20141105 古代ゲノムジャーナルクラブ

SI 20 “Expression pattern enrichment
among genes with protein coding changes
in humans”
2014/11/05 古代ゲノムJC in 三島
統計数理研究所松前ひろみ
14年11月5日水曜日

このセクションが試みていること
• Homo sapiensとは何か＝現代人の知能を、遺伝子レベルで意味づけをしたい
• ヒトおよび霊長類の脳の時空間特異的遺伝子発現データに、今回見つかって
きた現代人特異的な遺伝子群（変異）をマッピング
• 脳の中で、ヒトらしさを生んでいる遺伝子群を同定したい

Allen Institute for Brain Science
• マイクロソフトの共同創業者のPaul Allenが2003に1億ドルを出資して設立した脳科学の研究所
• Research Science
• Structured Science
• Allen Brain Atlas (Hawrylycz et al. 2012, Nature)の公開で有名
• http://www.brain-map.org/
Paul Allen
• ヒト、マウス、霊長類
• 脳2D/3Dマップ
• 解剖学的部位
• 発生過程
• イメージング
• 遺伝子発現

• 現代人のみで
• コーディング領域に置換が起きている
87の遺伝子
• 脳のヒト特異的な領域や、発生過程
の発現に関わる遺伝子
• 同義置換が起きている108の遺伝子

脳に関わる遺伝子の収集”enrichment”
• 脳の遺伝子発現解析は難しいことが知られている
• 死後の組織しか採取できない
• RNAが分解しやすい
• controlが難しい
• 脳の時空間データベース
• Human Brain Atlas (adult) (Hawrylycz et al. 2012, Nature)
• BrainSpan Atlas of the Developing Human Brain (Kang et al. 2011, Nature)
• http://www.brainspan.org/
• 皮質の形成に重要な時期(15-20週)のデータも含む
• マイクロアレイの遺伝子発現データ
• NIH Blueprint Non-Human Primate Atlas (Rhesus macaque)
• http://www.blueprintnhpatlas.org/macrodissection/index
• adult macaque monkey microarray atlas
• http://www.blueprintnhpatlas.org/nhp/download.html

NIH Blueprint Non-Human Primate Atlas (Rhesus macaque)

時空間的発現パターンを抽出する
• “遺伝子群の機能単位(パスウェイ)”で発現パターンが似ているはず？
• 発現しているからと言って機能している訳ではないが、同じ機能に関わっている遺伝子群が共発現してい
ることに意味があるのではないか？
• 共発現遺伝子ネットワークの抽出, Pathway Enrichment Analysis
• Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) (Langfelder et al. 2008, BMC Bioinformatics; R
package)
• 現代人特異的に見つかってきた、非同義置換・同義置換の2つの遺伝子セットの間に、脳の中で部位・時間特
異的な共発現ネットワークが見つかるか？

248 # Genes
# Genes in
#
# Genes in
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# Genes in
Annotated
# Genes
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in test
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Nominal
corr
Most common
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set Test Category
data set
category
data set
category
p-value
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category match
category
category
p-value
p
Non-syn Dev human Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 8485 8237 37 37 0.3329 1 M1 4655 21 0.4756 1
Non-syn Dev human LMD Laminar distribution (15/16pcw) 20268 2304 81 20 0.0006 0.016 Ventricular zone 1497 14 0.0023 0.064
Non-syn Dev human LMD Laminar distribution (21/21pcw) 20268 2316 81 9 0.5877 1 Cortical plate 776 3 0.6042 1
Non-syn Dev human LMD Areal gradient (15-21pcw) 20268 468 81 6 0.0111 0.311 Caudal 180 4 0.0059 0.165
Non-syn Adult human Spatial pattern (WGCNA module) 21337 15347 76 52 0.7926 1 M2 (turquoise) 5110 16 0.7630 1
Non-syn Dev macaque Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 11102 10089 44 41 0.4207 1 turquoise 2062 8 0.5878 1
Non-syn Adult macaque Spatial pattern (WGCNA module) 10665 8991 43 34 0.8740 1 turquoise 3154 10 0.8603 1
Syn Dev human Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 8485 8237 42 39 0.9665 1 M1 4655 20 0.8644 1
Syn Dev human LMD Laminar distribution (15/16pcw) 20268 2304 108 21 0.0095 0.267 Ventricular zone 1497 10 0.2751 1
Syn Dev human LMD Laminar distribution (21/21pcw) 20268 2316 108 14 0.3501 1 Cortical plate 776 6 0.2331 1
Syn Dev human LMD Areal gradient (15-21pcw) 20268 468 108 1 0.9203 1 none 0 0 1.0000 1
Syn Adult human Spatial pattern (WGCNA module) 21337 15347 103 71 0.7864 1 M2 (turquoise) 5110 22 0.7653 1
Syn Dev macaque Spatiotemporal pattern (WGCNA module) 11102 10089 69 58 0.9788 1 blue 1609 16 0.0354 0.990
Syn Adult macaque Spatial pattern (WGCNA module) 10665 8991 64 48 0.9825 1 turquoise 3154 19 0.5393 1
Table S20.1. Summary of tests for enrichment of spatiotemporal expression patterns among genes with non-synonymous (non-syn) and synonymous (syn) substitutions. Data sets:
Dev human = BrainSpan developmental atlas (early fetal through adulthood) microarray (http://www.brainspan.org/rnaseq/search/index.html); Dev human LMD = BrainSpan atlas doi:10.1038/nature
非同義置換・同義置換の遺伝子セットに対して、
脳の時空間発現パターンの検定をやりました。
• ヒト特異的遺伝子セット
• 87 非同義置換
• 108 同義置換
• 比較するデータ
• Allen Atlas にある時空間別遺伝子発現データから、時空間毎の共発現遺伝子のセットを決定
• ヒト特異的遺伝子セットが、それらの共発現遺伝子セットに有意に多いかどうかを検定

248 # Genes
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list
set Test Category
data set
category
data set
category
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category match
category
category
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p
脳の時空間発現パターンの検定をこれだけやりました。
• 非同義置換遺伝子群で、Ventricular Zone （15-16週
の大脳皮質の形成期）で発現している遺伝子群に
（全遺伝子群と比較して）差があった
• 同義置換遺伝子群では、このカテゴリーには有
意差なし

Fig. S20 大脳皮質形成期の遺伝子発現
random: 新皮質の発生で発現している遺伝子100個を1000回ランダムに選んで平均発現
量を取得

248 # Genes
# Genes in
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Nominal
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data set
category
data set
category
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category
category
p-value
p
脳の時空間発現パターンの検定をこれだけやりました。
• 非同義置換：数は少ないが、大脳皮質の発生で発現していて、前頭側頭部?で発現してい
る遺伝子群もあった
• SLITRK1(神経突起伸張に関与し、チック症に関連), TKTL1, C21orf62, GLDC,
IFI44L, ZNF185
• （ここにはないけれど）CASC5は大脳皮質形成期に発現して細胞周期に関与し、さ
らには小頭症に関与
• 大脳皮質形成期がヒトらしさを生んでいる？

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