Научно слабо обоснованные попытки практического использования плохо воспроизводимых результатов плохо спланированных исследований генетических «ассоциаций» для выявления и отбора (евгенической селекции) потенциальных элитных атлетов, как минимум, преждевременны. Пока что нельзя исключить, что такие действия принесут больше вреда, чем пользы. Дай бог, если их последствия будут нейтральными.

1. КОНГРЕСС
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ –
ВОЗМОЖНОЕ И РЕАЛЬНОЕ
26 — 28 марта 2015, Санкт-Петербург, Россия
Парадоксы и заблуждения в «спортивной
геномике»
Обсуждение доклада О.С. Глотова
Никита Николаевич Хромов-Борисов
8-952-204-89-49 (Теле2);
8-921-449-29-05 (МегаФон)
Nikita.KhromovBorisov@gmail.com
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
https://www.researchgate.net/profile/Nikita_Khromov-Borisov
http://www.slideshare.net/ssuserb22936

2. Парадокс размытости фенотипов
• Фенотипы с низко пенетрантным
плейотропным полигенным наследованием
плохо различимы.
• Если у человека в данный момент болезнь
отсутствует, это не означает, что она никогда у
него не проявится.
• Если человек ведет сидячий образ жизни, это
не означает, что он не смог бы стать элитным
атлетом, если бы занялся спортом.
2

3. Парадокс контрольной группы
• Из-за размытости фенотипов в геномной медицине
«контрольная группа» по существу является смесью
(в неизвестных пропорциях) субъектов без
склонности к талантам и субъектов с
потенциальными, но непроявленными талантами.
• Это означает, что выборки формируются не по схеме
«случаи-контроли», а по схеме «случаи-когорта», и к
ним нужно применять принципиально иные
процедуры статистического моделирования и
анализа.
3

4. Эволюционная нейтральность
• С точки зрения эволюционной теории одним из
первейших вопросов, на который должна дать
ответ спортивная геномика, должен звучать так:
• является ли генетический полиморфизм,
выявляемый современной геномикой,
эволюционно нейтральным, сбалансированным,
или же он является отягочающим генетическим
(мутационным) грузом, который почему-то
естественный отбор вовремя не отбраковал?
4

5. Отношение шансов как мера
нейтральности аллелей
• Статистическая значимость наблюдаемых «ассоциаций» вовсе не
означает их практическую (клиническую) ценность, полезность,
важность.
• В частности мы показали, что когда нижняя граница 95%-го
доверительного интервала для отношения шансов ORL < 2, тогда
предсказательная ценность маркера клинически ничтожна.
• Маркер может худо-бедно претендовать на роль классификатора-
предиктора, если ORL > 5.
• Этому условию удовлетворяют лишь очень немногие генетические
маркеры (например, онко-маркуеры BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN).
• Для подавляющего большинства других ассоциаций значения OR
лишь слегка превышают индифферентное значение ORindiff = 1,
хотя и статистически значимы.
• Это означает, что практически они почти нейтральны.
5

6. Парадокс суммирования баллов
генетического риска
• При суммировании баллов генетического риска (GRS – genetic risk
scores) очень часто аллели объявляются «предрасполагающими»
только на основании того, что они чаще встречаются в группе
элитных спортсменов, чем в группе неспортсменов.
• Мы показали, что в таком случае если число локусов больше 5, то
различия между группами будут фиктивными с P-значением
меньше 0,04.
• Распределение статистики критерия Z будет не нормальным с
математическим ожиданием E(Z) = 0, а полунормальным с
• 𝑬 𝒁 = 𝟐𝒎 𝝅
• где m – число анализируемых локусов.
6

7. Парадокс множественных сравнений и
отклонения от равновесия
Харди-Вайнберга (РХВ)
• Если число категорий больше двух, то к ним нельзя
применять обычные двухвыборочные критерии, и для
попарных сравнений нужны поправки на их
множественность.
• Кроме того, в спортивной геномике в изучаемых
группах нередко наблюдаются статистически значимые
отклонения от РХВ, основной причиной которых
обычно считаются ошибки генотипирования.
• Печальные примеры: публикации и диссертации
Астратенковой, Ахметова, Баранова, Глотова, Моссе,
Федотовской и др.
7

8. Эпистаз и нейтрализующая
плейотропия
• Второй важнейший вопрос в спортивной
геномике (генетике предрасположенностей):
• Усиливаются ли, или хотя бы складываются ли,
«вредные» или «полезные» эффекты
предрасполагающих аллелей при их
объединении в одном генотипе или же они
взаимно нейтрализуются, как это имеет место
при сбалансированном генетическом
полиморфизме?
8

9. Сборная селянка
• Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные
аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом
спорта.
• Очевидно, что в силу неаддитивности и нейтрализации межгенных и
средовых влияний спортивные способности субъекта с таким
геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей.
• 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к
200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей.
• Поэтому замена слов «число предрасполагающих аллелей» на слова
«сумма баллов генетического риска» может вводит в заблуждение,
ибо их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой из
аллелей по отдельности.
• А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется
ли наш «супермен» суперидиотом?
9

10. Лучше один раз увидеть
• Результаты предсказательной способности
маркеров в спортивной геномике полезно
наглядно представлять в виде графиков
предсказательностей.
• Примеры приведены на рисунках.
10

11. Lotufo P.A., Chae C.U., Ajani U.A., Hennekens C.H., Manson J.A.E., Male pattern baldness and
coronary heart disease: The Physician's Health Study. Arch. Intern. Med. 2000; 160(2): 165-71.
Simon A., Worthen D. M., Mitas J. A. An evaluation of iridology. JAMA, 1979; 242(1):
1385-1389.
Алопеция и ИБС
Иридодиагностика и почечная
недостаточность
11
127/1224/548/7611
LR[+] = 1,01,41,8; LR[-] = 1,01,061,1
29/59/19/36
LR[+] = 0,71,01,4; LR[-] = 0,71,01,5

12. Druzhevskaya A.M, Ahmetov I.I., Astratenkova I.V., Rogozkin V.A. 2008. Association of the ACTN3 R577X
polymorphism with power athlete status in Russians . Eur. J. Appl. Physiol., 2008; 103: 631–634.
Кундас Л.А., Жур К.В., Бышнев Н.И. и др. Анализ молекулярно-генетических маркеров, ответственных
за устойчивость к физическим нагрузкам, у представителей академической гребли. Молекулярная и
прикладная генетика: сб. науч. тр. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси; (гл. ред. А.В.
Кильчевский). 2013. - Минск: ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Т. 14. – C. 101-105.
Ген ACTN3 и элитные атлеты Ген PPARG и элитные гребцы
12
455/1027/31/170
LR[+] = 1,01,11,1; LR[-] = 1,42,23,7
3/3/21/147
LR[+] = 0,95,840; LR[-] = 1,11,21,6

13. Banks E., Reeves G., Beral V. et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and
specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study. BMJ, 2004; 329(7464): 477-479.
Kevin P. Delaney K.P., Branson B.M., Apurva Uniyal A. et al. Performance of an oral fluid rapid HIV-1/2 test:
experience from four CDC studies. AIDS, 2006; 20: 1655–1660.
Маммография и рак молочной железы Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ
13
629/3885/97/117744
LR[+] = 262729; LR[-] = 5,77,29,3
327/12/1/12010
LR[+] = 4959192141; LR[-] = 451653171

14. Мания секретности
• Якобы сведения о генетических маркерах,
отвечающих за спортивные задатки, все реже
публикуются в открытой печати и якобы в ряде
стран их относят к категории «для служебного
пользования» (И.Б. Моссе)
• http://mk.by/2012/03/30/57901/
• http://mk.by/page/26/?s=акты+на
• Причина, однако, отнюдь не в «засекречивании»
данных, а скорее всего, более прозаичная:
исследователи все более убеждаются в
бесперспективности ДНК-тестирования и селекции
на его основе элитных спортсменов.
14

15. Вывод
• Научно слабо обоснованные попытки
практического использования плохо
воспроизводимых результатов плохо
спланированных исследований генетических
«ассоциаций» для выявления и отбора
(евгенической селекции) потенциальных элитных
атлетов, как минимум, преждевременны.
• Пока что нельзя исключить, что такие действия
принесут больше вреда, чем пользы.
• Дай бог, если их последствия будут нейтральными.
15