Lupus eritematosos sistemico: Manifestaciones clinicas, diagnostico, embarazo, anticoncepcion, tratamiento

Agradecimientos y cariño infinitos por su orientación, guía y estusiasmo en el área de
la reumatología a nuestra querida y siempre admirada Dra Rebeca Viloria
LUPUS ERITEMATOSOS
SISTEMICO
Dra Yenifer Lares
Dr Freddy Salazar

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica de
naturaleza autoinmune, de etiología desconocida en la que hay daño celular y
tisular por autoanticuerpos y que cursa con un amplio espectro de
manifestaciones clínicas
GUÍAS CLÍNICAS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS – SEMA 2010
Definicion
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES), es una enfermedad inflamatoria
multisistémica, idiopática y crónica caracterizada por hiperactividad del
sistema inmunológico y producción de autoanticuerpos. Se puede manifestar
de varias formas, con periodos de exacerbación y remisión, existiendo un gran
espectro de manifestaciones clínicas .

LES
Actividad: manifestaciones
reversibles del proceso
inflamatorio básico.
Fenómeno continuo que
de ausente a máximo.
Exacerbación: cambios
evaluados y
con estado del paciente
previo, cuantificado por
escala.
Remisión: 1 año sin
manifestaciones
clínicas que permita
suspender
medicación.
Enriquez M. Fisiopatología del lupus eritematoso sistémico. Revista de Medicina e Investigación. 2013;1(1):8-16

• Término “lupus” Cazenave – Rogerius
• 1851-1852 Pierre Cazenave introdujo el
termino LUPUS ERITEMATOSO
• Hargraves describió el fenómeno de la
enfermedad.
• William Osler
Historia del LES

 Edad: 15 - 40 años.
 Sexo: Predominio femenino de 9:1.
 Incidencia global:1-10 casos por 100.000 habitantes
Menos de 15 años:
•Formas más graves
• Nefropatía,
afectación neurológica
y trombocitopenia.
Mayores de 40 años:
•Artritis, el síndrome
de Sjögren, la serositis
y la afectación
pulmonar.
Menos de 15 años:
7:1
Mayores de 40 años:
4-6:1 (perdida estrógenos)
Villa I. Calvo J. Lupus Eritematoso Sistémico. En: Alpieri M, editor. Manual SER de enfermedades reumáticas.
Madrid: Elsevier;2014. pp 335-347
Epidemiologia

Epidemiologia
 En Estados Unidos el número de personas con lupus excede 250,000.
 Su prevalencia en Estados Unidos es de 15 a 50 por 100,000
habitantes; es mayor en personas de ascendencia africana.
 La supervivencia a 4 años en 1950 era del 50%, ahora se alcanza un
80% a los 15 años.

Epidemiologia
 Nancy González e Isaac Abadí, ellos diagnosticaron 753
pacientes con lupus, que representó una incidencia de 5.19
por 100.000 habitantes.
 42.8% en Caracas.
 20% Barquisimeto
 16.5% en Ciudad Bolívar
 El resto de los pacientes se ubicaron en Maracay (10.7%), Maracaibo
(3.8%), Mérida (2.29%) y Valencia con 3.8%. De los pacientes
estudiados 85% fueron mujeres y la mayoría tenían entre 20 a 39
años
Agüero R, Montes I. Alteraciones del fondo de ojo en pacientes con lupus eritematoso sistémico y su relación con
el índice de actividad. Med Interna 2007;23(4): 226-233

TOLERANCIA Se define tolerancia como la falta o la disminución de la
respuesta inmunitaria frente a antígenos externos o
internos. Se trata de un estado activo dotado de
especificidad y de memoria.
Villa I. Calvo J. Lupus Eritematoso Sistémico. En: Alpieri M, editor. Manual SER de enfermedades reumáticas. Madrid:
Elsevier;2014. pp 335-347

AUTOINMUNIDAD La autoinmunidad se define como la perdida o
ineficacia de los mecanismos naturales de la
tolerancia, de forma que se produce una
respuesta inmunitaria frente a antígenos
propios.
Villa I. Calvo J. Lupus Eritematoso Sistémico. En: Alpieri M, editor. Manual SER de enfermedades reumáticas. Madrid:
Elsevier;2014. pp 335-347

Genéticos
Ambientales
Hormonales
Multifactorial
•Microorganismos
•Exposición a la luz solar
•Tabaquismo
•Predominio femenino
•Exacerbación con ACO
•Hombres (aumentos
estrógenos)
•Agregación familiar.
•Concordancia en
gemelos univitelinos
varía entre el 25 y el
59%.
•Asociación haplotipo
B8, DR2, DR3.
•Epigenetica
Vasileios K.Systemic Lupus Erythematosus: From Genes to Organ Damage. Methods Mol Biol. 2010 .662: 265–83
Villa I. Calvo J. Lupus Eritematoso Sistémico. En: Alpieri M, editor. Manual SER de enfermedades reumáticas. Madrid: Elsevier;2014. pp 335-347
Etiopatogenia.

Genes y razón de posibilidades
Se relaciona con la vía de interferón y relación del linfocito T
GEN
GHLA
DRB1
ITGAM
IRF5
STAT4
BLK
PTPN22
PDCD1
OR
2
1.78
1.67
1.67
1.55
1.38
1.33

Efectos hormonales
andrógenos Estrógenos Prolactina
Linfocito B ↑IgG y Anti DNA ↑ Diferenciación
celular.
↑Anticuerpos
DNA
↑TH27 Th1
IL6-10
↑Activación cel B
Activa a la célula B
↑Anti DNA
complemento
↑IL6
Linfocito T ↓TH1 e IL 2 Activación y receptores ↑TH1/Th2
Monocito ↑ IL 6-4-5 Apoptosis Diferenciación a CD
Vasileios K.Systemic Lupus Erythematosus: From Genes to Organ Damage. Methods Mol Biol. 2010
.662: 265–83

Sifuentes W, García M, Boteanu A.Nuevas dianas terapéuticas en el lupus sistémico. Reumatol Clin. 2012;8(4):201–07

El IFN- secretado por las CDP tiene efectos que favorecen la
autoinmunidad:
• Promueve la maduración de las células dendríticas
• Activa los linfocitos T (LT) (incluidos linfocitos
autorreactivos, que pueden haber escapado a la tolerancia
central)
• Interviene en la diferenciación de LB a células plasmáticas
productoras de autoanticuerpos, lo cual a su vez implica
una mayor formación de IC interferogénicos.
• De esta manera, el IFN- es un gran activador del
sistema inmunitario y con su aparición en
se completa un circuito
Sifuentes W, García M, Boteanu A.Nuevas dianas terapéuticas en el lupus sistémico. Reumatol Clin. 2012;8(4):201–07

Trastorno en el efecto regulatorio de las
citoquinas
Sistema químico de comunicación entre las células
del SI
Inducen
 Proliferación
 Diferenciación
 Regulación
Citotoxidad
T
CP
A
B T
Anticuerpos Citotoxidad
C

• Los síntomas generales de la enfermedad como fiebre,
anorexia, astenia, fatiga y pérdida de peso.
Generales INICIO
ASTENIA FATIGA FIEBRE
No siempre traducen
actividad.
En ocasiones amerita
terapéutica individual
20% de los pacientes se ve en
el contexto de una fibromialgia
Traduce actividad o
infección.
Procalcitonina y PCR
15% de las fiebre de
origen oscuro son LES
Villa I. Calvo J. Lupus Eritematoso Sistémico. En: Alpieri M, editor. Manual SER de enfermedades reumáticas. Madrid: Elsevier;2014. pp 335-347
Figueroa Fernández I. Manual SER de diagnostico y tratamiento enfermedades reumáticas autoinmune sistemica. Madrid: Elsevier;2014.
Manifestaciones Clínicas

Cicatrices: impacto psicológico.
Diagnostico y pronostico
Hasta un 75% de los pacientes presentará algún tipo de
manifestación cutánea.
Manifestaciones clínicas: CUTANEAS

LES en el 100% de los casos

Síndrome de Rowell
López J, Rodrigo L, Rodriguez G. Hidalgo Y. Síndrome de Rowell: las 2 caras de la verdad. Reumatol Clin. 2016;12(6):354–355

En el año 2000 Zeitouni et al. actualizaron los criterios diagnósticos
Síndrome de Rowell
López J, Rodrigo L, Rodriguez G. Hidalgo Y. Síndrome de Rowell: las 2 caras de la verdad. Reumatol Clin. 2016;12(6):354–355

Figueroa Fernández I. Manual SER de diagnostico y tratamiento enfermedades reumáticas autoinmune sistemica. Madrid:

Arenas, Roberto. Dermatología Atlas Diagnostico y Tratamiento 5ta Edición. Mc Graw Hill.

 La afectación articular aparece en aproximadamente el 90%.
 Artropatía no erosiva, intermitente, que compromete principalmente
manos, muñecas y rodillas.
Poliartritis aguda
Poliartritis
Subaguda
Poliartritis cronica
Manifestaciones clínicas: ARTICULARES

Artropatía no
deformante
Artropatía
deformante leve
Artropatía de
Jaccoud
Artropatía erosiva

Esta es una artropatia no erosiva, en la cual se
computan menos de 5 puntos en el indice de
artropatia de Jaccoud (tabla 18.1). Las
deformaciones mas frecuentes son:
1. Desviacion cubital
2. Dedo en cuello de cisne
3. Dedo en ojal
4. Dedo en z
5. Hallux valgus
6. Dedos en martillo
7. Subluxación de metacarpofalangicas y
metatarsofalangicas.

Osteonecrosis
Gontero R, Bedoya M, Benavente E. Osteonecrosis en lupus eritematoso sistémico. Reumatol Clin. 2015;11(3):151–155
Es a manifestación articular del lupus eritematoso sistémico que
mayor morbilidad genera. La incidencia varía de un 2,1% a un 52%
Tratamiento esteroideo.
Los pacientes con ON presentaron mayormente compromiso de caderas, de manera bilateral. El
daño acumulado al segundo año fue significativamente mayor que en los pacientes sin ON. Este
estudio provee evidencias de que el aspecto Cushing es el principal factor de riesgo para el
desarrollo de ON en pacientes con diagnóstico de LES. No se encontró relación con el tratamiento
esteroideo, pudiendo ser que estos pacientes pertenezcan a un grupo de pacientes con sensibilidad
especial a los esteroides. Ante la sospecha de ON en esta población de riesgo, técnicas muy
sensibles como la RM pueden emplearse para llegar a un diagnóstico temprano

Alteración de la micro circulación
AC AFL
Dislipidemia
Esteroides
Raynaud
0: cambios detectables solo por
histología
1. Detectable solo por RMN
2. Detectable por Rx sin colapso
3. Detectable por Rx con colapso
4. Perdida del espacio articular
Dolor.
Incapacidad
funcional
Plaquinol, Bifosfonatos
Injertos
Descompresión
reemplazo
Gontero R, Bedoya M, Benavente E. Osteonecrosis en lupus eritematoso sistémico. Reumatol Clin. 2015;11(3):151–155
Osteonecrosis

Manifestaciones clínicas: MUSCULARES

Hematológicos
Las citopenias son una
de las manifestaciones
más habituales.
Cualquier descenso
significativo en una de
las series hematológicas
previamente estables →
potencial de actividad
Citopenia grave →
Riesgo mayor de
desarrollar afectación
sistémica, renal, y SNC.
Figueroa Fernández I. Manual SER de diagnostico y tratamiento enfermedades reumáticas autoinmune sistemica. Madrid:
Manifestaciones clínicas: HEMATOLOGICAS

Hematológicos
Anemia: 50% No
inmunológicos. e
inmunológicos
(Anemia Hemolítica
Autoinmune)
Leucopenia:
Inmunológico: Ac
citotoxica y apoptosis.
No inmunológicas:
Farmacológicas vs
infecciosas
Trombocitopenia:
destrucción periférica,
hipoproliferación o
secuestro esplénico –
Anticuerpos
antiplaquetarios
PANCITOPENIA
FARMACOLOGICO VS
Sx HEMOFAGOCITICO

 El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un grupo de enfermedades que se
caracteriza por tratarse de un síndrome inflamatorio agudo y grave, habitualmente
infradiagnosticado.
 Las manifestaciones clínicas habituales son: fiebre, rash, organomegalias y alteraciones
del sistema nervioso central.
 Analíticamente suele presentar:
 Pancitopenia, hepatitis, coagulopatía, hiperferritinemia e hipertrigliceridemia, e
histológicamente la presencia de células hemofagocíticas (CH) en la biopsia de
médula ósea (MO), bazo y/o ganglios linfáticos.

 Esta enfermedad es producida por la proliferación y activación de células T y macrófagos:
respuesta inflamatoria
 Interferón-gamma, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 1 (IL-1), IL-6, IL-
10, IL-12, IL-18 y factor estimulante de colonias de macrófagos.
 El SAM secundario es el causado por una enfermedad autoinmune, infección, exposición a
fármacos y neoplasias.
 El SAM secundario a enfermedades autoinmunes presenta ciertas características diferentes al
resto:
 Hiperferritinemia muy elevada, un descenso de la velocidad de sedimentación
una citopenia leve y una coagulopatía más acentuada al inicio.
 Se evidencia al inicio de la enfermedad autoinmune en la Artritis idiopática juvenil
la enfermedad de Still del adulto.
 Durante la evolución del lupus eritematoso sistémico (LES).
 Mortalidad entre el 10 al 20%.

Pleura:
Pleuritis
Neumotórax Hemotórax
Parénquima:
Neumonitis.
Hemorragia
Enf intersticial.
Vascular:
H. pulmonar.
TEP
Hipoxemia aguda
reversible
Enfermedad muscular y
de la vía aerea
Manifestaciones clínicas: PULMONARES

Después de la esclerodermia es la conectivopatia mas asociada a HTP.
Incremento de la presión de la arteria pulmona (≥25 mmHg) e incremento de la
resistencia vascular.
Prevalencia del 0,5 al 17%
Drogas inmunosupresoras: ciclofosfamida +Sildenafil y epoprostenol
Pronóstico: 1 a 5 años de sobrevida.
Tselios et al. Systemic lupus erythematosus and pulmonaryarterial hypertension: links, risks, and management strategies.
Rheumatology: Research and Reviews. 2017:9 (1) 1-9

Síndrome del pulmón encogido (SPE)
Peñacoba Toribio et al. Rituximab en el tratamiento del síndrome del pulmón encogido del lupus eritematoso sistémico.
Reumatol Clin. 2014;10(5):325–327
Es una manifestación poco
de algunas enfermedades
autoinmunes.
Se caracteriza por presentar una
alteración ventilatoria de tipo
restrictivo
LES que presenten disnea no
explicada por otras causas.
Su prevalencia es del 7% más
en mujeres con LES grave y
refractario al tratamiento.
Los síntomas de presentación son la
disnea de esfuerzo y el dolor
torácico. La auscultación pulmonar
suele ser normal.

La causa del SPE no está aclarada.
• Presencia de microatelectasias por la
pérdida de surfactante
• Miopatía diafragmática.
• Neuropatía frénica
• Adherencias pleurales
• Inactivación del diafragma inducida por
dolor.
• Anti-Ro
El pronóstico a largo plazo generalmente
bueno.
2% Requiriendo terapias agresivas o
incluso ventilación mecánica
No existe un tratamiento definitivo del
aunque los glucocorticoides se consideran
como la primera línea terapéutica, solos o
en asociación con otros agentes
inmunosupresores.
Rituximab.
Peñacoba Toribio et al. Rituximab en el tratamiento del síndrome del pulmón encogido del lupus eritematoso sistémico. Reumatol Clin.

Patogenia: Datos clínicos de actividad del LES
en el momento de la hemorragia; estudios de
histopatología han implicado depósitos de
complejos inmunes e infiltrado celular
(capilaritis).
El cuadro clínico clásico: disnea, descenso en
hemoglobina e imágenes radiográficas
alveolares difusas, con o sin la presencia de
hemoptisis.
Se han identificado diversos factores
a mortalidad, entre los que se encuentran la
ventilación mecánica, falla renal e
INFECCIONES
Tratamiento:
• Pulsos de metilprednisolona
• ciclofosfamida (uso controversial)
• plasmaféresis
• inmunoglobulina
Hemorragia
Alveolar
Difusa
Martínez M, Abud C. Hemorragia alveolar difusa en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Manifestaciones
clínicas, tratamiento y pronóstico. Reumatol Clin. 2014;10(4):248–253
Manifestaciones clínicas: PULOMARES

 Sequedad ocular
 Conjuntivitis y epiescleritis: (15%)
 Erosiones en epitelio cornear (tercio inferior)
 Cambios en la pigmentación de la retina y macula
 Alteraciones en el fondo de ojo.
 Cambios atróficos por esteroides
 Neuritis óptica autoinmune
Oftalmológicas
Lopes M, Casotti E, Ghirelli W. Autoimmune optic neuropathy as the first manifestation of systemic lupus Erythematosus. Rev Bras Oftalmol. 2012; 71 (2):
106-10
Manifestaciones clínicas: OFTALMOLOGICAS

Agüero R, Montes I. Alteraciones del fondo de ojo en pacientes con lupus eritematoso sistémico y su relación con el
índice de actividad. Med Interna 2007;23(4): 226-233
En conclusión, la incidencia de alteraciones fundoscópicas es frecuente y
a mayor grado de actividad de la enfermedad mayor será posibilidad de
encontrar alteraciones fundoscópicas. Las alteraciones fundoscópicas
fueron más frecuentes cuando el tiempo de evolución de la enfermedad
era menor de un año y estuvieron fuertemente asociadas al grado de
actividad renal.
Manifestaciones clínicas: OFTALMOLOGICAS

• Anorexia, náuseas y vómitos (30%)
• Ulceras orales
• Disfagia
• Vasculitis intestinal
• Trombosis mesentérica (vasculitis, aFL)
• Perforación intestinal(vasculitis, infarto)
• Pancreatitis / Hepatitis (VHC)
• Enteropatía perdedora de proteínas
• Colitis ulcerosa
• Ascitis
Manifestaciones clínicas:
GASTROINTESTINALES

5 – 10 % de los casos. Afecta
ambos sexos.
Artralgia, mialgias y serositis,
fiebre, erupción cutánea
maculopapular y
hepatoesplenomegalia.
Fenómeno de Raynaud,
nefropatía y afectación SNC son
excepcionales.
VSG, pancitopenia, ANA +, Anti
DNA y Anti-ENA –
LUPUS EREITEMATOSO SISTEMICO INDUCIDO
POR FARMACOS

Manifestaciones
Cardiovasculares
Dra Yenifer Lares
Amir G. Amezcua L. Manifestaciones cardiovasculares en el LES. 2008. 78(4).421-430.
• La manifestación cardiaca mas frecuente es la pericarditis.
• Las oclusiones vasculares por ateroesclerosis prematura, es la causa mas frecuente
en la enf coronaria por LES.
• Importante causa de morbimortalidad en estos pacientes.

Pericarditis
constrictiva
• Depósitos de
inmunocomplejos
Tamponamiento
cardiaco
• >Leucocitos
• <Glucosa
• >Polimofonucleares
• Siempre descarta causa
infecciosa
Miocarditis
• Hipocinesia global
• Asociada a la presencia
de
• Ant Ro y La
• AAF
1. Soplo nuevo
2. Taquicardia sin fiebre
3. Disnea
4. Dolor Toraccico
5. Cardiomegalia
6. Arritmias

Afectación
valvular
• Endocarditis de libnam Sacks.
• Las válvulas mas afectadas insuficiencia mitral y
aortica.
• Asociación con anticuerpos Anti RO y LA
Afectación del sistema
de conducción
• Hijos de madres con Anti RO +
• Bloqueo cardiaco congénito
• Tto: Glucocorticoides fluorados
(Betametasona y Dexametasona)
Afectación
coronaria
• IAM
• 9-50 veces mas riesgo de
IM
Hipertensión
pulmonar
• Bosetan
• Iloprost
• Sildenafil
Diferencia de aortoesclerosis de
arteritis por ANGIOGRAFIA

Neurolupus
Dra Yenifer Lares
El LES neuropsiquiátrico (LESNP) puede
preceder, coincidir o seguir al diagnóstico de
LES, pero comúnmente (50-60%) se produce en
el primer año después del diagnóstico de LES.
Extisten 20 manifestaciones clínicas de las
cuales 12 son centrales y 7 perifericas
El LESNP se asocia a gran morbilidad
(inmunosupresión, discapacidad y deterioro de
calidad de vida) y mortalidad.
Cortez D. Gonzales N. Et al. Compromisso del sistema nervioso central en el LES. revcolombreumatol.2015;22(1):16–30

Neurolupus: Fisiopatología
Anti P
Ribosomal
Ant
Antineuronales
Anti
NMDA
Anti
Antiganglisidos
AAF
Neurodegenarcion y
atrofia cerebral
Daño vascular
Cel T Producción
de citoquinas
Sistema inmune
neuroendocrino
Lesión directa
SNC
Cel B y
autoanticuerpos

Neurolupus: Manifestaciones clínicas
• Se ve en el 40-50% de los pacientes entre 2-4 años después del
inicio del diagnóstico.
• Factor de riesgo mas importante Anti anticardiolipina positivos.
• El mas común es la mielitis transversa.
Enf Desmielinizante
10%
Mielitis Transversa
Síndrome de DEVIC
• < 2% de estos pacientes
• Mielitis transversa + neuritis óptica
• Disfunción vesical
• Dx RNM
• N-Metil-D aspartato
• Anti P Ribosomal
• Anti Anticardiolipina
• Atención y memoria visual y
espacial.
Déficit cognitivo

• Severa e incapacitante.
• Persistente, que no responde a analgésicos narcóticos.
• Sigue a la actividad de la enfermedad
• Cede con corticosteroides.
Cefalea
• Cefalea
• Fiebre
• Signos meníngeos
• Cultivos negativos
• Pleocitosis
• Descartar otras causas infecciosas.
Meningitis aseptica
• Ictus transitorio (> 80%).
• La enfermedad multifocal (7-12%).
• La hemorragia intracraneal (3-5%).
• la trombosis de senos venosos (2%)
Enf Cerebrovascular
AAF
Sledai >6

Neurolupus: Manifestaciones clínicas
• Alucinaciones visuales y auditivas.
• Presencia de AAF Y Actividad lupica.
• Diferencial con el uso de esteroides y hidroxicloroquina.
Psicosis
• La producción de citoquinas pro inflamatorias que afectan el
metabolismo de la serotonina
Depresión
• Se manifiesta con estados depresivosAnsiedad
• Corea.
• Hemibalismo.
• Sindrome Parkinson.
Movimientos anormales
• Asociado con actividad lupica >15
• Las citoquinas proinflamatorias conducen a la activación del eje
hipotalámico-hipofisario suprarrenal, con la consiguiente reducción
del umbral de convulsiones.
Convulsiones

Nefritis Lupica
Dra Yenifer lares
Es una manifestación frecuente y grave del LES.
Se desarrolla durante los primeros 5 años después del diagnostico.
Prevalencia del 60% en px con LES.
Multiples estudios demuestran que pacientes asiáticos, hispanos y afro-americanos presentan
formas más graves de NL.
Es la forme de presentación del LES en el 3-6% de los casos.
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa update on the treatment of proliferative lupus
nephritis. Revista colombiana de reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.

Hallazgos clínicos en pacientes con nefritis
lupica

Clasificación de la nefritis lupica
1. Cariorrexis: Presencia de núcleo
fragmentado, picnótico y apoptótico.
2. Necrosis: lesión caracterizada por
fragmentación del núcleo o disrupción de
la membrana basal glomerular, a menudo
asociada con material rico en fibrina.
3. Trombo hialino: material eosinofílico
intracapilar de consistencia homogénea
compuesto por depósitos inmunes según
los hallazgos a la inmunofluorescencia.

Correlación clínica patológica
Clase I
• No hay evidencia clínica de
la enfermedad
• Pronostico excelente.
Clase II
• Proteinuria < 1gr.
• Hematuria microscópica.
• 1/3 presentan < C3 y C4
• 1/3 presentan > Anti DNA
• Creatinina sérica normal
• TFG normal.
Clase III
• 30% Sx nefrítico
• HTA
• Sedimento urinario
• Aumento de la Creatinina
• 80% < C3 y > Anti DNAClase IV
• Síndrome nefrótico
• Cilindros urinarios
• > Creatinina
• >Anti DNA y < C3
• > TFG
Clase V
• Síndrome nefrótico
• Anticuerpos negativos
Clase VI
• Insuficiencia renal severa
• Sindorme nefrótico
• Sin actividad lupica
• HTA de mal manejo

Criterios de Nefritis lupica
Wallace y Dubois( sensibilidad mayor del
95%). Al menos uno de los siguientes
• Biopsia renal que demuestre
glomerulonefritis mesangial clase IIb,
proliferativa focal, proliferativa difusa o
membranosa.
• Una disminución del 30% en la
depuración de creatinina en un período
de un año.
• Proteinuria mayor de 1 gramo en orina
de 24 horas.
Al menos tres de los siguientes durante un
período de seguimiento de 12 meses
• Albúmina sérica menor de 3 g/dl.
• Proteinuria sostenida de 2+ a 4+.
• Cuerpos ovales grasos o cilindros
granulosos, hialinos o eritrocitarios en
orina.
• Hematuria persistente (> 5eritrocitos por
campo de alto poder en orina).
• Excluir otras causas

Criterios para biopsia renal

Criterios falla de remisión renal:
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa update on the treatment of proliferative lupus nephritis. Revista
colombiana de reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.
Sedimento
urinario
(< 5GR <5 leu)
Proteinuria
<1gr/día.
Normalización
de C3 por
6meses
Relación
Pro/Cre Ori
<0.2mg/mg.
TFG
>90ml/min/1.73
Remisión renal:

Nefritis lupica refractaria
Disminución de la
proteinuria >50% o <3gr si
estaba en rango nefrotico
Disminución de la
proteinuria < 1gr si se
encontraba en rango no
nefrótico.
Persistencia de cilindros
urinarios y hematuria >5 GR.
Deterioro de las cifras de
creatinina.
Sin mejoría de marcadores
serológicos (C3) por 6 meses.
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa update on the treatment of proliferative lupus nephritis. Revista
colombiana de reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.

Nefritislupica
Estadio III y IV
Esteroides
MM
Azatriopina
Estadio IV V
Ciclofosamida vs
MM
Inmunoglobulina
Plasmaferesis
Ciclosporina/
Tacrolimus
Rituximab Anti TNF
Nefritis lupica

Biomarcadores de actividad
 IFN gamma
 Cuantificación de células de
CD27
 VCAM I (Nefritis lupica)
 Anti DNAds
 Niveles de C3, C4, CH50
 C3a C4d
 TNF like
 Anti c1q

Índices de Actividad
BIILAG
• Actividad por órganos y sistemas
• Evalúa la aparición de brote (A YB)
• Estado general
• Mucocutanelo
• Nervioso
• Oftalmológico
• Renal
• Hematológico}.
Casrejon, I. Figueroa I. Rosario M. Índices compuestos para evaluar la actividad de la enfermedad y el dano˜ estructural en pacientes con
lupus eritematoso: revisión sistemática de la literatura. ejón et al / Reumatol Clin. 2014;10(5):309–320

Índices de
actividad
• Actividad el ultimo mes de la
enfermedad
• Evalúa 10 órganos y 2
laboratorios (VSG y C3y4)
ECLAM
• Evalúa la actividad los últimos
10 días.
• 24 ítems que evalúa 9
órganos
SLEDAI
Casrejon, I. Figueroa I. Rosario M. Índices compuestos para evaluar la actividad de la
enfermedad y el dano˜ estructural en pacientes con lupus eritematoso: revisión sistemática de
la literatura. ejón et al / Reumatol Clin. 2014;10(5):309–320

Brote
 BROTE:
 Incremento medible de actividad en uno o más órganos con empeoramiento o aparición
de nuevos signos y síntomas, y/o anomalías en los parámetros de laboratorio.
 Aumento del SLEDAI > 3 pts
 Cualquier cambio clínico o biológico potencialmente reversible recogido en los índices
de actividad o en la VGM que lleve a considerar un incremento en el tratamiento.

Índices de daño
acumulado
 Evalúa aquellas
manifestaciones clínicas
que han ocurrido desde el
inicio del LES, y están
presentes al menos los
últimos 6 meses.
 Tiene valor predictivo de
mortalidad

Lupus Eritematoso sistémico refractario.
Es aquel que no ha respondido al tratamiento estándar, o aquel que requiere dosis >5mg/od de
esteroides para evitar remisión. En aquel paciente con adherencia al tratamieno y se descarte que la
patología se deba por daño acumulado.

Tratamiento
• Cuyo objetivo es la remisión del proceso inflamatorio renal y evitar la
progresión hacia la cronicidad.
Fase de Inducción de la remisión:
• Cuyo objetivo es evitar la aparición de nuevas exacerbaciones renales.
Fase de mantenimiento de la remisión:
Evitar el daño acumulado
Mejorar la calidad de vida
Mejorar la supervivencia
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa update on the treatment of proliferative
lupus nephritis. Revista colombiana de reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.

Receptor + corticoide
Se disocian del complejo, se homodimerizan
en complejos 4S
Translocación al núcleo.
Algunos quedan en el citoplasma y son
fosforilados por quinasas dando otras
formas activas
Los GR se unen a elementos de respuesta al
glucocorticoide (GRE)
Provocando la apertura de la cromatina y la
síntesis de mARN.
Esteroides: Mecanismo de acción genommico
Serra H, Roganovich J, Rizzo L. Glucocorticoides paradigma de medicina traslacional de lo molecular al uso clínico. ARTÍCULO
ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 158-170

Esteroides:
Mecanismo de
acción no
genomico

EFECTOS FARMACOLOGICOS
Inhiben la producción
de Il1,3,5,6,7,8,12, FNT,
IG
Reprime la expresión de
moléculas de adhesión
Induce la expresión de
receptores B2
Inhibe la conversión de
T4-T3
Suprimen la secreción de
somatotrofina
CRH que estimula la secreción
hipofisaria de somatostatina.
Ocasionando retraso pondera
Inhiben la secreción de la
hormona liberadora de
corticotrofina (CRH) en
hipotalámo y de ACTH
en hipofisis
En 10 días produce atrofia
corteza supraadrenal
Por lo que no debe ser
suprimida de forma
brusca su uso
Serra H, Roganovich J, Rizzo L. Glucocorticoides paradigma de medicina traslacional de lo molecular al uso clínico. ARTÍCULO ESPECIAL MEDICINA
(Buenos Aires) 2012; 72: 158-170

Catabolismo proteico Catabolismo del tejido conectivo
Atrofia
muscular
Contraindicado
en miastenia
graves
Inhiben el
uso de
glucosa
>Gluconeogenesis
Estrías violáceas
Retardo en la
cicatrización
Metabolismo glucido
Por lo que puede inducir Diabetes

Obesidad
centrípeta
Hiperinsulinemia
> Acidos grasos
libres circulantes
Síndrome
metabólico
EFECTO LIPOLITICO
DESEQUILIBRIO
HIDROELECTROLITICO
> ALDOSTERONA
>NA
<K
> ELLIMINANCION
DE H
Alcalosis
hipopokalemica

EFECTO HEMATOLOGICOS
Serie roja
>Hg
> Hcto
Hemocatéresis
Serie blanca
Neutrofilia: < moléculas de
adhesión
Eosinopenia: Retención
medular
Linfopenia, monocitopenia:
Redistribución y apoptosis
EFECTO OSEO
< Calcitrio y osteoblastos
Absorción de calcio intestinal
Reabsorción a nivel renal
Paratohormona
Resorcion osea
Osteoclastos
Condrocitos
Cierre prematura del cartílago
de crecimiento

Gastrointestinal < Prostaglandinas
< Secreción de moco
< Cicatrización
> Incidencia de ulceras gástricas
Cardiovascular > Producción de angiotensinogeno a nivel hepático
Inhibición de la acción de catecolaminas
Hipertensión arterial

CORTA: Entre 6-12 horas (Hidrocortisona)
INTERMEDIA: Entre 12-36 horas (Prednisolona, Metilprednisolona, Triamcinolona y
Deflazacort) PROLONGADA: Entre 36-72 horas (Dexametasona y Betametasona)

EFECTOS ADVERSOS CONTRAINDICACIONES
AGUDOS
•Psicosis
•Insuficiencia suprarrenal
CRONICOS
•Síndrome de Cushing
•HTA
•Diabetes
•Síndrome metabólico
•Dislipidemia
•Hiperglobulia
•Ulceras gástricas
•Miopatía esteroidea
•Cataratas
•Exoftalmos
ABSOLUTAS
1. Epilepsia
2. Psicosis o su antecedente
3. Insuficiencia cardíaca congestiva grave
4. Hipertensión arterial grave
5. Tromboembolismo reciente
6. Infecciones sistémicas como TBP, HPV, Micosis
7. Glaucoma
8. Miastenia gravis
9. Diabetes mellitus descompensada
RELATIVAS
1. Ulcera péptica
2. Osteoporosis
3. Embarazo y lactancia

Antipalúdicos
 Actúan inhibiendo la función de los toll-
like receptors (TLR) que contribuyen al
fenómeno autoinmune.
 Dosis:
 hidroxicloroquina 200 y 400 mg/día.
 La cloroquina 250 mg/día.
 La quinacrina o mepacrina 100 mg/día.
AFECTACION VISUAL
Defectos visuales de
acomodación. 1er
síntoma. Reversible.
Produce defectos
visuales periféricos al
principio, y
posteriormente
centrales
Ojos de buey.
Ceguera permanente
Aparece a los 5 años
Dosis >
6.5mg/kg/dia de
HCQ
1. Cardiomiopatia dosis acumulada 5000gr:
BAVC; Miocardiopatia restrictiva.
2. Miopatia: Vigilancia Ck y Ckmb
Chalmeta I, Ivorra J. Seguridad del tratamiento con antipalúdicos en pacientes con conectivopatías: revisión de la evidencia. 2008. Rev.
Sociedad Val. Reuma. 2008, 2;4:40-42

Azatriopina
Derivado imidazolico de la 6 - mercapto purina, análogo de las purinas endógenas, adenina,
guanina e hipoxantina. La oxidación se lleva por la xantina oxidasa.
Dosis
2-3mg/kg/dia
Efectos adversos:
Hepatitis toxica Infecciones
Toxicidad
medular
Vigilar semanalmente
las primeras 3
semanas luego
mensual por 3 meses
y luego cada 3 meses.
Categoría D en
el embarazo

Metrotexate
Inhibe competitivamente la enzima dihrido folato reductasa, responsable de convertir el acido
fólico en tetrahidrofolato. Necesario para los precursores de nucleótidos de ADN y ARN.
Actúa también inhibiendo
proliferación:
celular en la
fase S.
lin T y B y
liberación de IL
1.
Dosis: 7.5mg
sem no exceder
los 20mg
Efectos a las 6
semanas
No debe administrarse durante el
embarazo
(Omitir 3 meses
previos a este)
Contraindicado
en la lactancia
materna

Metrotexate: Efectos adversos
Hematológicos Evento adverso mas evidente entre el 5to y 14 dia.
Mantener: Leucopenia >1500mm3 , Plaquetas >75.000.
Gastrointestinales Estomatitis,
Ulceras gástricas
Nauseas
Vomitos
Hepatotoxixidad Mas de 2 años de tratamiento
Dosis acumulada > 1.5gramos.
Se sugiere la toma de biopsia hepática periódica
Neurológicos Convulsiones
Hemiparesia
Síndrome confusional

Metrotexate: Efectos adversos
Renales Injuria renal
Cristaluria
Cistitis
Hematuria
Pulmonar Neumonitis interticial
Ginecologicas Amenorrea
Oligoespermia (Reversible 50%)
Genicomastia
Infertilidad
Oftalmologicas Disminucion de la agudeza visual a los 10 días retorna al suspender tto.
Neoplasia Asociado a la aparición de linfomas.

Ciclofosfamida
 Tratamiento de elección para nefritis lupica
moderada a severa.
 < de la tasa de racaidas renales.
 Mayor riesgo de infecciones, falla gonadal,
neoplasias.
 Un 22% de estos px son refractarios a la
ciclofosfamida.
National Institutes of Health
Pulsos mensuales iv de 0,5-1 g/m2 por 3
meses, trimestrales hasta completar los 2
años, asociando una pauta descendente
de GC.
Euro-Lupus Nephritis Trial
(ELNT)
Ciclofosfamida (500 mg) cada 15 días
durante tres meses seguidos por una
terapia de mantenimiento con
azatioprina (1-3 mg/dg/dia).
Es un agente antineoplásico de tipo fosforamida
del grupo de las mostazas nitrogenadas, actua
durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con
atonomos neutrofilicos de las base nitrogenadas
formando puentes inter e intracatenarios en la
doble hélice de ADN.

Ciclofosfamida: Efectos adversos
Toxicidad ovárica
< Foliculos
ováricos
< Estradiol
> FSH
Reclutando mas folículos
ováricos que también son
agredidos
Cititis hemorrágica
Acroleina
(Metabolito
hepático)
Tto: MESNA: Mercapto etinelato
sulfato de sodio
Infecciones Depleción de linf B Hipogammaglobulinemia
Neurotoxicidad
Metabolito
hepático
Cloroacetaldehido
V. Bellomio, A. Berman, A. Spindler, at col. Ciclofosfamida (CIC) en lupus eritematoso sistémico (LES): dosis acumulada y eventos adversos. Revista Argentina de Reumatología. 2001.2(47)46-
53.

Efectos adversos
V. Bellomio, A. Berman, A. Spindler, at col. Ciclofosfamida (CIC) en lupus eritematoso sistémico (LES): dosis acumulada y eventos adversos. Revista Argentina de Reumatología.
2001.2(47)46-53.

Micofenolato Mofetil
• Acido micofenolico, metabolito activo del MFM, es
un inhibidor de la inosina monofosfato
deshidrogenasa. Esta enzima controla la síntesis de
novo de nucleótidos de guanosina, una vía esencial
para la síntesis de ADN en los linfocitos
 Inhibe la proliferación de células mesangiales.
 Inhibe la expresión de moléculas de adhesión
en las células endoteliales.
 Inhibe la expresión de la isoforma inducible de
la sintetasa de óxido nítrico en la corteza renal.
Dosis: 1500 a 2000mg al dia.
El estudio ALMS (The Aspreva Lupus
Management Study) ha demostrado que
MMF (dosis inicial 500 mg/12 h subiendo a
1-1,5 g cada 12h vía oral) es equivalente a la
ciclofosfamida intravenosa para el
tratamiento de inducción de la nefritis lúpica

Micofenolato Mofetil VS
Ciclofosfamida
1. El micofenolato es menos toxico que la
ciclofosfamida.
2. La tasa de eventos adversos fueron similares,
siendo la diarrea el efecto adverso mas común
con el uso de MFF.
3. El ALMS muestra dos regímenes terapéuticos
comparables donde el MMF parece ser tan
efectivo como la ciclofosfamida en la fase de
inducción.
4. MAINTAIN Nephritis trial, en el cual se
compara el MMF frente a la azatioprina en
términos de eficacia y toxicidad como
mantenimiento de la remisión una vez
conseguida ésta con ciclofosfamida
intravenosa según el protocolo del ELNT.
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica
proliferativa update on the treatment of proliferative lupus nephritis. Revista colombiana de
reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.

Inmunoglobulina humana
Tienen un efecto regulador inhibitorio sobre los diversos receptores de activación Fc-gama (FcRIIA y
FcRIIC) y un efecto regulador estimulador en diferentes receptores inhibitorios Fc-gama (FcRIIB).
Otros mecanismos:
1. Neutralización de auto anticuerpos patogénicos.
2. Disminución en la producción de auto anticuerpos.
3. Neutralización de anticuerpos patogénicos anti-DNA.
4. Modulación de las funciones de linfocitos T y B
5. Modulación en la producción de citocinas y antagonistas de citocinas e inhibición del daño
mediado por el complemento y de la diferenciación de las células dentríticas
Dosis: 1-2 gr/kg/dia por 2 días al mes.
0.4gr/kg/dia por 5 dias

Terapias Biologica contra células B
la hiperactividad de las células B y la producción de autoanticuerpos juegan un papel
importante. Además de producir autoanticuerpos, las células B activan el sistema inmune
mediante la presentación antigénica, activación de células T autorreactivas, regulación de
células dentríticas y producción de citocinas y quimiocinas.

Bloqueo del estimulador inmune natural
de los linfocitos B
Belimumab. Belystad 120mg
Es un anticuerpo monoclonal humanizado
cuyo mecanismo de acción es la inactivación
e inhibición del estimulador inmune natural
de los linfocitos el cual esencial para la
supervivencia y desarrollo de las células B
Dosis : 10mg/kgVía: perfusión
intravenosaFrecuencia: días 0, 14 y 28, y
posteriormente en intervalos de 4 semanas.
BLISS 52 y BLISS 72

Depleción de Células B
Rituximab:
Es un anticuerpo
monoclonal
quimérico
murino/humano
dirigido contra el
antígeno CD20
expresado en la
superficie de los
linf B
Inducción de lisis
celular mediada
por citotoxicidad
dependiente del
complemento, de
anticuerpos o
apoptosis.
Las células madre,
células pro-B y
células plasmáticas
no expresan la
molécula CD20,
por lo tanto no son
afectadas.
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa update on the treatment of proliferative lupus nephritis.
Revista colombiana de reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.
El RTX debe reservarse para pacientes con
actividad moderada o grave y respuesta
insuficiente, o resistentes, al tratamiento
estándar con corticoides, inmunosupresores
(AZA, MTX, MMF, CFM o anticalcineurínicos)
y actualmente BLM
En la cohorte LESIMAB59 el 82% de los 63
pacientes con afectación renal alcanzaron
respuesta renal tras el tratamiento con RTX.

Rituximab
Dermatológico
Necrolisis epidérmica
toxica
Vasculitis
leucocitoclastica
Visuales
Perdida de la agudeza visual transitoria
Cardiovasculares
Infarto agudo
al miocardio
Arritmias
Exacerbación
de ICC
Respiratorios
Broncoespasm
o
Infartos
pulmonares
Neumonitis
interticial
DOSIS:
4 DOSIS SEMANASLES
375MG/M2
1 GRAMOS SEPARADA POR 15
DIAS
1. Vida media: 21 días
2. Pasa la barrera placentaria y la
leche materna. Estas mujeres no
deben salir embarazadas ni
amamantar durante el tto ni 12
meses después del mismo.

Depleción de Células B
Epratuzumab
Anticuerpo inmunoglobulina G monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD22 de las células
B
Media la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos in
vitro
A diferencia del rituximab, éste
media solo parcialmente la
depleción de células B
Con una disminución del 35% al
40% en los linfocitos B
circulantes en pacientes lúpico
González. L, molina J, vásquez G. Actualidad en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa update on the treatment of proliferative lupus nephritis.
Revista colombiana de reumatología. 2009. Vol. 16 (1). 76-96.

Bloqueo coestimulacion células T
El CTLA4-Ig interfiere con la interacción de CD86 y CD80 en los linfocitos B con la molécula
estimuladora CD28 en los linfocitos T y de esta manera inhibe la producción de anticuerpos
Abatacep y Belatacep.
Agente biológico es una proteína de fusión derivada del dominio externo del antígeno 4 de los
linfocitos T citotóxicos (CTLA4) y de la porción Fc de la IgG.

Ciclosporina A (2,5 mg/kg/día): Actuan
inhibiendo de forma selectiva y reversible
. Inhibiendo la respuesta mediada por
células T.
Inhibidor de la calcineurina
Tacrolimus. En un estudio abierto de nueve pacientes con NL proliferativa difusa
tratados con tacrólimus como terapia de inducción (0,1 mg/kg/día por dos meses,
titulados hasta 0,06 mg/kg/día) más prednisona, se obtuvo respuesta renal
completa en seis pacientes (67%) y parcial en dos (22%)69.
Efectos Adversos:
1. HTA (40 – 100%)
2. Hipertricosis (8-30%)
3. Hiperplasia gingival (10-18%)

Bloqueo coestimulacion células T.
Primeraseñal
El antígeno es presentado al receptor de
la célula T
Moléculas de complejo mayor de
histocompatibilidad clase II
Lasegunda
señal
Interacción de moléculas coestimuladoras
en los linfocitos T y en las células
presentadoras de antígeno
Las moléculas CD40:CD40L y CD28:B7 son
elementos coestimuladores
La expresión aberrante de moléculas
coestimuladoras, la disregulación en las
interacciones receptor coestimulador-ligando y
la resultante expansión de células B y T
autorreactivas contribuye a la autotolerancia y
desarrollo del LES.
Riplizumab (BG9589) se demostró una
disminución en la actividad serológica del LES y
reducción de la proteinuria en un 50%; sin
embargo, el estudio fue terminado
prematuramente por la incidencia de eventos
tromboembólicos en los pacientes tratados

Otros tratamientos
Manifestaciones cutaneas
• Hidroxicloroquina/Cloroquina
• Evitar el uso de esteroides tópicos para no
empeorar la atrofia
• Tacrolimus tópicos
• Retinoides
Manifestaciones articulares
• AINES
• Glucocorticoides no >10mg OD
• Metrotexate
• Abatacep
• Anti TNF
Vacunas:
1. Antinuemococo
2. Antigripal
Profilaxis en pacientes con linfopenia
severa:
1. Trimetropin- sulfametoxazol 3
veces por semana para
Pneumocistis carinii.
2. Considerar el uso de isoniazida
para TBC
Miguel A. Belmonte, Juan A. Castellano. Et al. Enfermedades Reumáticas. Actualizacion SVR. 2013.(6)143-181.

Infertilidad
TTO CON GONADOTROPINAS
Las gonadotropinas producen una activación de la cascada de la coagulación y de la
fibrinólisis, así como cambios en los niveles del factor de crecimiento endotelial
vascular, y se asocian con más frecuencia con la aparición del síndrome de
hiperestimulación ovárica. Este síndrome es una grave complicación que comparte
algunas manifestaciones con el LES y suele presentar eventos trombóticos.
Los análogos de la GnRH son el tratamiento de elección para evitar la toxicidad
ovárica en mujeres que vayan a recibir ciclofosfamida o metrotexate.
Tecnicas de reproducción asistida. Ideal en pacientes con mas de 6 meses sin
actividad de la enfermedas.

Anticoncepción
Incidencias de 1:10.000 a 1:100.000
dependiendo de la edad, en
comparación al riesgo de eventos
trombóticos en población general
sin uso de AH de <1:100.000
La presencia de AAF, Aumenta 3
veces el riesgo de Trombosis tanto
venosa como arterial
Sin presencia de trombocitopenia
grave.
Ivanovic D, Pastene C. Menendez M. At col. Anticoncepcion hormonal en mujeres jóvenes con enfermedad reumatologica REV CHIL
OBSTET GINECOL 2014; 79(6)

Embarazo en el LES
• Aumento del riesgo de actividad de 2 a 3 veces durante el embarazo y el postparto,
con una incidencia de brotes de actividad entre el 35 y 74% de los casos
• Los brotes de actividad lúpica pueden aparecer en cualquier momento durante el
embarazo y en los primeros meses tras el parto.
• El riesgo de reactivación de una nefropatía lúpica en mujeres embarazadas con
antecedentes de nefritis oscila entre el 20-30%, y constituye, junto a la pre-
eclampsia, una de las principales complicaciones del embarazo en el LES

LES Activo y el embarazo
La frecuencia de aborto en las pacientes de la cohorte fue en tres casos (13%), muerte fetal ocurrió
en tres pacientes (13%), la restricción de crecimiento intrauterino (RCIU) se presentó en nueve casos
(39.1%), con un total de 18 partos pretérmino (78.2%), involucrando al 76% de los recién nacidos
vivos.
Nares M. Hernandez J. At col. LES activo durante el embarao.Perinatol Reprod Hum 2012; 26 (2): 96-105

No existe cosa mas bonita, que
conocer lo que no se conocía. Con
cariño a cada uno de nuestros R1.
Dra Yenifer Lares
Dr Freddy Salazar

Lupus eritematosos sistemico: Manifestaciones clinicas, diagnostico, embarazo, anticoncepcion, tratamiento

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