Este documento resume los resultados de un estudio sobre los factores de riesgo asociados al fallo primario (precoz) del injerto tras un trasplante cardíaco. Algunos de los hallazgos principales son: 1) Los receptores con diabetes, requerimiento previo de inotrópicos y elevación de la presión pulmonar tenían un mayor riesgo de fallo primario del injerto. 2) Los donantes de mayor edad y sexo femenino también se asociaron con un mayor riesgo. 3) El tratamiento del fallo

1. Fallo primario (precoz) del injerto
influencia de receptor y donante
J. Segovia
Hospital Puerta de Hierro – Madrid
C. U. N., Pamplona, 24 Febrero 2011

2. Programa de TC Puerta de Hierro
1984-2010
60
n: 761
RTx: 24 3
2
HLTx: 30 3
40 1 2
3
2 4
2
2
45 46 1
3
20 39 40 40 40 40 41 40
35 35 1
34 32
29
27 24 21 28 16
19 19 17 18
15
1 5
0
84
86
88
90
92
94
96
98
00
02
04
06
08
20
20
20
20
20

3. Programa de TC Puerta de Hierro
Supervivencia actuarial 1984-2010
N= 761
77%
63%
56%
25%

4. 5 años: 71%; IC 62-80
10 años: 59%; IC 49-69
20 años: 35%; IC 24-44

6. De novo heart transplantation (n=5743)
Cause of death by postHTx period (initial)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
1 month 1-12 months 1-5 years 5-10 years >10 years
Graft failure Acute rejection Chronic rejection Infection
Malignancy Sudden Cardiac D MultiOrgan Failure Other
Rev Esp Cardiol 2009

7. ADULT HEART TRANSPLANT RECIPIENTS:
Cause of Death (21,128 Deaths: January 1992 - June 2008)
31 Days – >1 Year – >3 Years – >5 Years –
0-30 Days >10 Years
CAUSE OF DEATH 1 Year 3 Years 5 Years 10 Years
(N = 3,531) (N = 3,677)
(N = 3,513) (N = 2,716) (N = 2,356) (N = 5,335 )
CARDIAC ALLOGRAFT
62 (1.8%) 163 (4.6%) 383 (14.1%) 369 (15.7%) 767 (14.4%) 520 (14.1%)
VASCULOPATHY
ACUTE REJECTION 227 (6.4%) 427 (12.2%) 274 (10.1%) 104 (4.4%) 88 (1.6%) 33 (0.9%)
LYMPHOMA 1 (0.0%) 66 (1.9%) 93 (3.4%) 103 (4.4%) 246 (4.6%) 145 (3.9%)
MALIGNANCY, OTHER 4 (0.1%) 78 (2.2%) 301 (11.1%) 440 (18.7%) 999 (18.7%) 690 (18.8%)
CMV 4 (0.1%) 43 (1.2%) 17 (0.6%) 4 (0.2%) 6 (0.1%) 1 (0.0%)
INFECTION, NON-CMV 458 (13.0%) 1,066 (30.3%) 343 (12.6%) 229 (9.7%) 570 (10.7%) 361 (9.8%)
GRAFT FAILURE 1,452 (41.1%) 626 (17.8%) 636 (23.4%) 473 (20.1%) 965 (18.1%) 609 (16.6%)
TECHNICAL 253 (7.2%) 38 (1.1%) 19 (0.7%) 17 (0.7%) 41 (0.8%) 33 (0.9%)
OTHER 209 (5.9%) 303 (8.6%) 272 (10.0%) 220 (9.3%) 531 (10.0%) 364 (9.9%)
MULTIPLE ORGAN
451 (12.8%) 386 (11.0%) 135 (5.0%) 122 (5.2%) 369 (6.9%) 293 (8.0%)
FAILURE
RENAL FAILURE 23 (0.7%) 34 (1.0%) 43 (1.6%) 86 (3.7%) 309 (5.8%) 308 (8.4%)
PULMONARY 150 (4.2%) 137 (3.9%) 105 (3.9%) 112 (4.8%) 218 (4.1%) 165 (4.5%)
CEREBROVASCULAR 237 (6.7%) 146 (4.2%) 95 (3.5%) 77 (3.3%) 226 (4.2%) 155 (4.2%)
ISHLT 2009
J Heart Lung Transplant 2009; 28:1007

8. ADULT HEART TRANSPLANT RECIPIENTS:
Cause of Death (21,128 Deaths: January 1992 - June 2008)
31 Days – >1 Year – >3 Years – >5 Years –
0-30 Days >10 Years
CAUSE OF DEATH 1 Year 3 Years 5 Years 10 Years
(N = 3,531) (N = 3,677)
(N = 3,513) (N = 2,716) (N = 2,356) (N = 5,335 )
CARDIAC ALLOGRAFT
62 (1.8%) 163 (4.6%) 383 (14.1%) 369 (15.7%) 767 (14.4%) 520 (14.1%)
VASCULOPATHY
ACUTE REJECTION 227 (6.4%) 427 (12.2%) 274 (10.1%) 104 (4.4%) 88 (1.6%) 33 (0.9%)
LYMPHOMA 1 (0.0%) 66 (1.9%) 93 (3.4%) 103 (4.4%) 246 (4.6%) 145 (3.9%)
MALIGNANCY, OTHER 4 (0.1%) 78 (2.2%) 301 (11.1%) 440 (18.7%) 999 (18.7%) 690 (18.8%)
CMV 4 (0.1%) 43 (1.2%) 17 (0.6%) 4 (0.2%) 6 (0.1%) 1 (0.0%)
INFECTION, NON-CMV 458 (13.0%) 1,066 (30.3%) 343 (12.6%) 229 (9.7%) 570 (10.7%) 361 (9.8%)
GRAFT FAILURE 1,452 (41.1%) 626 (17.8%) 636 (23.4%) 473 (20.1%) 965 (18.1%) 609 (16.6%)
TECHNICAL 253 (7.2%) 38 (1.1%) 19 (0.7%) 17 (0.7%) 41 (0.8%) 33 (0.9%)
OTHER 209 (5.9%) 303 (8.6%) 272 (10.0%) 220 (9.3%) 531 (10.0%) 364 (9.9%)
MULTIPLE ORGAN
451 (12.8%) 386 (11.0%) 135 (5.0%) 122 (5.2%) 369 (6.9%) 293 (8.0%)
FAILURE
RENAL FAILURE 23 (0.7%) 34 (1.0%) 43 (1.6%) 86 (3.7%) 309 (5.8%) 308 (8.4%)
PULMONARY 150 (4.2%) 137 (3.9%) 105 (3.9%) 112 (4.8%) 218 (4.1%) 165 (4.5%)
CEREBROVASCULAR 237 (6.7%) 146 (4.2%) 95 (3.5%) 77 (3.3%) 226 (4.2%) 155 (4.2%)
ISHLT 2009 6.9%
J Heart Lung Transplant 2009; 28:1007

9. % de causas de muerte - Registro ISHLT
N= 21,128
% of total nº of deaths
22,1
Causes of death
J Heart Lung Transplant 2009; 28:1007

10. % de causas de muerte - Registro ISHLT
vs nº articulos publicados 2000-2010
2000
1723
1626
nº of articles published
% of total nº of deaths
1254
22,1
727
216
Causes of death
Pubmed, accessed May 2010 J Heart Lung Transplant 2009; 28:1007

11. Fallo Precoz del Injerto: Impacto
A) Frecuente, poco previsible
B) Alta mortalidad
C) Consumo de recursos sin apenas beneficio
D) Frustración para implicados
E) Culpa

12. ¿Qué es el FPI?

13. J Heart Lung Transplant 2005;24:1454–59.

14. FPI: ¿por dónde empezamos?
A) Definición aplicable y unívoca
B) Conocimiento de la enfermedad:
- incidencia, pronóstico
- tendencia secular
- factores de riesgo
C) Predicción
D) Prevención y tratamiento

15. Fallo Precoz (Primario) del Injerto:
Definición práctica
A) Disfunción sistólica severa del injerto, que afecta al ventrículo
derecho, izquierdo o ambos. Dx: Directo en Q, ETE/ETT-post Q
B) Compromiso hemodinámico severo con hipotensión arterial (TAS
<90) y/o bajo gasto cardiaco (IC < 2,2) de > de 1 h. a pesar de
precarga adecuada, que requiere ≥2 inotrópicos/vasopresores,
incluyendo adrenalina (>0,07 γ) o noradrenalina (>0,7 γ) en altas
dosis o soporte circulatorio con BCIA o DAC.
C) Durante las primeras 24 horas tras el TC
D) En ausencia de causa secundaria: patología injerto, técnicas
(preservación, sutura, embolismo aéreo), hemorragia, rechazo
hiperagudo, etc.

16. Aplicación de la nueva definición de FPI
Incidencia Ventrículo afectado
711 HTx 6 LV
11%
16 BiV
27%
34 RV
25 ReTx 61%
FPI
N=56 (9%)
36 TxMOrg
Tratamiento
VAD
IABP N=27 (48%)
28 HTP N=10 (18%)
• 20 R VAD
• 1 L VAD
• 6 Bi VAD
621 HTx
Medical therapy
N=25 (34%)

17. Pronóstico del FPI post TxC
Mortalidad precoz (30 días) Supervivencia tras alta
hospitalaria
P<0.001 80%
9%
Log rank p=0.30
No PGF PGF
• 40% de la mortalidad a 30-días en la serie
Mortalidad anual promedio: 3%vs 3.6%

18. A. Univariante FPI: variables del receptor
Recipient Non PGF n=578 PGF n=65 p
Age (years) 48.3±12.9 51.3±16.5 0.05
Male Gender 83.4% 76.9% 0.19
Body mass index (kg/m2) 24.7±4 24.3±3 0.4
Diabetes mellitus 10.6% 24.6% 0.001
Ischemic cardiomyopathy 37% 29.2% 0.8
Valve heart disease 11% 13.8% 0.9
Renal dysfunction (Cr>2 mg/dl) 16.5% 22.6% 0.22
Previous cardiac surgery 25.8% 32.8% 0.22
Amiodarone treatment 13.2% 18.3% 0.27
Pre operative inotrope requirement 37% 56.9% 0.002
Pre operative IABC 7.8% 9.5% 0.9
Pre operative ventricular assist device 2.6% 3.2% 0.9
Ventilatory support at the time of HT 10.8% 11.1% 0.9
Right atrial pressure (mmHg) 8.26±6.6 12.3±7.7 0.001
Pulmonary systolic pressure (mmHg) 47.2±15.6 53.9±15.6 0.001
Pulmonary mean pressure (mmHg) 32.8±11.5 38.5±12.2 0.001
Cardiac index (l/min/m2) 2.3±0.66 2.2±0.78 0.15
Pulmonary vascular resistance 2.4±1.25 2.99±1.43 0.003
Transpulmonary gradient (mmHg) 8.4±5.9 10±7.3 0.05
Left ventricular ejection fraction 0.16±0.14 0.17±0.15 0.67

19. A. Univariante FPI: variables del donante
Donor Non PGF PGF n=65 p
n=578
Age years 28.6±11.5 31.1±11.4 0.04
Female gender 23.5% 34.9% 0.04
BMI (kg/m2) 24.1±3.9 23.9±3.8 0.7
Inotropic requirement 76.5% 81.3% 0.45
Time in ICU (days) 3.2±3.3 3±3.1 0.7
CNS Hemorrhage 27% 40% 0.2
Trauma 59% 43% 0.3
Other 14% 17% 0.3

20. Análisis univariante FPI: variables quirúrgicas
Operative Non PGF n=578 PGF n=65 p
Ischemic time 199.1±59.2 217±67.9 0.02
Cardiopulmonary by-pass time 122.2±48.6 176.7±76.4 0.001
Urgent transplant (%) 25.8% 29.7% 0.5
Body mass index mismatch >20% 14.2% 13.7% 0.9

21. FPI: análisis multivariado de regresión logística
Relative
Risk factors
Prevalence
CI (95%)
p
risk
Recipient RAP >10 mmHg
40.9%
2.2
1.2-4.0
0.009
Recipient age >60 years
20.2%
1.9
1.1-3.7
0.047
Recipient diabetes mellitus
12.1%
2.5
1.2-5.1
0.008
Recipient inotrope therapy
38.3%
2.1
1.1-3.7
0.016
Donor age > 30 years
39.3%
1.7
1.1-3.1
0.04
Ischemic time > 240 minutes
20.6%
1.9
1.1-3.5
0.04

22. FPI: modelo RADIAL
Relative
Risk factors
Prevalence
CI (95%)
p
risk
Recipient RAP >10 mmHg
40.9%
2.2
1.2-4.0
0.009
Recipient age >60 years
20.2%
1.9
1.1-3.7
0.047
Recipient diabetes mellitus
12.1%
2.5
1.2-5.1
0.008
Recipient inotrope therapy
38.3%
2.1
1.1-3.7
0.016
Donor age > 30 years
39.3%
1.7
1.1-3.1
0.04
Ischemic time > 240 minutes
20.6%
1.9
1.1-3.5
0.04
R ight atrial pres > 10
A ge Rec> 60
D iabetes mellitus
I notrope dependence
A ge Donor > 30
L ength of ischemia
Puntuación individual: cada factor añade 1 punto, rango 0-6

23. Nº of patients Clasificación de TxC con RADIAL
Risk score

24. Predicción del riesgo de FPI con RADIAL
Nº. patients 103 189 165 119 36 9
PGF actual 2,9% 3,7% 8,5% 15,1% 30,6% 33,3%
FPI predicted 2.1% 4,1% 8,1% 15,2% 27,4% 44,2%
(CI 95%) (0-5,3) (3-4.7) (4-12) (13-17) (15-39) (17-68)

25. modelo RADIAL: Curva ROC
C=0,74

26. Tendencia secular en el FPI
Period 1
Period 2
Period 3
Period 4
p
1984-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2006 for
(n=78)
(n=180)
(n=194)
(n=169)
trend*
PGF Incidence
7 (9%)
9 (5%)
19 (9.8%)
21 (12.4%)
0.05
Recipient age>60 years
2 (2.5%)
21 (11.6%)
57 (29.3%)
46 (27.2%)
0.001
Recipient diabetes
4 (5.1%)
13 (7.2%)
26 (13.4%)
32 (18.9%)
0.001
Rec. inotrope dependence
22 (28.2%)
61 (33.9%)
70 (36.1%)
85 (50.3%)
0.001
Recipient RAP>10 mmHg
25 (32%)
58 (32.2%)
83 (42.8%)
88 (52.1%)
0.001
Donor age>30 years
12 (15.4%)
52 (28.9%)
90 (46.4%)
90 (53.3%)
0.001
Ischemic time >240min
4 (5.1%)
36 (20%)
52 (26.8%)
36 (21.3%)
0.007
PGF 30-Day Mortality
7 (100%)
8 (88.9%)
16 (84%)
14 (66.7%)
0.03
VAD or IABP
3 (42.9%)
5 (55.6%)
11 (57.9%)
18 (85.7%)
0.004
* Somers d test

27. Tendencia secular en el FPI
Period 1
Period 2
Period 3
Period 4
p
1984-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2006 for
(n=78)
(n=180)
(n=194)
(n=169)
trend*
PGF Incidence
7 (9%)
9 (5%)
19 (9.8%)
21 (12.4%)
0.05
Recipient age>60 years
2 (2.5%)
21 (11.6%)
57 (29.3%)
46 (27.2%)
0.001
Recipient diabetes
4 (5.1%)
13 (7.2%)
26 (13.4%)
32 (18.9%)
0.001
Rec. inotrope dependence
22 (28.2%)
61 (33.9%)
70 (36.1%)
85 (50.3%)
0.001
Recipient RAP>10 mmHg
25 (32%)
58 (32.2%)
83 (42.8%)
88 (52.1%)
0.001
Donor age>30 years
12 (15.4%)
52 (28.9%)
90 (46.4%)
90 (53.3%)
0.001
Ischemic time >240min
4 (5.1%)
36 (20%)
52 (26.8%)
36 (21.3%)
0.007
PGF 30-Day Mortality
7 (100%)
8 (88.9%)
16 (84%)
14 (66.7%)
0.03
VAD or IABP
3 (43%)
5 (55%)
11 (58%)
18 (86%)
0.004
* Somers d test

28. Problema de la HTP
" Para eliminar influencia de pacientes con HTP por
encima de lo recomendado en GPC (PSAP > 50
mmHG y GTP > 15 mmHg y RVP > 3,5 u Wood
" Se retiraron 22 pacientes (3%), de los que 9 tuvieron
FPI.
" La influencia de la hipertensión pulmonar (HTP) en su
incidencia es controvertida:
¿basta con mantenerla dentro de los limites aceptados?
¿Influye cualquier elevación de presiones pulmonares?

29. Comparación serie con/sin HTP
Trasplante cardiaco 1989-2006
(n=696)
Retrasplante (n=23)
Tx combinado (n=30)
n=643
Incluye HTP Excluye HTP
Pacientes 643 621
FPI 65 (10,1%) 56 (9%)
Asistencia circulatoria 76% 66.1%%
Mortalidad FPI 78,5% 80.4%

30. Factores de riesgo FPI
Incluyendo HTP Excluyendo HTP
C=0,73 C=0,74

31. FPI con afectacion VD
• 34/56 pacientes con FPI y afectación aislada de
VD
• Los factores implicados en FPI:
– Edad receptor ≥60 años p=0,002
– Diabetes mellitus receptor p=0,002
– Dependencia de inotropicos p<0,001
– Edad del donante ≥30 years p=0,016
– Presión AD ≥10 mmHg p ≤0,2
– Tiempo de isquemia ≥240 p ≤0,2

32. Radial: cohorte de validación
prospectiva
Derivation
Validation
1984-2006 2006-10 p
(n=621)
(n=71)
PGF Incidence
56 (9%)
17 (23.9%)
<0.001
PGF 30-Day Mortality
45 (80%)
12 (71%)
0.39
VAD or IABP
37 (66%)
15 (88%)
0.08
Recipient age>60 years
126 (20%)
25 (35%)
0.004
Recipient diabetes
75 (12%)
18 (25%)
0.001
Rec. inotrope dependence
238 (38%)
38 (54%)
0.01
Recipient RAP>10 mmHg
254 (41%)
41 (58%)
0.007
Donor age>30 years
244 (39%)
42 (59%)
0.001
Ischemic time >240min
128 (21%)
31 (44%)
<0.001
Average RADIAL Score, X (Sd)
2.0 (1.19)
3.0 (1.2)
<0.001

33. Nº of patients RADIAL score: validation cohort
Risk score

34. RADIAL score: validation cohort
Nº. patients 1 11 17 24 18
PGF actual 0 9% 11,7% 25% 44,4%
FPI predicted 2.1% 4,1% 8,1% 15,2% 31,1%

35. Resumen
• El FPI es la causa más frecuente de mortalidad precoz
postTxC.
• Es necesaria una definición de consenso para permitir el
estudio de su incidencia, letalidad, evolución en el tiempo y
factores de riesgo.
• En nuestra serie, la aplicación de la definición propuesta
permitió valorar estos aspectos, y crear un modelo predictivo
con validez interna.
• Observamos una tendencia a mayor incidencia de FPI en el
periodo reciente, que parece relacionado con un perfil de
mayor riesgo en receptores y donantes.
• La mortalidad del FPI se ha reducido con el tiempo, a la vez
que ha aumentado el uso de DAC en su tratamiento.

36. Los retos del futuro en el FPI
" Validación de definición y modelo predictivo
- aplicabilidad de la definición propuesta
- Modelo predictivo en serie multicéntrica retrospectiva (2-3 a.)
" Estudio utilidad para prevención:
- Estudio prospectivo en serie de trasplante electivo con
elección de donante guiada por baremo <3
" Estudio utilidad para tratamiento:
- Análisis de características asociadas a supervivencia
- Aplicación preventiva o precoz de medidas terapéuticas: NO,
IABP, VAD…

37. Conclusiones
• El FPI es una entidad relevante pero poco estudiada
• La exclusión de los pacientes con HP supone la
desaparición de la variable PAP del modelo predictivo
• La persistencia en ambos modelos de la variable presión
aurícula derecha >10 mmHg podría identificar un
subgrupo de pacientes con HP enmascarada por un
fracaso de ventrículo derecho
• El consenso en la definicion del FPI permitiria avanzar
en la comprensión de su fisiopatologia y tratamiento

38. Resumen
• El FPI es la causa más frecuente de mortalidad precoz
postTxC.
• Es necesaria una definición de consenso para permitir el
estudio de su incidencia, letalidad, evolución en el tiempo y
factores de riesgo.
• En nuestra serie, la aplicación de la definición propuesta
permitió valorar estos aspectos, y crear un modelo predictivo
con validez interna.
• Observamos una tendencia a mayor incidencia de FPI en el
periodo reciente, que parece relacionado con un perfil de
mayor riesgo en receptores y donantes.
• La mortalidad del FPI se ha reducido con el tiempo, a la vez
que ha aumentado el uso de DAC en su tratamiento.

39. Conclusions I
§ PGF is the leading cause of early mortality in HTx
§ There is a strong need for a working definition of
PGF
§ Application of proposed definition: PGF incidence
9%, and mortality was 66-80%. The outcome of
hospital survivors is similar to that of regular HTx
patients.
§ Trend to increased incidence of GVD in recent
years, related to a higher risk profile in both
recipients and donors

40. Conclusions II
§ RADIAL: Simple clinical score able to predict
GVD risk in our series
§ Next step: Validation in an external, multicentric
cohort.
§ If proven useful, RADIAL score could be used in
prospective trials directed to:
a) minimize the incidence of PGF
b) implement preventive or therapeutic
strategies in high-risk procedures.

41. Definición FPI
• Presencia de los siguientes 4 criterios:
– Disfunción sistólica de uno o los 2 ventrículos (eco o
visualización directa)
– Deterioro hemodinámico >1h a pesar de presiones de
llenado adecuadas
• Hipotensión (<90mmHg) y/o bajo gasto cardiaco (IC<2.2l/
min/m2)
• Necesidad de inotrópicos/vasopresores a altas dosis y/o
asistencia circulatoria
– Primeras 24 horas tras trasplante cardiaco
– Ausencia de otras causas reconocibles (sangrado,
rechazo…)

42. FPI ¿Qué sabemos?
Publicación N Epoca Definición Incidencia Soporte Mortalidad
Pacientes circulatorio a 30 días
Karavana 462 1992-1 Necesidad de asistencia mecánica en 2.8% 23%IABP 61.5%
2003 Adulto 999 30 días postrasplante. Se excluyen las 92% VAD
causas secundarias. 8%ECMO
Huang 165 1986-2 Deterioro hemodinámico en las 24 hs 33% 44% 18.5%
2004 Pediátrico 001 tras el TxC que precisa asistencia
circulatoria o 2 inotrópicos/presores
que incluyen adrenalina
Leprince 118 2002-2 Shock cardiogénico severo a pesar de 11% 100% ECMO 50%
2005 Adulto 004 soporte inotrópico máximo que requiere
ECMO
Marasco 214 1996-2 Hipotensión, bajo índice cardiaco y 24% 92% IABP 14%
2005 Adulto 004 PCP elevada tras el TxC a pesar de 21% VAD
dosis bajas de inotrópicos. Exclusión 8% ECMO
de causas secundarias
Aubert 1095 1987-2 Asistencia circulatoria por insuficiencia 1% 42% VAD 66%
2005 Adulto 003 cardiaca refractaria tras el TxC 17%ECMO
42% TAH
Lima 207 2000-2 Necesidad de inotrópicos en dosis 23% 64%IABP 14%
2006 Adulto 005 altas (A≥ 0.07µg/kg/min) y/o asistencia 29% VAD
circulatoria inmediatamente tras el TxC 7% ECMO
Ibrahim 385 1984-2 Disfunción significativa del injerto en 1.5% 33% IABP 83%
2007 Adulto 005 el postrasplante precoz, en ausencia de 33% VAD
causa secundaria 16% TAH
Weis 90 2006-2 FEVI <30%, necesidad de inotrópicos 13% 17% IABP 8%
2009 Adulto 008 en dosis altas (A>0.1 µg/kg/min + 8% ECMO
milrinona >0.3 µg/kg/min
Santise 36 2006-2 Necesidad de asistencia circulatoria 16% 100% VAD 33%
2009 Adulto 008 para salir de CEC