Sop prepuberal polimorfismo biol -gen.

Síndrome de ovario poliquístico en período
peripuberal: polimorfismo clínico, biológico,
metabólico y genético
S. Trimèche
J.-F. Thuan Dit Dieudonne
C. Jeandel
F. Paris
I. Simoni-Brum
F. Orio
C. Sultan
Resumen. – El síndrome de ovario poliquístico (SOP) constituye una causa frecuente de
hiperandrogenismo en la adolescencia. En su forma completa posmenárquica, este
síndrome debe asociar dos signos clínicos, dos signos de laboratorio y dos signos ecográficos
característicos. Varios factores han permitido analizar mejor las distintas formas clínicas del
SOP de la adolescencia e identificar las dificultades diagnósticas en una edad de la vida en la
que dicho diagnóstico implica un tratamiento durante varios años y condiciona el futuro
ginecológico de la adolescente. En el transcurso de los tres últimos años, en el servicio de los
autores se han seguido 45 adolescentes con hiperandrogenismo sobre todo de origen
ovárico: 32 presentaban un SOP y 13 un hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF),
definido por un cuadro clínico y de laboratorio de SOP sin imágenes ecográficas. En este
estudio, a partir de la experiencia personal de los autores y de los datos recientes de la
literatura, se describen las formas clínicas de SOP que pueden encontrarse en el período
peripuberal: la forma posmenárquica típica, la forma premenárquica, la forma
pospubárquica precoz, la forma pospubertad precoz, la forma familiar y la forma con
insulinorresistencia.
© 2005 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Adolescente; Hiperandrogenismo; Pubertad; Síndrome de ovario
poliquístico
Introducción
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una causa
frecuente de hiperandrogenismo de la adolescencia: en
nuestra experiencia, representa alrededor de un tercio de los
hiperandrogenismos del período peripuberal [1]
. En su forma
completa posmenárquica, este síndrome asocia signos
clínicos, biológicos y ecográficos característicos [2]
. En
ocasiones su diagnóstico es difícil en el período puberal, en
el que suele observarse un hiperandrogenismo transitorio,
las espaniomenorreas son frecuentes y las imágenes
ecográficas evolutivas.
Diversos factores han permitido definir mejor las diferentes
formas clínicas del SOP de la adolescencia e identificar las
dificultades diagnósticas en una edad de la vida en la que
dicho diagnóstico implica un tratamiento de varios años y
condiciona a la adolescente sobre su futuro ginecológico. Se
trata, sobre todo, de un análisis riguroso de la
sintomatología clínica, un análisis biológico y ecográfico, un
acercamiento fisiopatológico en profundidad, un análisis
sistemático de insulinosecreción, así como el estudio
retrospectivo del SOP de la adolescencia y el informe
genético.
En esta revisión, a partir de la experiencia personal de los
autores y a través de los datos recientes de la literatura, se
describe las formas clínicas del SOP propias del período
peripuberal. Se trata sobre todo de identificar en este
período a las adolescentes de riesgo que requieren una
vigilancia clínica especial y un seguimiento terapéutico
precoz. A este precio es como se pueden reducir o eliminar
las complicaciones metabólicas y cardiovasculares que
agravan la evolución del SOP.
S. Trimèche, J.-F. Thuan Dit Dieudonne
Unité d’endocrinologie et gynécologie pédiatriques, service de pédiatrie I, Hôpital Arnaud-de-
Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier
cedex 5, France
Service d’hormonologie du développement et de la reproduction, Hôpital Lapeyronie, CHU de
Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France.
C. Jeandel
cedex 5, France.
F. Paris
cedex 5, France
I. Simoni-Brum, F. Orio
cedex 5, France.
C. Sultan
cedex 5, France
EnciclopediaMédico-Quirúrgica–E–802-A-18(2005)
E – 802-A-18

En el transcurso de los tres últimos años, se han seguido en
el servicio a 45 adolescentes que presentaban un
hiperandrogenismo principalmente de origen ovárico: se
trataba de un SOP en 32 de ellas y de un hiperandrogenismo
ovárico funcional (HOF) en 13, definido por un cuadro
clínico y biológico de SOP, sin imágenes ecográficas.
Formas clínicas
FORMA TÍPICA POSMENÁRQUICA
El período peripuberal se caracteriza por irregularidades
menstruales, por ciclos fácilmente disovulatorios, lo que
dificulta la distinción entre un hiperandrogenismo
«fisiológico» transitorio y un auténtico SOP. En general, la
persistencia de dichas alteraciones más allá de los dos
primeros años tras la menarquia debe hacer pensar en el
diagnóstico de SOP [3]
, en concreto si se asocia a un
hiperandrogenismo clínico o de laboratorio franco.
La definición del SOP varía considerablemente según los
equipos, lo que convierte en complejo y arriesgado
cualquier análisis de los datos de la literatura. El fenotipo
norteamericano se basa en la asociación de una
oligomenorrea (menos de seis ciclos al año) con una
elevación de los andrógenos plasmáticos (testosterona libre
o total) [4]
. El fenotipo «inglés» se limita a una definición
ecográfica (ovarios aumentados de tamaño con una corona
de al menos 10 folículos, de diámetro inferior a 10 mm) y
un aumento de la densidad del estroma [5]
. Menos del 30%
de las mujeres jóvenes tiene ovarios poliquísticos en la
ecografía, sin que por eso sean portadoras de un verdadero
SOP [6]
. Por parte de los autores, se considera que el
diagnóstico de SOP en la adolescente debe asociar
obligatoriamente a la vez dos signos clínicos, dos signos
biológicos y dos signos ecográficos de los que figuran en
el Cuadro 1 [2]
. Sólo una definición consensuada podría
facilitar la realización de proyectos colaborativos,
susceptibles de comparar la frecuencia, la evolución y el
seguimiento terapéutico en el contexto de una red
europea, por ejemplo.
Desde principios del año 2000, se siguieron a
45 adolescentes con hiperandrogenismo ovárico (hiperplasia
congénita de las suprarrenales excluida), de las cuales 25
(un 55%) tenían un síndrome de ovario poliquístico típico
posmenárquico. Las principales características clínicas, de
laboratorio y ecográficas eran las siguientes.
La media de edad de las adolescentes era de 15,8 ±
1,75 años. En la mayor parte de los casos, el diagnóstico se
había establecido en los dos años siguientes a la menarquia
(plazo variable de 2-7 años), lo que había permitido excluir
cualquier hiperandrogenismo «fisiológico» de la pubertad [7]
.
En este grupo, el hirsutismo, definido por una puntuación
de Ferriman y Galway superior a 8, estaba presente en un
84% de los casos, el acné en un 88% y las alteraciones
menstruales en todos los casos con espaniomenorrea en un
88% de los casos y amenorrea secundaria en un 24%
(Cuadro 2). La obesidad, definida por un índice de masa
corporal superior al percentil 95 según la edad, se
encontraba en un 20% de los casos, y la acantosis nigricans,
reflejo clínico de la insulinorresistencia, en sólo un 8%.
Desde el punto de vista hormonal, las concentraciones de
testosterona plasmática eran de 0,33-1,48 ng ml-1
(m = 0,71 ±
0,30 ng ml-1
), concentración media elevada para la edad, ya
que el límite superior de la testosterona según las normas
del laboratorio es de 0,6 ng ml-1
en el adulto. La delta-4-
androstenediona variaba de 1,48 a 4,25 ng ml-1
(m = 2,50 ±
0,67 ng ml-1
versus N = 0,5-2 ng ml-1
), lo que habla a favor
de un origen ovárico principal del hiperandrogenismo. No
obstante, la participación suprarrenal en el
hiperandrogenismo del SOP era cierta, pues la
concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona
(SDHEA) iba del 0,30 al 3,8 mUI ml-1
(m = 2,10 ± 1,02 mg
ml-1
versus N = 0,5-2 mg ml-1
). La relación hormona
luteinizante/hormona foliculoestimulante (LH/FSH) era
superior a 2 en un 64% de los casos, y el pico de LH con
hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), siempre
muy elevado, variaba de 17 a 130 mUI ml-1
(N = 25 ±
10 mUI ml-1
) (Cuadro 3). La ecografía pélvica demostraba
en todos los casos la existencia de microquistes repartidos
en la periferia, con una superficie ovárica media de 7,88 ±
2,73 cm2
(N <6 cm2
), mientras que la hipertrofia del estroma
se observaba de forma inconstante. Los estudios iniciales
sobre el límite normal de la superficie ovárica mantenían el
límite en 6 cm2 [8,9]
. No obstante, en una población de
mujeres con ciclos regulares, estudios más recientes
consideran como límite superior del volumen ovárico
10 cm3
. De hecho, el volumen ovárico varía según la edad
ginecológica: Giorlandino ha probado que el volumen
ovárico es de 11,8 cm3
a la edad de la menarquia y
disminuye en los años siguientes [10]
. Schoemaker y su
equipo han estudiado la prevalencia del SOP y su relación
con la regularidad de los ciclos menstruales y el perfil
hormonal en una población de 58 adolescentes [11]
. Estos
autores han demostrado que el aspecto de ovarios
microquísticos es mucho más común en adolescentes con
alteraciones del ciclo (oligomenorrea, espaniomenorrea,
amenorrea secundaria), es decir, un 45 versus un 9% en las
adolescentes con reglas normales. Según estos mismos
autores, no se ha observado ninguna correlación entre el
grado de hirsutismo o de acné y los datos ecográficos
ováricos. Por el contrario, las concentraciones de LH, de
testosterona, de delta-4-androstenediona y de SDHEA
plasmático se correlacionan de manera positiva con el
número de quistes ováricos visualizados en la ecografía. El
estudio de Schoemaker [11]
subraya una vez más el papel de
la ecografía en el diagnóstico de SOP, recordando, con toda
la razón, que estos datos morfológicos sólo pueden
interpretarse en un contexto clínico y biológico que haga
pensar en un hiperandrogenismo.
Cuadro 1. – Criterios clínicos, de laboratorio y ecográficos del diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico [2]
.
Signos clínicos Laboratorio Signos ecográficos
Acné grave # Testosterona Superficie ovárica > 6 cm2
Hirsutismo # Testosterona libre 6 microquistes repartidos en la periferia (diámetro <6 mm)
Espaniomenorrea & SHBG
Metrorragia/amenorrea LH/FSH ≥ 2 Estroma hipertrofiado
Obesidad (abdominal) Pico de LH con LH-RH
Acantosis nigricans Hiperinsulinismo
LH: hormona luteinizante; LH-RH: hormona liberadora de hormona luteinizante; FSH: hormona foliculoestimulante; SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales.
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Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal:
polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético
Ginecología
2

Si se tienen en cuenta los antecedentes de las adolescentes y
su contexto metabólico, se pueden diferenciar las formas
especiales en el propio seno de este grupo de SOP «típico»
posmenárquico.
¶ Forma pospubárquica precoz
Las adolescentes con historia de pubarquia precoz, definida
por la aparición de la vellosidad púbica antes de los
8 años [12]
, presentan una frecuencia aumentada de
hiperandrogenismo posmenárquico. En general, la
pubarquia precoz es secundaria a una madurez suprarrenal
precoz, que conlleva una secreción exagerada de
andrógenos (DHA-S) para la edad [13]
, o a un aumento de la
sensibilidad periférica a los esteroides sexuales [14]
. No
obstante, los déficit enzimáticos de la esteroidogénesis en su
forma clásica y no clásica representan otra causa conocida
de pubarquia precoz [15]
. En ausencia de déficit enzimático,
estudios realizados por varios equipos sobre grupos de
pacientes con pubarquia precoz consideran la evolución
puberal y auxológica como normal. En realidad, los estudios
descritos por Ibanez han revelado que casi la mitad de las
niñas pequeñas (45%) con una pubarquia precoz presentaba
un riesgo aumentado de desarrollar un hiperandrogenismo
ovárico funcional tras la menarquia [16]
. Además, un 41% de
estas niñas mostraba ovarios poliquísticos en la ecografía [17]
.
En nuestra serie, dos adolescentes habían presentado una
pubarquia precoz con 6-7 años. No resulta fácil poner en
evidencia este signo en la anamnesis de forma retrospectiva.
Por ello, para estudiar mejor la relación pubarquia precoz-
SOP, sería más interesante evaluar en un estudio prospectivo
la evolución posmenárquica de las niñas pequeñas que han
tenido una pubarquia precoz. El descenso de la SHBG,
observado en la mayoría de los casos en las niñas con una
pubarquia prematura, cambia el equilibrio andrógeno-
estrógeno y parece ser un marcador de insuli-
norresistencia [ 1 8 ]
. La concentración deglobulina
transportadora de hormonas sexuales (SHBG) de las dos
pacientes de nuestro estudio era llamativamente baja (media
de 8,25), siendo el valor normal de 20-80 nmol l-1
.
Parece que la secuencia pubarquia precoz-SOP comienza
mucho antes de la pubertad, incluso durante la vida
intrauterina, pues la principal fase del desarrollo ovárico
tiene lugar antes del nacimiento [19,20]
. Algunos autores han
adelantado el posible papel del hiperandrogenismo prenatal
en el desarrollo posterior del SOP, pero esto aún se
discute [21]
. El principal factor de riesgo prenatal es hoy en
día la existencia o no de un retraso de crecimiento
intrauterino (RCIU) y de un hiperinsulinismo. Ibanez et al
han demostrado que las niñas pequeñas con bajo peso al
nacer desarrollaban de manera secundaria un HOF y un
hiperinsulinismo [22,23]
: en su serie de 185 niñas (5-18 años),
las que presentaban un hiperandrogenismo funcional
pospuberal tenían, al nacer, un peso mucho más bajo que el
grupo control [24]
. En nuestra serie, la frecuencia de RCIU
era de un 16% (versus un 8% en la población control). El
conjunto de estos datos sugiere que la pubarquia precoz, el
hiperandrogenismo ovárico funcional puberal y el
hiperinsulinismo se inscriben en un continuo asociado al
retraso de crecimiento intrauterino (RCIU). Este grupo
precisa, de forma imperativa, vigilancia clínica, biológica y
ecográfica regulares. A este respecto, el plasminogen
activator-inhibitor tipo 1 (PPAI-1) podría constituir un
marcador cuya elevación en el transcurso del período
peripuberal hablaría en favor de un riesgo de desarrollar un
HOF [25]
.
Cuadro 2. – Síndrome de ovario poliquístico: aspectos clínicos.
Acné Hirsutismo FG >8 Obesidad Acantosis
nigricans
Alteraciones menstruales
Espanio/amenorrea
SOP típico 22 (88%) 21 (84%) 5 (20%) 2 (8%) 22 (88%)
(n = 25)
Pospubarquia precoz (n = 2) 2 (100%) 2 (100%) 0 0 1 (50%)
Pospubertad precoz (n = 4) 4 (100%) 2 (50%) 2 (50%) 0 4 (100%)
Insulinorresistencia (n = 4) 3 (75%) 4 (100%) 2 (50%) 1 (25%) 4 (100%)
Familiar (n = 9) 8 (88%) 9 (100%) 3 (33%) 1 (11%) 8 (88%)
SOP premenárquico 7 (100%) 7 (100%) 2 (28%) 0 -
(n = 7)
HOF (n = 13) 13 (100%) 7 (54%) 0 0 12 (92%)
SOP: síndrome de ovario poliquístico; HOF: hiperandrogenismo ovárico funcional.
Cuadro 3. – Síndrome de ovario poliquístico: datos hormonales.
Testosterona SDHEA SHBG LH/FSH >2 Pico de LH/LH-RH
(ng/ml) (mg/ml) (nmol/l) (mUI/ml)
SOP típico 0,33-1,48 0,3-3,8 8,7-84,6 16 (64%) 17-130
(n = 25) (0,71 ± 0,30) (2,1 ± 1,02) (32,71 ± 21) (49,68 ± 31,34)
Pospubarquia precoz 0,64-0,78 2,9-3,6 8,7-7,8 2 (100%) 20-74
(n = 2) 0,71 3,25 8,25 47
Pospubertad precoz 0,43-0,88 0,3-3,8 19-30,2 3 (75%) 22,3-29
(n = 5) (0,70 ± 0,17) (2,08 ± 1,38) (24,6 ± 7,9) (24,76 ± 3,68)
Insulinorresistencia 0,42-1,17 1,6-2,98 43 3 (75%) 43-83,4
(n = 4) (0,78 ± 0,33) (2,22 ± 0,62) (62 ± 22)
Familiar 0,33-1,48 0,8-2,98 11,8-84,6 4 (44%) 17-130
(n = 9) (0,76 ± 0,35) (1,89 ± 0,65) (38,8 ± 28,8) (57,95 ± 39,23)
SOP premenárquico 0,55-0,96 0,9-3,1 14,6-34,3 4 (57%) 45-275
(n = 7) (0,75 ± 0,15) (1,75 ± 0,81) (25,9 ± 10,16) (149,6 ± 79,5)
HOF 0,35-0,75 0,4-2,56 25,5-89,2 4 (30%) 14-50
(n = 13) (0,55 ± 0,11) (1,68 ± 0,63 (47,85 ± 28,66) (26,65 ± 14)
SDHEA: sulfato de dehidroepiandrosterona; SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales LH: hormona luteinizante; LH-RH: hormona liberadora de hormona luteinizante; SOP: síndrome de ovario
poliquístico; HOF: hiperandrogenismo ovárico funcional.
Ginecología
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3

¶ Forma pospuberal precoz central
Varios autores han descrito la asociación pubertad precoz
central, tratada o no, y SOP [26,27]
. Es tentador imputar la
aparición del SOP a un inicio precoz de la pubertad y, por
tanto, a una hipersecreción de LH; sin embargo, resulta
difícil de establecer a partir de dichos estudios.
En nuestro grupo de 25 adolescentes, cuatro (16%) habían
tenido previamente una pubertad precoz central y tres
habían recibido tratamiento con análogos de LH-RH.
Además, cinco pacientes (20%) habían tenido una
menarquia prematura antes de los 11 años.
Es interesante observar que el seguimiento de la evolución
de las 25 pacientes tratadas por pubertad precoz central
mostraba que algunas habían presentado, en los dos años
siguientes a la menarquia, un hiperandrogenismo clínico: en
seis de ellas (24%) se trataba de un SOP típico y en tres
(12%) de un hiperandrogenismo ovárico funcional. En la
serie de Lazar, que incluía 49 niñas tratadas con análogos
de LH-RH por una pubertad precoz central evaluada tras
finalizar la madurez, a los 0,5-4 años siguientes a la
menarquia, un 40% desarrolló un SOP típico [27]
.
En la fisiopatología del SOP, la relevante función de
hipersecreción de LH podría explicar la secreción exagerada
y prematura de gonadotropinas en el transcurso de la
pubertad precoz central, cuya persistencia podría conducir
al desarrollo secundario de este síndrome. Apter ha descrito
el papel clave de la hiperpulsatilidad peripuberal de LH en
la aparición del SOP de la adolescente [26]
. Hace poco,
Veldhuis JD ha identificado una alteración del perfil de
secreción espontáneo de la LH, de la androstenediona y de
la testosterona con pérdida del sincronismo de secreción
entre estos grupos de hormonas [28]
. Algunos autores han
subrayado el papel del tratamiento con agonistas de la
LH-RH en la patogenia del SOP, pero los análisis son
discordantes. Jay ha estudiado las consecuencias a medio
plazo de la pubertad precoz central sobre la aparición de los
ciclos tras la menarquia en 46 niñas tratadas por pubertad
precoz central con análogos de la LH-RH. Estas adolescentes
tuvieron su menarquia a una media de edad de 12,1 ± 1
año, es decir 1,2 ± 1,08 años tras el cese del tratamiento [29]
.
Los ciclos fueron regulares en un 41% de los casos en el
transcurso del primer año posmenarquia, y en un 65% en el
segundo año. Los ciclos se hicieron ovulatorios en el 90% de
los casos al final del primer año. Por el contrario, Bridges,
basándose exclusivamente en criterios ecográficos, ha
observado el desarrollo de ovarios poliquísticos en el grupo
de niñas jóvenes que habían tenido una pubertad precoz
central tras el cese del tratamiento con análogos de LH-
RH [30]
. La relación entre pubertad precoz central y aparición
posterior del SOP sigue siendo discutida: se requerirían
estudios prospectivos sobre series más relevantes y
homogéneas de adolescentes para confirmar esta relación.
¶ Síndrome de ovario poliquístico
con insulinorresistencia
Durante la pubertad, la sensibilidad a la insulina disminuye
fisiológicamente, de forma paralela a la elevación de los
andrógenos plasmáticos: las concentraciones de insulina
basales se hallan aumentadas al final de la pubertad (Tanner
IV-V) [31,32]
. El hiperinsulinismo puberal contribuiría al
desarrollo del SOP de la adolescente. Se ha documentado
bien la relación hiperinsulinismo-hiperandrogenismo-
alteraciones menstruales en el adulto. En la mujer, la
hiperinsulinemia en ayunas o tras la prueba de la
hiperglucemia provocada por vía oral se correlaciona con el
hiperandrogenismo y la hipertrofia del estroma ovárico [33]
.
Apter ha estudiado esta relación hiperinsulinismo-
hiperandrogenismo en las adolescentes: ha observado que
las niñas obesas presentan un aumento significativo de la
insulinemia en ayunas, y un pico más elevado de insulina
con la hiperglucemia provocada por vía oral (HGVO) [34]
.
Además, Ibanez ha demostrado que el hiperinsulinismo está
directamente relacionado con el grado de hiperandro-
genismo, ya que el 38% de las adolescentes con antecedentes
de pubarquia precoz y de hiperandrogenismo ovárico
funcional pospuberal sufrían hiperinsulinismo [22]
. Este
mismo grupo de niñas tenía una concentración de insuline-
like growth factor binding protein (IGFBP1) baja,
correlacionada negativamente con el grado de hiper-
insulinismo [35]
. La búsqueda de una insulinorresistencia se
basa en distintos parámetros, como el estudio de la relación
glucemia/insulinemia en ayunas [36]
, o de otros índices como
el homeostasis model assessement (HOMA) [37]
. No obstante, la
técnica de referencia está representada por el estudio del
pinzamiento euglucémico e hiperinsulinémico, realizado
mediante perfusión continua de insulina, que bloquea la
secreción endógena de insulina y permite evaluar con
precisión la sensibilidad a la insulina según la cantidad de
glucosa que debe administrarse para mantener una
glucemia normal [38]
. Lewy desarrolló dicha técnica para
evaluar la insulinorresistencia de adolescentes obesas con
SOP [39]
, y demostró que en las adolescentes existe
hiperinsulinemia en ayunas, disminución de la relación
glucemia/insulinemia en ayunas y reducción de
aproximadamente un 50% de la sensibilidad a la insulina,
comparado con el grupo control. Las adolescentes con
intolerancia a la glucosa presentan disminución del pico de
secreción precoz de insulina con la hiperglucemia provocada
por vía oral (HGVO), insulinorresistencia y aumento de la
síntesis hepática de glucosa [40]
. En las adolescentes de
nuestro estudio, la glucemia en ayunas y la glucemia 2 horas
después de una HGVO fueron normales en todos los casos.
La insulinemia en ayunas variaba en 2-25 UI ml-1
(11,58 ±
6,22 UI ml-1
). La relación glucemia/insulinemia en ayunas
era inferior a 4,5 en todos los casos, lo que para Legro
corresponde a un índice de insulinorresistencia [36]
. Entre
estas cuatro pacientes, una sola tenía un índice de masa
corporal superior a 25 kg/m2
y la concentración media de
testosterona era de 0,78 más o menos 0,33 ng ml-1
, más
elevada que la media de la testosterona media del grupo.
Además, utilizando como criterio de insulinorresistencia la
relación glucemia/insulinemia inferior a 4,5, no se ha
observado ninguna correlación entre el índice de masa
corporal (IMC) y el índice de insulinorresistencia (r = –0,05).
En realidad, no es seguro que pueda aplicarse este criterio
en las adolescentes, más aún cuando la mayoría de ellas no
tienen sobrepeso. Se han descrito alteraciones de la
insulinosecreción precoz en pacientes no obesas con un
hiperandrogenismo ovárico funcional [41]
. En el mismo
contexto, la insulinorresistencia suele acompañar al exceso
de peso [42]
. El hiperandrogenismo altera el pico de secreción
precoz de la insulina, que se estudia mejor con la técnica
del pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico. Esta
alteración precoz de la secreción de insulina predispone al
sobrepeso y agrava la insulinorresistencia, que a su vez
mantiene el hiperandrogenismo. La insulina reduce la
concentración de SHBG, considerada por algunos como un
marcador de insulinorresistencia en las pacientes con SOP,
puesto que el índice de HOMA es mucho mayor en las
pacientes con una concentración de SHBG baja [43]
.
Asimismo, el descenso de la SHBG se considera un
marcador de riesgo cardiovascular [44]
. Además, hace poco
se ha demostrado un aumento del riesgo de diabetes y de
E – 802-A-18
Ginecología
4

intolerancia a la glucosa en los familiares de primer grado
de pacientes con SOP. Los familiares con una tolerancia a la
glucosa normal tienen una insulinorresistencia indiscutible
con respecto al grupo control [45]
. En el grupo de SOP típico,
los autores han anotado los antecedentes de diabetes en los
familiares ya que, al tratarse de pacientes jóvenes, el objetivo
principal consistía en reunir los argumentos que previeran
la evolución hacia la diabetes de tipo 2: un 28% de las
adolescentes tenían antecedentes familiares de diabetes. Por
último, otros autores han estudiado la relación entre SOP u
HOF, insulinorresistencia y secreción de growth hormone
(GH): parece que ésta se encuentra reducida de forma
significativa en las mujeres y adolescentes con SOP [46, 47]
,
mientras que es significativamente mayor en el grupo con
HOF, en el que sólo existe una inmadurez ovárica
transitoria [48]
. Hoy en día se ignora si esta alteración de la
secreción de la GH de los pacientes con SOP es intrínseca,
independiente de la insulinorresistencia, o si se trata de una
consecuencia del síndrome de insulinorresistencia [48]
.
FORMA PREMENÁRQUICA
En la presente serie se ha individualizado un grupo especial
de siete niñas que habían desarrollado un SOP antes de la
menarquia. Tenían entre 10 años y nueve meses y 12 años y
cinco meses (media de edad de 11,96 ± 0,63 años). El SOP
habían aparecido a la edad normal de la menstruación, si se
considera que ésta es de 12 años y medio en Francia [2]
. El
desarrollo puberal se estimaba de IV y V según la
puntuación de Tanner, y la edad ósea variaba en 13-14 años.
El hiperandrogenismo era manifiesto en todos los casos con
hirsutismo evaluado en más de 10 y acné. El
hiperandrogenismo biológico era franco, con una
concentración de testosterona variable (0,75 y 0,96 ng ml-1
[m = 0,75 ± 0,15 ng ml-1
]). Se excluyó una forma tardía de
bloqueo de la 21-hidroxilasa (mediante el estudio de la
respuesta de la 17-OH-progesterona en la prueba de la
adrenocorticotrophic hormone [ACTH]). La participación
gonadotrópica se comprobaba con la significativa elevación
de la concentración de LH con la LH-RH, es decir, un pico
entre 45-275 mUI l-1
y una media de 149,68 ± 79,54 mUI l-1
.
Seis de cada siete veces, la relación LH/FSH también es
superior a 2. En este grupo existía una impregnación
estrogénica clara, ya que la media de la concentración de
estrógenos era de 76,16 ± 46,13 pg ml-1
(N = 25-50 pg ml-1
).
La ecografía pélvica demostraba en todos lo casos signos
característicos del SOP. La individualización de este grupo
parece interesante, pues en este caso el SOP parece
inscribirse en un contexto de adelanto de la pubertad, al
igual que en la pubarquia precoz o en la pubertad precoz
central, como demuestra el adelanto de la madurez
observado en nuestras pacientes: en efecto, cuatro de las
siete niñas habían tenido una pubertad precoz central, y tres
de ellas se habían tratado. El diagnóstico de esta forma
especial resulta complicado, pues precisa, en primer lugar,
la exclusión de los déficit enzimáticos suprarrenales, en
especial el bloqueo parcial de la 21-hidroxilasa y el bloqueo
de la 11-hidroxilasa. La evolución favorable con un
tratamiento que asocia antiandrógenos y estrógenos
observado en nuestras siete pacientes confirma a posteriori
el diagnóstico evidente de SOP.
FORMAS LÍMITE
En el transcurso de este mismo período también se han
seguido a 13 adolescentes con un hiperandrogenismo
franco. La ausencia de signos ecográficos característicos en
ellas nos incita a pensar en hiperandrogenismos ováricos
funcionales (HOF). No obstante, esta definición no es
unívoca: para algunos autores, el SOP representaría la forma
principal de HOF. La media de edad de las adolescentes era
de 15,8 ± 2 años. En este grupo, el acné y las alteraciones
menstruales eran los signos más constantes, y el hirsutismo
estaba presente en siete casos de 13. El hiperandrogenismo
biológico era variable (0,35 a 0,75 ng ml-1
[0,55 ± 0,11 ng
ml-1
]), la relación LH/FSH era superior a 2 en cuatro casos
y el pico de LH con LH-RH era superior a 30 UI ml-1
en un
único caso. Según la literatura, se han integrado otros
fenotipos en el marco del HOF. Ibanez ha descrito dos
formas especiales de hiperandrogenismo funcional ovárico
en dos grupos distintos de adolescentes. Las adolescentes
del primer grupo tenían antecedente de RCIU y presentaban
un hiperandrogenismo subclínico. Entre ellas, un 40% sufría
una disovulación a pesar de los ciclos menstruales
regulares [23]
. El segundo grupo comprendía adolescentes
con un antecedente de pubarquia precoz e hiper-
androgenismo ovárico funcional, caracterizado por una
respuesta exagerada de la 17-OH progesterona con análogos
de la LH-RH, en ausencia de una elevación de la LH y de
ovarios poliquísticos en la ecografía [49]
. Asimismo, da la
impresión de que la pubertad precoz puede favorecer la
aparición posterior del HOF. En este grupo, cinco niñas
tenían una pubertad precoz central (tres de ellas recibían
tratamiento) y dos niñas tenían una menarquia prematura
antes de los 11 años de edad. El seguimiento de estas formas
límite sigue siendo discutido: en algunos casos, los
progestágenos con actividad antiandrógena como el acetato
de clormadinona permiten observar un retroceso [50]
de los
síntomas clínicos y biológicos. No obstante, la evolución a
largo plazo sigue siendo aleatoria.
Aspectos genéticos y moleculares
del síndrome de ovario poliquístico
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
FAMILIAR
Los estudios de segregación familiar han subrayado la
elevada incidencia del SOP en los familiares de primer
grado de pacientes afectados y han evocado un papel
relevante del componente genético en la génesis de este
síndrome. Debido a la variabilidad de los fenotipos del SOP,
los criterios utilizados para identificar los casos índice y los
miembros afectados de la familia difieren según los
estudios. Esto podría explicar, por una parte, la variabilidad
de los resultados en términos de incidencia del SOP y, por
otra, la ausencia de un consenso entre los estudios respecto
al modo de transmisión exacto de dicho síndrome.
Recientemente, Kahsar-Miller ha demostrado que, de los
familiares de 93 adolescentes con SOP, el 35% de las madres
y el 40% de las hermanas tenían un SOP [51]
. Esta incidencia
es diferente si se tiene en cuenta el estado de las mujeres
(menopáusicas o tratadas). En la presente serie, la noción de
hirsutismo y/o de alteraciones menstruales en las madres
y/o las hermanas está presente en más de la tercera parte
de los casos. Estos datos, al igual que los de la literatura,
confirman el papel de un factor genético en la transmisión
del SOP. Cooper, que ha realizado el primer estudio de
segregación familiar del SOP, concluye que este síndrome se
transmite según un modo autosómico dominante con una
penetrancia baja [52]
. Dicho estudio sólo comprende a
familiares de primer grado de los pacientes afectados y
excluye a los varones con una afectación equivalente al SOP
(alopecia precoz). La hipótesis de Cooper se ha fortalecido
con diversos estudios familiares posteriores, como los de
Ginecología
E – 802-A-18
5

Carey [53]
y Govind [54]
. Givens, por el contrario, ha evocado
un modo de transmisión ligado al cromosoma X. Su estudio
comprende un número mayor de casos (más de 150
pacientes), con la inclusión de determinados árboles
genealógicos (Cuadro 4) [55]
. Un segundo tipo de estudio de
la segregación del SOP se ha basado en el estudio de
gemelos. Se han descrito casos de SOP en gemelos
monocigotos, hecho rara vez analizado. Jahanfar, por su
parte, ha realizado un estudio de 34 pares de gemelos
monocigotos o dicigotos con el fin de diferenciar pacientes
con SOP. Ha observado una discordancia de los fenotipos
en 11 pares de gemelos, cinco de ellos monocigotos y seis
dicigotos [56]
. Según dicho estudio, el SOP tendría un modo
de herencia más complejo que el autosómico dominante,
probablemente ligado al X o poligénico.
ALTERACIONES MOLECULARES
Las alteraciones moleculares asociadas al SOP pueden
afectar a todos los niveles de función y de regulación
ovárica.
Los estudios de relación en las familias de SOP han
permitido probar un número determinado de genes
candidatos, en especial los implicados en la
esteroidogénesis, la síntesis y la regulación de las
gonadotropinas, en el metabolismo de los carbohidratos y
los genes que codifican las moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad (HLA).
Algunos de estos estudios se han referido a las adolescentes.
¶ Genes implicados en la síntesis
de glucocorticoides
Gen CYP11A
Se ha demostrado que las células de la teca interna de los
folículos de ovarios poliquísticos presentaban tasas de
producción aumentadas de androstenediona y de
progesterona in vitro con respecto a las células tecales
normales [57]
. Esto ha sugerido que las alteraciones de la
esteroidogénesis se situaban a nivel o antes de la etapa de
síntesis de la progesterona. La enzima citocromo P450scc
cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona,
primera etapa que condiciona la esteroidogénesis. Una
sobreexpresión de dicha enzima podría originar una
hiperandrogénesis. Por el contrario, conviene recordar que
otra enzima, la aromatasa (citocromo P450 arom), limita la
biodisponibilidad en andrógenos catalizando la conversión
de los esteroides C19 (andrógenos) en C18 (estrógenos).
Gharani ha realizado un estudio de relación entre el
polimorfismo del gen CYP11A y el SOP en 97 individuos
afectados, adolescentes y grupo control. Ha demostrado una
asociación significativa entre el polimorfismo del
pentanucleótido (tttta) n situado en la posición –528 del ATG
y el hirsutismo, así como la concentración de testosterona
total (relación no paramétrica [NPL] puntuación = 3, p =
0,003) [57]
. Este resultado ha sugerido un papel de las
variantes alélicas de dicho gen en la aparición del
hiperandrogenismo. Pugeat ha descrito la relación entre el
polimorfismo (tttta) del gen CYP11A y la presencia de
ovarios poliquísticos en las mujeres con hirsutismo [58]
. La
secuenciación del gen CYP11A no ha permitido probar
ninguna mutación [57]
. Parece que el polimorfismo descrito
está en desequilibrio de unión con el locus responsable del
SOP, probablemente localizado en la región promotora del
gen, o incluso en la región intrónica. Estos estudios que
conciernen al gen CYP11A sugieren con fuerza un factor
mayor de susceptibilidad al SOP, sobre todo en las
adolescentes.
Gen CYP17
El CYP17 codifica una enzima, el citocromo P450c17a, que
posee una actividad 17ahidroxilasa y 17,20-liasa. En las
células ováricas tecales, el citocromo P450c17a convierte la
progesterona en 17a-hidroxiprogesterona (gracias a su
actividad 17ahidroxilasa), y más tarde la 17a-
hidroxiprogesterona en delta-4-androstenediona (gracias a
su actividad 17,20-liasa). Posteriormente se transforma la
delta-4-androstenediona en testosterona gracias a la 17b
reductasa [59]
. Las pacientes con SOP tienen un aumento de
la actividad del citocromo P450c17a y, en especial, de la
actividad 17a-hidroxilasa, que entraña una hiperproducción
de andrógenos. En las adolescentes, una respuesta
exagerada de la 17a-hidroxiprogesterona en la prueba de la
estimulación con agonistas de la LH-RH confirma dicha
hipótesis [60]
. Además, el sistema insulina/insuline growth
factor (IGF) estimula la expresión de ácido ribonucleico
mensajero (ARNm) de la P450c17a y amplifica su actividad.
De esta forma, la insulinorresistencia mantiene o agrava el
hiperandrogenismo del SOP, sobre todo en la adolescente,
mediante una hiperfosforilación de las serinas que inhibe la
actividad del receptor de la insulina y aumenta la actividad
de la 17,20-liasa [61]
. Carey ha estudiado la asociación del gen
CYP17 con el SOP en 14 familias caucásicas de 81 pacientes
afectados (SOP y alopecia en los varones) [62]
, y ha
identificado una mutación C por T a –34 bp del ATG en la
región 5’, promotora del gen CYP17 (puntuación de Lod de
3,57). Esta mutación se asocia al SOP, pero no puede ser una
causa primaria del síndrome. Parece estar relacionada con
el grado de hiperandrogenismo, ya que el 8% de las
pacientes con SOP tienen una mutación homocigótica de
dicho gen, ausente en los controles [63]
. Gharani ha realizado
el mismo estudio, pero con mayor número de casos-control
(n = 96) [64]
, y ha encontrado que la mutación descrita por
Carey a nivel de la región promotora del gen CYP17 estaba
presente con la misma frecuencia en casos y en controles, es
decir, respectivamente 67% y 62%. Para Gharani, esta
mutación sería en realidad un polimorfismo, y en tal caso el
gen CYP17 no jugaría ningún papel relevante en la
patogenia del SOP [64]
. Recientemente, el estudio de
transfección de células tecales con plásmidos ha permitido
demostrar que la actividad del CYP17 se encuentra
modulada por factores de transcripción (SF1) y que el
elemento de respuesta se halla localizado entre –750 y –109
pares de bases del sitio de iniciación de la trascripción [65]
.
La transducción de la señal pasa por un aumento del ácido
adenosina monofosfato cíclico (AMPc), que regula
directamente la actividad del gen CYP17 [65]
. Se ha discutido
Cuadro 4. – Estudios familiares, criterios de diagnóstico y forma de transmisión del síndrome de ovario poliquístico (SOP).
Autores Criterios de SOP Forma de transmisión
Cooper et al [52]
Oligomenorrea, hirsutismo, ovarios poliquísticos (culdoscopia) Autosómico dominante con penetrancia leve
Givens et al [55]
Hirsutismo y ovarios poliquísticos (exploración + cirugía) Dominante ligado al X
Carey et al [53]
Ovarios poliquísticos en la ecografía Autosómico dominante, con un 90% de penetrancia
E – 802-A-18
Ginecología
6

el papel de otros factores de trascripción como el Sp1 en la
sobreexpresión del gen CYP17, generada por la mutación
de la región promotora [65]
. Más recientemente, el estudio de
la expresión de algunos genes, expresados por las células
tecales de biopsia ovárica de pacientes con SOP (con la
técnica de los chips con ácido desoxirribonucleico [ADN]),
ha demostrado un aumento de la expresión de la aldehido-
deshidrogenasa 6 y de la retinol-deshidrogenasa 2. Estas
enzimas desempeñan un papel en la síntesis de los ácidos
retinoicos y en la expresión del factor de transcripción
GATA6. Se ha probado que este último aumenta la actividad
de la 17a-hidroxilasa. Estos datos apasionantes sugieren la
intervención de nuevos genes en la patogenia del SOP [66]
.
Gen CYP21
El papel de las mutaciones heterocigotas del gen CYP21 en
el desarrollo del hiperandrogenismo funcional [67]
aún es
controvertido Para algunos, la existencia de mutaciones
heterocigotas del CYP21 en las mujeres con
hiperandrogenismo ovárico funcional constituye un hecho
adquirido [68]
. Witchel ha realizado un estudio del gen
CYP21 en una población de 43 niñas con hiper-
androgenismo o con un factor de riesgo de desarrollar un
SOP (pubarquia o pubertad precoces). El autor ha
demostrado que un 35% presentaba una mutación
heterocigótica del CYP21 (versus un 6,6% en los
controles) [69]
. Se trata, en particular, de mutaciones
intrónicas V281L, I172N, P30L, P453S y Q318X y de
deleciones amplias. Si se tiene en cuenta la frecuencia de las
formas heterocigotas para las mutaciones CYP21 y la
frecuencia de hiperandrogenismo funcional en adolescentes,
queda por saber si dicha asociación es aleatoria. Diversos
estudios han realizado un acercamiento contrario,
estudiando la incidencia del hiperandrogenismo entre
heterocigotos para la mutación CYP21. Knochenhauer ha
probado que estas pacientes tenían una incidencia de
hiperandrogenismo comparable a la de la población
general [70]
. Se ha demostrado una asociación significativa de
mutaciones heterocigotas del gen CYP 21, en especial la
mutación V281L (10/30) frente a 1/14 en los controles [71]
.
Gen del receptor de andrógenos
En el transcurso del SOP, la producción in vitro de
andrógenos por las células tecales es mayor que en los
controles [72]
. No obstante, algunas pacientes tienen una
concentración normal de andrógenos, lo que sugiere una
sensibilidad exagerada a los mismos. En las células
destinatarias, los andrógenos actúan por medio de su
receptor, cuyo gen se encuentra en el cromosoma Xq11.2. La
porción N- terminal de este gen es la localización de un gran
polimorfismo, con un número variable de repeticiones CAG,
que codifican la glutamina. Se ha demostrado que el nivel
de acción de transcripción del receptor de los andrógenos
varía según el número de CAG: cuanto más bajo es el
número de CAG, mayor es la actividad del receptor [73]
. El
estudio de dicho polimorfismo se ha realizado sobre todo
en mujeres adultas con SOP. Al principio, Urbanek,
mediante la técnica de transmission disequilibrium test (TDT),
no probó ninguna relación significativa entre el
polimorfismo de las CAG y el SOP [74]
. Mifsud estudió el
número de tripletes CAG con un secuenciador automático
en 91 pacientes con SOP confirmado, y lo comparó con un
grupo control. Ha observado que el grupo con una
concentración de andrógenos normal (testosterona
<1,73 nm/l) tenía un predominio de alelo corto (número de
CAG <21) con respecto al grupo con una concentración de
testosterona elevada. Este resultado sugiere que el alelo
corto quedaría asociado a un aumento de la actividad del
receptor de los andrógenos [73]
. No obstante, en dicho
estudio, los autores no tuvieron en cuenta el grado de
inactivación del X. Esto condiciona la expresión del
polimorfismo en función de que el alelo sospechoso se
exprese sobre el alelo activo o inactivo del X [75]
. Hickey ha
estudiado la frecuencia de distribución de los alelos que
llevaban el polimorfismo CAG y su expresión según el
grado de inactivación del X en mujeres australianas con
SOP, según si eran fértiles o no. Ha concluido que las
mujeres infértiles tenían un predomino del alelo largo
(número de CAG >22) comparado con el de las mujeres
fértiles y los grupos control. El alelo largo se correlacionaba
asimismo con una concentración elevada de testosterona [75]
.
Ibanez realizó el primer estudio del polimorfismo de los
CAG en adolescentes, demostrando que el alelo corto (CAG
<20) se correlacionaba con un mayor riesgo de prematuridad
precoz e hiperandrogenismo clínico y biológico [76]
. En
nuestra experiencia, el análisis del polimorfismo CAG no
permite por el momento sacar conclusiones definitivas.
Gen de la «globulina transportadora de hormonas
sexuales»
Como se ha subrayado con anterioridad, a menudo se
encuentra una concentración anormalmente baja de SHBG
en pacientes con SOP, lo que agrava el hiperandrogenismo.
El equipo de Hogeveen ha descrito variaciones de la
secuencia de los dos alelos del gen que codifica la SHBG en
una mujer con un hiperandrogenismo grave durante el
embarazo [77]
. La concentración de SHBG era baja los dos
primeros años después del parto en ausencia de cualquier
impregnación hormonal. Se han descrito dos mutaciones
sobre cada alelo del gen, así como una mutación P156L
sobre el exón 4. Se trata de un polimorfismo, pues se ha
encontrado en cuatro mujeres con fenotipos variados
(obesidad, hirsutismo, hiperandrogenismo, etc.). Este
polimorfismo entraña una glicosilación anómala de la
extremidad C-terminal del gen y, por tanto, una secreción
insuficiente de SHBG. La segunda mutación es una
mutación terminadora E326 sobre el exón 8, responsable de
un codón de terminación. No se ha realizado ningún estudio
de este gen en adolescentes.
¶ Genes implicados en el metabolismo
de los carbohidratos
La frecuencia de la insulinorresistencia asociada al SOP está
bien establecida, lo mismo que se conoce el aumento del
riesgo de desarrollo de una diabetes de tipo 2. La insulina
actúa por medio de su receptor, y a alta concentración a
través del receptor del IGF-1, para estimular la
esteroidogénesis. Se consideran las alteraciones primarias
del gen del receptor de la insulina o del gen de la insulina,
al igual que las alteraciones del sustrato del receptor (IRS-1
y 2) como factores implicados en la patogenia del SOP.
Gen del receptor de la insulina
Los primeros estudios realizados en pacientes con
insulinorresistencia grave, acantosis nigricans y SOP han
permitido identificar una mutación del dominio
tirosincinasa del receptor de la insulina [78]
. Algunos estudios
posteriores no han confirmado dichos resultados, pero
hablan más bien a favor de polimorfismos en la región que
codifica o que no codifica este gen. Talbot ha realizado un
estudio del gen del receptor de la insulina (con el método
single-stranded conformation polymorphism, SSCF) en
24 pacientes adultas con SOP e insulinorresistencia
Ginecología
E – 802-A-18
7

confirmadas. Ha descrito algunos polimorfismos con una
variación del número de repeticiones (ATTT) y (TC) en el
exón 11, las variantes (Asp519, Ala523) en el exón 8,
(Asn838) en el exón 13 y (Tyr984, His1058) en el exón 17 [79]
.
En dicho estudio, el autor no ha demostrado mutaciones,
inserciones o deleciones del gen. Siegel ha descrito la
asociación significativa entre el SOP y el alelo T (C/T) de la
His1058 sobre el dominio tirosincinasa del gen del receptor
de la insulina [80]
. Su estudio comprende adolescentes a
partir de los 16 años de edad. Tucci ha realizado su estudio
en una población de pacientes con SOP cuya edad variaba
entre 14 y 60 años. Ha probado una asociación entre el
marcador D19S884, localizado en 19P13.3 cerca del gen del
receptor de la insulina, y el SOP [81]
. Para este equipo, el gen
de susceptibilidad se localizaría en 19P13.3, en la región del
gen del receptor de insulina.
Gen de la insulina
Existe un polimorfismo del gen de la insulina: variable
number tandeam repeat (VNTR), que estaría asociado a la
patogenia del SOP. Waterworth ha realizado un estudio del
gen INS VNTR en 17 familias con SOP (147 personas, entre
las cuales había adolescentes). Ha utilizado un marcador
D11S922 localizado en 1,5 centimorgans (cM) distal al INS.
El 60% de las pacientes tenían una relación significativa con
este locus (puntuación de Lod de 2,27). El ser homocigoto
para el alelo III del VNTR predispone al hiperinsulinismo y
a las alteraciones de la ovulación asociadas al SOP [82]
.
Urbanek no ha observado ninguna asociación de este gen
con el SOP en una población de edad variable [74]
. El
polimorfismo del INS VNTR se ha asociado asimismo a la
pubarquia prematura, al hiperinsulinismo y a la dislipemia
en las niñas predispuestas al desarrollo del SOP
posmenárquico. Según Ibanez, este fenotipo especial estaría
asociado al alelo de clase I [83]
.
Gen de las proteínas sustrato del receptor de insulina
Las proteínas sustrato del receptor de la insulina (IRS
proteins: IRS-1 e IRS-2) son indispensables en la transducción
de la señal de la insulina en las células. Los polimorfismos
de los genes que codifican para IRS-1 (Gly972Arg) e IRS-2
(Gly1057Asp) se han asociado a la susceptibilidad a la
diabetes de tipo 2 [84]
. El estudio de Urbanek ha excluido la
asociación entre el SOP y el gen IRS [74]
. Recientemente, se
han asociado polimorfismos de este gen a fenotipos de
hiperandrogenismo, entre ellos el SOP. Así pues, se han
encontrado las variantes alélicas Gly972Arg de la IRS-1 y
Gly1057Asp de la IRS-2 de forma predominante en
53 pacientes con SOP [85]
. Dichas variantes eran más
comunes en pacientes con insulinorresistencia en
comparación con las que no la tenían o con personas sanas
(39,6 versus 4,0 y 16,6%, p <0,0031, respectivamente). Las
alteraciones funcionales de las IRS asociadas al SOP se han
probado suficientemente. Existe un descenso significativo de
la fosforilación del receptor de la insulina y un exceso de
serinacinasa de los fibroblastos en un 50% de los pacientes
con SOP [84]
.
Esta alteración parece ser la causa del descenso de la
fosforilación de la tirosincinasa y, por tanto, de la alteración
de la acción de la insulina. Por su parte, Li ha demostrado
que los fibroblastos de los pacientes con SOP presentan una
captación de insulina reducida en un 40% con respecto a los
controles [87]
. Los inhibidores de la serinacinasa restauran la
sensibilidad a la insulina y podrían constituir una esperanza
terapéutica. Tales estudios se han realizado en pacientes de
edad variable, incluyendo adolescentes.
Gen de la calpaína 10
La calpaína 10 es una cisteína proteasa que parece aumentar
la susceptibilidad a la diabetes de tipo 2, con un incremento
del riesgo de insulinorresistencia. El gen de la calpaína se
localiza en 2q37. Mediante la técnica del single nucleotide
polymorphisms (SNP), Ehrmann no ha probado ninguna
asociación entre los polimorfismos (SNP-43, 19, 63) del gen
de la calpaína 10 y el fenotipo de SOP [88]
. Por el contrario,
gracias al estudio de la combinación de los haplotipos,
concluye que el haplotipo 112/121 se halla asociado de
forma significativa a la insulinorresistencia y a un riesgo dos
veces mayor de SOP. Este gen no se ha estudiado en
adolescentes. Hace poco, se ha revelado que el alelo C del
locus UCSNP45 del gen de la calpaína se hallaba asociado
al hirsutismo idiopático [89]
.
Gen de la resistina
La resistina es una hormona proteica que parece modular la
tolerancia a la glucosa y la acción de la insulina. Debido a la
acción de la hormona y a la localización del gen en 19P13.3,
es posible que el gen de la resistina sea un gen de
susceptibilidad del SOP. No obstante, el estudio del
polimorfismo en tres grupos de mujeres de distintos
fenotipos, el SOP incluido, no ha demostrado ninguna
asociación significativa [90]
. No se ha realizado ningún
estudio de este gen en adolescentes.
¶ Genes implicados en la acción y regulación
de las gonadotropinas
Gen de la «hormona luteinizante» y de su receptor
La LH juega un papel determinante (potenciado por el
hiperinsulinismo) en la producción tecal de andrógenos. El
análisis estructural del gen de la subunidad b de la LH
prueba la existencia de polimorfismos Trp8Arg e Ile5Thr,
responsables de variantes estructurales de la LH. Dichas
alteraciones se han hallado con la misma frecuencia en las
mujeres con SOP y en las personas sanas [91]
. Por el contrario,
no se han realizado estudios en las adolescentes. Es
interesante recordar que se han identificado mutaciones
inactivadoras del receptor de la LH en niñas con cariotipo
normal (XX), con amenorrea primaria o secundaria con una
concentración elevada de LH y con ovarios poliquísticos en
la ecografía [92]
. Por el momento, no se ha realizado ningún
estudio genético del receptor de la LH en las adolescentes
con un verdadero SOP.
Gen de la «hormona foliculoestimulante» y de su receptor
La FSH desempeña un papel determinante en la
maduración folicular y la secreción de estrógenos por las
células de la granulosa. En las pacientes con un SOP, existe
un cese de la maduración folicular que sugiere probables
alteraciones del gen de la FSH y/o de su receptor. Tong ha
realizado una secuenciación del gen de la subunidad b de la
FSH en 135 mujeres con SOP y en 105 grupo control [93]
. No
ha encontrado mutaciones del gen, sino tan sólo un
polimorfismo C76T en el exón 3, más frecuente en mujeres
obesas con SOP, y su carácter homocigoto era más común
en pacientes con SOP que en grupo control. Además, los
estudios del gen del receptor de la FSH no han demostrado
ninguna asociación con el SOP. La variante alélica
Thr307/Ser680 se ha encontrado con la misma frecuencia en
los enfermos y en las personas sanas [94]
.
Gen de la folistatina
En un amplio estudio sobre 37 genes candidatos del SOP
en el seno de una población heterogénea de pacientes con
SOP entre las cuales había adolescentes, Urbanek ha
E – 802-A-18
Ginecología
8

observado que la relación más relevante era de del gen de
la folistatina [74]
. Su estudio posterior, realizado en
249 pacientes afectadas y sus familiares, ha consistido en la
secuenciación del gen de la folistatina, la identificación del
genotipo mediante SSCP utilizando los marcadores D5S474,
D5S822 et D5S623 y, por último, el estudio de la expresión
del ARNm en los fibroblastos [95]
. Urbanek ha identificado
20 variantes del gen de la folistatina, de las cuales, la más
frecuente es la variante A78T del exón 6 del gen [95]
. No se
han establecido bien las consecuencias funcionales de dicho
polimorfismo, pues en comparación con las personas sanas
no se han observado diferencias de expresión del ARNm en
los fibroblastos de los pacientes con SOP. Estos resultados
cuestionan de nuevo el papel de la folistatina en la
fisiopatología del SOP.
Genes del receptor de la dopamina
La dopamina inhibe la secreción de gonadotrophin releasing
hormone (GnRH) y de prolactina. Se han identificado
polimorfismos en los genes de los receptores D2 y D3 de la
dopamina. En las mujeres de origen español [96]
, la
homocigocidad para el alelo raro (alelo 2) del receptor D3 se
ha asociado a la resistencia al citrato de clomifeno. Un
estudio casos-control, realizado en mujeres de distinto
origen étnico, no ha demostrado ninguna asociación
significativa entre los diferentes alelos del receptor D3 de la
dopamina y el SOP [97]
. Este gen no se ha estudiado en
adolescentes.
¶ Gen del complejo mayor de histocompatibilidad
Los estudios relativos a la asociación del SOP con algunos
loci del sistema de antígenos leucocíticos humanos (HLA) son
controvertidos. En realidad, los criterios fenotípicos
utilizados son diferentes según los estudios. Mandel ha
estudiado cuatro familias en las cuales dos miembros al
menos tenían un SOP, adolescentes incluidos entre otros. No
ha observado ninguna asociación con el sistema HLA [98]
.
Por el contrario, Hague ha encontrado un predominio del
alelo DRW6 en 99 pacientes con ovarios poliquísticos frente
a los controles [99]
. Ober ha descrito la asociación del SOP
con el alelo DQA10501 y la frecuencia de la forma
homocigótica de dicho alelo [100]
. La aparición de un SOP
estaría relacionada con algunos alelos del sistema HLA y la
herencia sería de tipo recesivo. En resumen, los datos
recientes de la literatura muestran bien la agregación
familiar del síndrome de ovario poliquístico. El modo de
transmisión de este síndrome es todavía incierto, aunque la
mayoría de los estudios hablan a favor de una transmisión
autosómica dominante, probablemente modificada por los
factores medioambientales. Se han sugerido varios loci como
genes candidatos del SOP, en concreto los genes CYP11A,
CYP21A, el gen de la insulina y de su receptor. No obstante,
la mayoría de los estudios no se han interesado de forma
especial por las adolescentes.
Aspectos terapéuticos
ANTIANDRÓGENOS Y ESTRÓGENOS
Quince adolescentes de las 25 con SOP típico recibieron
tratamiento con la asociación de un antiandrógeno de tipo
acetato de ciproterona (comprimidos de 50 mg) a dosis de
50-100 mg/día y de un estrógeno (estradiol, en
comprimidos de 1 o 2 mg) a dosis de 1-2 mg/día, prescrito
del 5.º al 25.º día del ciclo.
La evolución clínica fue favorable en todos lo casos, con
regresión del hirsutismo y el acné. Desde el punto de vista
biológico, al cabo de 6 meses de tratamiento se produjo un
descenso significativo de las cifras de testosterona, que pasó
de 0,77 ± 0,33 ng/ml a 0,34 ± 0,11 ng/ml (p = 0,0001). Los
ciclos menstruales se regularizaron en la mayoría de los
casos, excepto en tres adolescentes, quienes sufrieron una
amenorrea secundaria. La mejoría de los signos ecográficos
fue más lenta pero constante después de 1 año de
tratamiento. Estos resultados muestran bien el papel de los
antiandrógenos, en especial el acetato de ciproterona, sobre
el hiperandrogenismo clínico y biológico. Este
antiandrógeno reestablece los ciclos menstruales gracias a
su efecto progestágeno. Por el contrario, Ibanez, en su
estudio sobre el efecto de la flutamida, un antiandrógeno
puro prescrito a dosis de 250 mg/día durante 18 meses en
adolescentes con SOP, no notó mejoría de la concentración
de ciclos ovulatorios [101]
. Además, los antiandrógenos solos
no mejoran la insulinosensibilidad [101]
. El problema de
fondo sigue centrado en la duración del tratamiento: en 4/5
de nuestras adolescentes con SOP, la ventana terapéutica
realizada cada año se ha saldado con la reanudación del
tratamiento.
PROGESTÁGENOS
Diez adolescentes de las 25 con SOP típico, pero con
expresión más moderada, recibieron tratamiento con un
progestágeno de tipo acetato de clormadinona
(comprimidos de 5 o 10 mg), a dosis de 5-10 mg/día del
16.º al 25.º día del ciclo. La evolución estuvo marcada por la
regresión de las alteraciones del ciclo, el acné y el hirsutismo
en ocho casos. No obstante, en dos de ellos fue preciso
continuar con los antiandrógenos. El descenso de la
concentración de testosterona también era significativo en
dicho grupo, ya que la testosterona media pasó de 0,61 ±
0,25 ng/ml a 0,38 ± 0,07 ng/ml (p = 0,004). Sin embargo, la
evolución tras la ventana terapéutica (cese del tratamiento
después de un año) estuvo marcada por la recidiva del
hiperandrogenismo, y hubo que recurrir al tratamiento con
antiandrógenos y estrógenos en todos los casos. El acetato
de clormadinona restableció los ciclos menstruales mediante
su efecto progestágeno y antigonadótropo. Asimismo,
redujo los signos clínicos de hiperandrogenismo gracias a
su acción recientemente descubierta: el acetato de
clormadinona, capaz de disminuir la activación de la
trascripción de un gen androgenodependiente [102]
. Por el
contrario, su eficacia limitada a largo plazo traduce de
manera verosímil la evolución de una forma límite de SOP
a la constitución de un SOP probado.
INSULINOSENSIBILIZADORES
Glueck ha descrito el primer ensayo terapéutico con
metformina, prescrita a dosis de 1.500-2.550 mg/día en
adolescentes con SOP. El 91% de éstas recuperó los ciclos
normales, con un 39% de los mismos ovulatorios [103]
.
Ibanez también ha estudiado el efecto de la metformina
prescrita a dosis de 1.250 mg/día durante 6 meses en diez
adolescentes con SOP. Este grupo demostró una
disminución significativa del hiperandrogenismo clínico y
biológico, mejoría de la insulinorresistencia y normalización
de los ciclos menstruales [104]
. El impacto de la metformina
sobre el hiperandrogenismo pasa por una acción directa
sobre la esteroidogénesis ovárica [105]
. De igual manera,
la metformina parece actuar sobre el hiperandroge-
nismo funcional suprarrenal, que participa en el hiper-
Ginecología
E – 802-A-18
9

androgenismo del SOP. Recientemente, Arslanian ha
estudiado el efecto de la metformina prescrita durante
3 meses a dosis de 850 mg/día en 15 adolescentes obesas
con SOP e intolerancia a la glucosa [106]
. Este equipo ha
estudiado la tolerancia a la glucosa mediante una HGVO, la
sensibilidad a la insulina mediante el estudio del
pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico y la
esteroidogénesis suprarrenal mediante la prueba de la
ACTH con la medición de la androstenediona, la 17-
hidroxipregnenolona y la 17-hidroxiprogesterona. La
metformina restableció la tolerancia a la glucosa en un 57%
de los casos, aumentó la sensibilidad a la insulina un 15% y
redujo el hiperandrogenismo un 35-45%. También redujo la
síntesis de andrógenos suprarrenales. La metformina ha
demostrado tener una eficacia comparable sobre las obesas,
en adolescentes con antecedentes de RCIU e
hiperandrogenismo ovárico funcional [103]
. Ibanez ha
estudiado el efecto del tratamiento con metformina sola a
dosis de 250 mg/día, y con metformina-flutamida durante
una duración de 9 meses, en tres grupos comparables de
adolescentes con SOP [107,108]
. Este equipo ha probado que la
concentración de ovulación global aumenta un 75% tras la
metformina sola y un 92% tras la asociación metformina-
flutamida [108]
. Dicha asociación aumenta el riesgo de
embarazo debido a la restauración de los ciclos, y es lo que
ha hecho que este grupo pruebe la adición de un
anticonceptivo con estrógenos-progestágenos a dosis bajas
(3.ª generación) en 31 adolescentes no obesas. Mantiene el
efecto beneficioso de la metformina-flutamida sobre la
insulinorresistencia y el hiperandrogenismo [109]
. Ninguna de
nuestras adolescentes se benefició del tratamiento con
insulinosensibilizadores. En efecto, los estudios terapéuticos
con metformina han demostrado su inocuidad en las
adolescentes [110]
. No obstante, en Francia no se ha
autorizado su comercialización para esta edad. En tales
condiciones, sería muy deseable que un protocolo
terapéutico nacional se pusiera en marcha rápidamente. Por
último, una nueva clase terapéutica representada por las
tiazolidinedionas, agonistas del peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR)g, ha probado su eficacia sobre la
insulinorresistencia y el hiperandrogenismo en mujeres
adultas con SOP: la función endotelial de estas mujeres
parece que ha mejorado y que las protege contra el riesgo
cardiovascular [111,112]
. Pese a ello, no se han descrito estudios
en adolescentes.
Conclusión
El síndrome de ovario poliquístico de la adolescente es común. La
presentación clínica es heterogénea, la fisiopatología compleja y las
alteraciones moleculares asociadas múltiples. El análisis de esta
serie de adolescentes con hiperandrogenismo (causas suprarrenales
excluidas) ha permitido individualizar algunas formas especiales
de SOP:
– la forma típica posmenárquica, con una definición estricta y
un tratamiento bien establecido;
– la forma pospubárquica precoz, que permite considerar esta
situación como de riesgo y que requiere un seguimiento de estas
niñas en la adolescencia;
– la forma pospubertad precoz, que hace pensar en una relación
entre la producción prematura y excesiva de LH y el desarrollo
de un SOP. Dicha asociación parece significativa en nuestras
pacientes y se apoya más en estudios prospectivos, siguiendo la
evolución de niñas tratadas con pubertad precoz central;
– la forma con insulinorresistencia, que refleja la asociación
SOP-alteraciones metabólicas que permite insistir en la
exploración metabólica de estas adolescentes con riesgo de
desarrollar una diabetes de tipo 2;
– la forma familiar del SOP, de transmisión genética muy
probablemente autosómica dominante. Los estudios genéticos y
moleculares no son exhaustivos y aún no se conocen bien el/los
gene(s) de predisposición;
– la forma premenárquica, que constituye una forma muy precoz
de SOP, de difícil diagnóstico y seguimiento delicado debido al
período clave de la actividad gonadótropa.
A pesar de un análisis fino de estas distintas formas clínicas, el
diagnóstico diferencial con el hiperandrogenismo sigue siendo
complicado en un determinado número de casos.
Por último, las consecuencias metabólicas, cardiovasculares y
sobre la fertilidad posterior dan cuenta de una patología tanto más
importante cuanto más precozmente aparece. Este síndrome
requiere un control y un seguimiento multidisciplinarios que
cuenten con un pediatra, un endocrinólogo y un ginecólogo. Los
ensayos terapéuticos actuales insisten en el papel de los
insulinosensibilizadores (cuya comercialización aún no está
autorizada para adolescentes), que permitirían fortalecer la eficacia
establecida de la asociación antiandrógeno-estrógeno.
La versión original de este artículo se ha publicado en Elsevier, Gynécologie
Obstétrique et Fertilité, 32, 2004: 3-17.
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