Rubinstein taybi

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Rubinstein taybi

  1. 1. UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE HONDURAS EL VALLE DE SULAAsignatura: GenéticaCatedrático: Msc. Suyapa VillatoroCarrera: MedicinaTema: Síndrome de Rubinstein TaybiAlumno: José Moisés Canales 20102005016 San Pedro Sula, Cortes 5 de Noviembre de 2012
  2. 2. ÍndiceI. Introducción………………………………….. 2II. Objetivos……………………………………... 3III. Que es el Síndrome de RubinsteinTaybi (SRT)…………………….…………….. 4IV. Fisiopatología del SRT………………………. 5V. Epidemiologia del SRT……………………… 5VI. Causas del SRT………………………............. 7VII. Cuadro Clínico SRT…………………............. 9VIII. Diagnostico SRT……………………………. 11IX. Tratamiento SRT………….………………… 11X. Seguimiento SRT..………………………….. 12XI. Conclusiones………………………………... 13XII. Anexos…...…………………………………. 14XIII. Glosario…..………………………………… 16XIV. Bibliografía………………………………… 17Genética Medica 1
  3. 3. IntroducciónEn 1963, Rubinstein Taybi y describió por primera vez un síndrome demalformación que se caracteriza por facies distintivas, retraso mental,pulgares anchos y dedos de los pies y pies grandes.La mayoría de las personas afectadas tienen una anomalía en un gen quelleva a una proteína de fijación del CREB (CREBBP) anormal. Cerca del 10% delos pacientes, especialmente los que tienen problemas más graves, carecentotalmente del gen y no producen ninguna proteína CREBBP.La mayoría de los casos son esporádicos y probablemente se deben a unanueva mutación que ocurre durante el desarrollo fetal, la cual no fuetransmitida por ninguno de los dos padres. Sin embargo, en algunos casos, sehereda de una manera autosómica dominante, lo cual significa que si uno delos padres le transmite el gen defectuoso al hijo, éste resultará afectadoLas deleciones en la banda 16p13 se han descrito en asociación con estetrastorno, y las mutaciones en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)elemento de respuesta de unión (CREB) gen de la proteína (OMIM # 600140)que se asigna a esta región también se ha demostrado. Más recientemente,las mutaciones en el gen EP300 (OMIM # 602700), una similarcoactivadortranscripcional situado en 22q13 del cromosoma, también se hanencontrado en pacientes con un síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS)fenotipo.Genética Medica 2
  4. 4. Objetivos Conocer el lugar y la ubicación de la alteración cromosómica para que se produzca el Síndrome de Rubinstein Taybi. Describir el porqué de la relación de este síndrome con el cáncer. Explicar cuanto daño puede causar esta alteración en la vida del ser humanoGenética Medica 3
  5. 5. Rubinstein-TaybiEl síndrome de Rubinstein-Taybi es un síndrome de origen genético que vaasociado a retraso mental. El origen del síndrome se encuentra en un fallo enpar cromosómico 16, en donde un gen alojado en este par no fija bien unaproteína denominada CREB.El primer caso que se observó fue en 1957, donde los doctores griegosMatsoukas y Theodoru describieron en una revista francesa el caso de unniño de 7 años con unas características físicas especiales, como los pulgaresarqueados, cara "cómica", hipotonía muscular y retraso mental, entre otras.El artículo no tuvo trascendencia. Aun así, el Doctor Rubinstein, en el mismoaño estudió el caso de una niña de 3 años y medio con característicasidénticas a las descritas en el artículo, aunque no lo leyó.Anteriormente a estos hechos, el Doctor Rubinstein conoció al Doctor Taybi,y en 1961, el Doctor Taybi, le envió información sobre un niño de 4 años conlas mismas características. En 1963, ambos doctores informaron de máscasos que habían descubierto, de niños con mismas características y en juniode 1963 publicaron un artículo en la revista "American Journal of Diseases ofChildren" describiendo los casos que habían observados, y se bautizo a estesíndrome con sus nombres.El síndrome de Rubinstein-Taybi va asociado a retraso mental, siendo estevariable entre un coeficiente intelectual de 30 a 79.Rubinstein-Taybi (RSTS) se detecta a menudo en el periodo neonatal, basadoen la presencia de rasgos característicos, tales como la nariz prominente,pulgar amplia, o dedo gordo amplio.Genética Medica 4
  6. 6. FisiopatologíaUna región de cromosoma 16p13 banda que incluye un gen que codifica unaproteína de unión para la proteína CREB (es decir, CREBBP o CBP) se haasociado con el fenotipo de Rubinstein-Taybi (OMIM # 180849). Dificultadesde alimentación son comunes en la infancia y, junto con la característica deretraso del crecimiento de base genética de este síndrome, a menudoresultan en un cuadro clínico de la falta de crecimiento. Las infeccionesrespiratorias y las complicaciones debidas a cardiopatías congénitas son lasprincipales causas de morbilidad y mortalidad en los primeros años de vida.Evolutivamente, los hitos en estos pacientes se retrasaron significativamente.Numerosos adultos institucionalizados con retraso mental pueden llevar a undiagnóstico de este síndrome. Además, hasta un 5% de los pacientes consíndrome de Rubinstein-Taybi tienen un mayor riesgo de tumores,incluyendo meduloblastoma, neuroblastoma, meningioma,rabdomiosarcoma, y leucemias, en relación más probable que el papel delgen en la transducción de señal. Más leves variantes de este síndrome hansido reportadas con menos retardo y las características clínicas más sutiles.Estos pacientes han sido referidos como teniendo "incompleta Rubinstein-Taybi." EpidemiologíaFrecuenciaPrevalencia estimada de Rubinstein-Taybi es tan alta como 1 por cada 10.000nacidos vivos. Este síndrome ha sido estimado en aproximadamente el 1 por600 individuos institucionalizados. Muy pocos casos de recurrencia entrehermanos se anotan, y sólo un puñado de las transmisiones de madre a hijose ha informado, sin embargo, las tasas de concordancia son muy altas en losGenética Medica 5
  7. 7. gemelos monocigóticos. La enfermedad se cree que ocurre de formaesporádica, con los recientes descubrimientos de mutaciones genéticas en laCBP y EP300. Todos ellos parecen ser nuevas mutaciones sin factor de la edadaparente padres involucrados.Mortalidad / MorbilidadEn general, las tasas de supervivencia son buenas, con informes frecuentesde los adultos con síndrome de Rubinstein-Taybi. Las infeccionesrespiratorias y las complicaciones de las cardiopatías congénitas son lasprincipales causas de morbilidad y mortalidad en los primeros años de vida.La inestabilidad de la unión craniovertebral en C1-C2, hipoplasia de las casas,y la fusión de las vértebras cervicales se han descrito como potencialmentepeligrosas para la vida malformaciones. Problemas con el manejoperioperatorio, incluyendo las vías respiratorias plegable y la susceptibilidada la succinilcolina, también se han descrito. Wiley ha proporcionadodirectrices para la gestión clínica y la vigilancia de los pacientes con estesíndrome.RazaNo predilección raza conocida se nota.SexoHombres y mujeres parecen estar afectados por igual.EdadEste síndrome a menudo se detecta en el recién nacido cuando los rasgosfísicos característicos se destacan (por ejemplo, nariz, prominente, pulgaramplia gama dedo gordo). También se informó de que una frecuencia tanalta como 1 caso por 600 en las personas institucionalizadas.Genética Medica 6
  8. 8. Causas• El gen que codifica la proteína de fijación del CREB, o CBP, se clonó en1995, y las mutaciones en este gen se han encontrado en algunos pacientescon síndrome de Rubinstein-Taybi. CBP tiene una significativa actividadacetiltransferasa de histonas y "abre" la estructura de la cromatina a fin deque los factores de transcripción pueden entrar y regular la expresión génica.Esta proteína está implicada en diferentes vías de señalización y en lasfunciones celulares básicas, tales como la reparación del ADN, el crecimientocelular, la diferenciación, la apoptosis y la supresión de tumores.• El análisis molecular ha demostrado una tasa de detección de mutación dehasta el 56% en la CBP (CREBBP) de genes en pacientes con síndrome deRubinstein-Taybi. Aproximadamente el 10-12% de los pacientes con estesíndrome tienen deleciones de CBP, y un porcentaje menor tienenreordenamientos complejos citogenéticas que involucran la región delcromosoma 16p que contiene el gen. Además, aproximadamente el 3% de lospacientes con cierto Rubinstein-Taybi o un fenotipo que se pareceRubinstein-Taybi muestran mutaciones en el gen del síndrome de EP300, loque subraya la heterogeneidad genética del trastorno.• Microdeleciones cromosómicas (8-12%), que van desde 50 hasta 650 kb,por cualquier causa parcial o total supresión de CBP. No hay otros genes enesta zona se cree que contribuyen al fenotipo. El más comúnmente utilizadoRT-1 de la sonda en el extremo 3 recoge sólo 50% de microdeleciones. Por lotanto, el uso de 5 cósmidos cubren el gen completo para la hibridación in situfluorescente (FISH) con el fin de identificar deleciones más proximales serecomienda. Más grandes reordenamientos cromosómicos (por ejemplo,translocaciones, inversiones) se encuentra en menos del 1% de los pacientescon síndrome de Rubinstein-Taybi y que implican 16p13 banda.Genética Medica 7
  9. 9. • Las mutaciones puntuales (cambios de una sola base) en la cuenta de CBPpara el resto de mutaciones detectables. La mayoría de estas mutaciones darlugar a una proteína truncada. No se observaron diferencias fenotípicasprincipales se observó entre los pacientes con deleciones grandes y aquelloscon mutaciones puntuales. Este hecho es coherente con las manifestacionesclínicas debidas a la haploinsuficiencia (es decir, la mitad de los nivelesnormales) del producto del gen. Esto también es consistente con los patronesde herencia autosómica dominante y un riesgo de transmisión de 50% en elcaso de un paciente con síndrome de Rubinstein-Taybi si la fertilidad esnormal.• El porcentaje relativamente bajo (20%) de los pacientes sin deleciones quetienen mutaciones que implican demostrables CBP puede ser debido a unaincapacidad para identificar todas las alteraciones que podrían estarpresentes en el gen o en las regiones reguladoras aguas arriba o aguas abajo.Alternativamente, el bajo porcentaje de individuos con características clínicasde este síndrome que tengan una alteración de banda 16p13 o CBP puedereflejar la heterogeneidad genética y otros loci que podrían estar implicadosen la etiología del fenotipo.• Heterocigotos genéticamente nulos (+ / -) modelos de ratón mutante (quese eliminan para grandes partes de una de las dos copias del gen CBP) se hangenerado que presentan un fenotipo compatible con el síndrome deRubinstein-Taybi incluyendo las siguientes características: retraso delcrecimiento , la maduración ósea retrasada, hipoplasia del maxilar superiorcon paladar estrecho, anomalías cardíacas (por ejemplo, VSD, ASD, válvulaaórtica bicúspide), y anormalidades esqueléticas, así como alteracionessignificativas en la memoria a largo plazo (MLP). Homocigótica ratoneseliminados en demostrar fatalidad útero en el día embrionario 9.5-10.5. Otro,más pequeño truncado CBP (+ / -) del ratón mutante nulo ha descrito quepresenta retraso del crecimiento, anomalías esqueléticas, fontanela anteriorgrande y agujeros en el proceso xifoides. Sin embargo, ambos de estosmodelos tienen limitaciones en sus fenotipos en comparación con lo que seGenética Medica 8
  10. 10. ha observado en pacientes humanos. Cuadro ClínicoAnomalías faciales: (no puede ser distinto en la infancia, puede evolucionarcon el tiempo) Hipoplasia maxilar con paladar estrecho (100%) Prominente nariz aguileña (90%) Fisuras palpebrales Inclinados hacia abajo (88%) Ojos de implantación baja y / o mal formados (84%) Estrabismo (69%)Fontanela anterior grande (41%) Microcefalia (35%) Los dientes en mala posición o lleno, paladar alto, labio superior corto, y el labio inferior protuberanteAnomalías numéricas: Dedos de los pies grandes (100%) Los pulgares generales con una angulación radial (87%) Amplitud de los otros dedos (87%) Yemas fetales persistentes en los dedos (31%) La sindactilia y polidactilia Anomalías de crecimiento y desarrollo: Retraso mental o con cociente intelectual (CI) de 30 a 79 (media 51): Más del 50% de los pacientes tienen un coeficiente intelectual inferiorGenética Medica 9
  11. 11. a 50. Dificultad para hablar (90%)Hipotonía (67%) Anormalidades en EEG (30%) Retraso en el crecimiento (deficiencia de crecimiento posnatal inicio) La altura media masculina - 153 cm La altura media de mujer - 147 cm Problemas de alimentaciónAnomalías esqueléticas: Retraso en maduración ósea (49%) Anomalías vertebrales y esternal Dislocación patelarAnomalías cardiacas (33%): Defecto septal ventricular (VSD) y persistencia del conducto arterioso (PDA) son los más comunes. Defecto del tabique auricular (ASD), coartación de la aorta, estenosis pulmonar y la válvula aórtica bicúspide también se ven.Otros síntomas y hallazgos: Criptorquidia (78% de hombres) Hirsutismo (75%) Formación de queloides Arritmia cardíaca con el uso de la succinilcolina Colapsabilidad de la pared laríngeaGenética Medica 10
  12. 12. Problemas de sueño y anestesia. DiagnósticoEstudios de Imagen• Determinar los estudios de imagen en los pacientes con este síndrome(RSTS) utilizando un enfoque de sistema a sistema basado en los hallazgosclínicos de cada paciente. Por ejemplo, un paciente con un defecto cardíacocongénito requiere una investigación involucrados cardíaco como ECG yecocardiograma, mientras que un paciente con un trastorno convulsivorequiere imágenes EEG y el cerebro.• La ecografía renal puede ser apropiado, pero algunos informes deanomalías se indican.Otras pruebas• El análisis de cariotipo cromosómico.• La hibridación fluorescente in situ (FISH) para el cromosoma 16p13 banda.• Análisis de la mutación del gen CBP.• ECG para la investigación cardíaco para la enfermedad cardíaca congénita.• Neurológica evaluación. TratamientoAtención médicaLa amplia variabilidad se observa en el síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS),por lo tanto, el tratamiento es personalizado basado en los resultados delpaciente. Por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación,y la educación especial son complementos importantes de la infancia y laniñez temprana.Cuidado QuirúrgicoEl tratamiento quirúrgico es individualizado basado en los resultados delGenética Medica 11
  13. 13. paciente.ConsultasLa consulta con un cardiólogo (para la enfermedad cardíaca congénita) y unneurólogo se recomienda. SeguimientoAtención ambulatoria• Por lo general, la terapia física, terapia del habla y la alimentación, y laeducación especial son complementos importantes de la infancia y la niñeztemprana en pacientes con síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS).Complicaciones• La arritmia cardiaca es posible con el uso de la succinilcolina.Pronóstico• Dificultades en la alimentación son frecuentes en la infancia y, junto con lacaracterística de retraso del crecimiento basado en la genética de estesíndrome, a menudo dar lugar a un cuadro clínico de retraso en el desarrollo.• Las infecciones respiratorias y las complicaciones de las cardiopatíascongénitas son las principales causas de morbilidad y mortalidad en losprimeros años de vida.• Desarrollo: los hitos en estos pacientes se retrasó hasta el punto de que lospacientes suelen incorporarse a la edad de 11 meses y caminar a la edad de30 meses. Primeras palabras típicamente hablan en la edad de 25 meses, ylos individuos afectados tienen control de esfínteres a la edad deaproximadamente 62 meses. Aproximadamente dos tercios de los pacientesmayores de 6 años pueden leer, pero por lo general no progresan más allá deun nivel de primer grado.• Las tasas de supervivencia, en general, son buenos, con informesGenética Medica 12
  14. 14. frecuentes de los adultos con síndrome de Rubinstein-Taybi. Conclusiones El origen del síndrome se encuentra en un fallo en par cromosómico 16, en donde un gen alojado en este par no fija bien una proteína denominada CREB. Las personas con esta afección tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores cancerosos y cancerosos, incluyendo ciertos tipos de tumores cerebrales. Una reducción de la cantidad de l a proteína CREB proteína altera el desarrollo normal antes y después del nacimiento,juega un papel importante en la regulación del crecimiento y división celular y es esencial para el desarrollo normal del feto.Genética Medica 13
  15. 15. AnexosGenética Medica 14
  16. 16. Genética Medica 15
  17. 17. Genética Medica 16
  18. 18. Glosario CREB: es una proteína que actúa como factor de transcripción. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta a AMPc" (cAMP Response Element, en inglés), mediante los cuales incrementa o reduce la transcripción "corriente abajo" regulada por estos genes. Queloides: Cicatriz marcadamente elevada, de forma irregular, de crecimiento progresivo, resultante de la formación de cantidades excesivas de colágeno en la dermis durante la reparación del tejido conectivo. Hirsutismo: Cantidad anormal de vellosidad en el cuerpo. Criptorquidia: Se da este nombre a la falta de descenso de uno o ambos testículos. Generalmente se diagnostica en el primer día de vida por el pediatra. VSD: Un defecto septal ventricular (VSD) es un defecto en la pared (septo) entre las dos cámaras inferiores del corazón (ventrículos). A un defecto septal se le conoce comúnmente como un "orificio" en el corazón. PDA: Es una afección que se presenta cuando el Conducto Arterial, un vaso sanguíneo que desvía la sangre de los pulmones del bebé antes de nacer, no logra cerrarse después del nacimiento por lo cual se dice que el conducto persiste. ASD: El defecto del tabique auricular es un defecto cardíaco congénito donde la pared que está entre las aurículas derecha e izquierda no cierra adecuadamente, dejando un espacio entre las dos aurículas.Genética Medica 17
  19. 19. Bibliografía Rubinstein JH, Taybi H. Broad thumbs and toes and facial abnormalities. Am J Dis Child. 1963;105:588-608. Foley P, Bunyan D, Stratton J, Dillon M, Lynch SA. Further case of Rubinstein-Taybi syndrome due to a deletion in EP300. Am J Med Genet A. May 2009;149A(5):997-1000. [Guideline] Wiley S, Swayne S, Rubinstein JH, et al. Rubinstein-Taybi syndrome medical guidelines. Am J Med Genet A. Jun 1 2003;119(2):101-10. Hosek J, Borkova A. [The Rubinstein-Taybi syndrome or a broad thumb- hallux syndrome]. CasLekCesk. 2008;147(3):136-40. Balci S, Ergun MA, Yuksel-Konuk EB, Bartsch O. Rubinstein-Taybi syndrome with normal FISH result and CREBBP gene analysis: a case report. Turk J Pediatr. May-Jun 2008;50(3):265-8. Marangi G, Leuzzi V, Orteschi D, et al. Duplication of the Rubinstein- Taybi region on 16p13.3 is associated with a distinctive phenotype. Am J Med Genet A. Sep 15 2008;146A(18):2313-7. Galera C, Taupiac E, Fraisse S, et al. Socio-Behavioral Characteristics of Children with Rubinstein-Taybi Syndrome. J Autism DevDisord. Apr 7 2009. Rubinstein JH. The broad thumb syndrome - progress report 1968. Birth Defects Orig Art Ser. 1969;V(2):25-41. Rubinstein-Taybi Syndrome. OMIM. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Stevens CA, Bhakta MG. Cardiac abnormalities in the Rubinstein-Taybi syndrome. Am J Med Genet. Nov 20 1995;59(3):346-8. Stirt JA. Succinylcholine in Rubinstein-Taybi syndrome. Anesth. 1982;57(5):429.Genética Medica 18

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