricular (VSD) es un defecto en la pared
(septo) entre las dos cámaras inferiores del corazón (ventrículos). A un
defecto septal se le conoce comúnmente como un "orificio" en el
corazón.
PDA: Es una afección que se presenta cuando el Conducto Arterial, un
vaso sanguíneo que desvía la sangre de los pulmones del bebé antes de
nacer, no logra cerrarse después del nacimiento por lo cual se dice que
el conducto persiste.
ASD: El defecto del tabique auricular es un defecto cardíaco congénito
donde la pared que está entre las aurículas derecha e izquierda no cierra
adecuadamente, dejando un espacio entre las dos aurículas.
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19. Bibliografía
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