1. Recombinacióhomòloga no al·lèlica (NAHR) i origen d’alteracionscromosòmiquesestructurals Núria Barba Bosch Citogenètica Clínica Màster de BiologiaCel·lular (2009-2010)

2. INTRODUCCIÓ La recombinacióhomòloga no al·lèlica (NAHR) ésl’entrecreuament entre regionshomòlogues de loci diferents. Per una eficientrecombinacióhomòlogasónnecessarissegmentsamb una identitat de seqüènciaperfecte (MEPS). En la recombinacióhomòlogameiòtica humana, aquests MEPS tenen una llargada de 300-500 bp. Potproduir-se NAHR intercromosòmica, intracromosòmica o intracromatídica, peròprincipalment es dóna entre duplicacionssegmentàries o LCRsintracromosòmiquesamb un grau de semblança de les còpies del 97 al 100%. També es dóna en les seqüènciesAlu, petitstransposons. NAHR és responsable de reorganitzacionscromòsomiques, però no totes les reorganitzacions poden ser explicades per NAHR entre LCRs o Alu. Reorganitzacionscromosòmiquesgenerades per NAHR poden donar lloc a desordresgenèticshumans.

3. MECANISME MOLECULAR DE LA NAHR El mecanismepelqual es dónaaquestprocés ve donat per 2 modelsdiferents: SDSA DSB AnnuRevGenomicsHumanGenet 2002

5. Les LCRs poden orientar-se de forma directa (en tàndem) o de forma invertida.

6. Elsproductesseranduplicacions/delecions o inversions.TRENDS in Genetics2002

8. FISH en fibra d’altaresolució

9. aCGH: permetlocalitzardirectamentelspunts de trencament

10. PCR: per amplificar elsfragmentsd’unióde novodesprés de la recombinació

11. MLPA i microarraysbasats en oligonucleòtids o BACsNatureReviewsGenetics2006

12. MECANISMES MOLECULARS PER DESORDRES GENÒMICS Les reorganitzacions poden causar un fenotip per diferentsmecanismesmoleculars Efecte de dosigènica Interrupciód’un gen Fusiógènica Efecte de posició Desenmascaramentd’unal·lelrecessiu o polimorfisme funcional Efecte de transvecció PLoSGenetics 2005

14. Daltonisme

15. Malaltia de Gaucher

17. neuropatia hereditària amb predisposició a la paràlisi per pressió (HNPP)

18. Síndrome d’Smith-Magenis (SMS)

19. Síndrome de Williams

20. Síndrome de Prader-Willi

21. Síndrome d’Angelman

24. En el cas de CMT1A el procés de NAHR produeix una duplicació en tàndem de 1,5 Mb a 17p12.

25. El producte de recombinaciórecíproc, una deleciód’aquestmateixsegmentdóna lloca la neuropatia.PLoSGenetics 2005 En general, les duplicacions donen lloc a diferentscaracterístiquesclíniques i fenotipsméssuaus que elspacients que presenten delecions, perquèl’excésd’informaciógenètica sol ser menys perjudicial per l’organisme que la deficiència.

26. CONCLUSIONS Degut a l’abundància de LCRs en el genoma humà i al coneixementadquirit sobre elsmecanismes de recombinació que originen reorganitzacionscromosòmiques, en un futur, moltesaltresmalalties humanes associades a reorganitzacionscromosòmiquespodran ser identificades. Elsfenotipsmanifestats en elsdesordresgenòmicssón una conseqüència de gens dosidepenents. La identificációd’aquests gens podria facilitar les vies per trobarpossiblestractaments. L’evolució del genoma delsmamífersdurantl’especiaciódelsprimatspodriahavercreat una arquitectura genòmica que predisposa a reorganitzacionscromosòmiques en algunscromosomes que donen lloc a malaltiesgenètiques. Moltesaltresreorganitzacionscromosòmiquesmitjançades per NAHR que donen lloc a polimorfismesspecífics de poblaciópodrien ser detectades en un futurgràcies a mètodescom la CGH d’altaresolució o elsmicroarrays.

27. BIBLIOGRAFIA [1] K. Inoue and J. R. Lupski (2002): Molecular mechanismsforgenomicdisorders. Annu. Rev. GenomicsHum. Genet. 3:199-242 [2] Richard Rendon, et al. (2006): Global variation in copynumber in thehumangenome. Nature444: 444-454 [3] Lars Feuk, A. R. Carson and S. W. Scherer (2006): Structuralvariation in thehumangenome. NatureReviewsGenetics7: 85-97 [4] P. Stankiewicz and J. Lupski (2002): Genomearchitecture, rearrangements and genomicdisorders. TRENDS in Genetics18: 74-82 [5] J.Lupski (1998): Genomicdisorders: structuralfeatures of thegenome can lead to DNA rearrangements and humandiseasetraits. TRENDS in Genetics14: 417-422 [6] J. Lupski and P. Stankiewicz (2005): Genomicdisorders: Molecular mechanismsforrearrangements and conveyedphenotypes. PLoSGenetics1: 627-633 [7] O. Zuffardiet al. (2009): Invertedduplicationsdeletions: underdiagnosedrearrangements?? ClinicalGenetics75: 505-513 [8] P. L. Deninger and M. A. Batzer (1999): Alurepeats and humandisease. Molecular Genetics and Metabolism67: 183-193 [9] M. Bayéset al. (2003): Mutationalmechanisms of Williams-BeurenSyndromedeletions. Am. J. HumanGenet. 73: 131-151 [10] V. T. Danget al. (2008): Identification of humanhaploinsufficient genes and theirgenomicproximitytosegmentalduplications. EuropeanJournal of HumanGenetics16: 1350-1357 [11] J. Kolbet al. (2009): Cruciform-forminginvertedrepeatsappeartohavemediatedmany of themicroinversionsthatdistinguishthehuman and chimpanzeegenomes. Chromosomeresearch17:469-483

28. GRÀCIES