Sop prepuberal polimorfismo biol -gen.

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Sop prepuberal polimorfismo biol -gen.

  1. 1. Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético S. Trimèche J.-F. Thuan Dit Dieudonne C. Jeandel F. Paris I. Simoni-Brum F. Orio C. Sultan Resumen. – El síndrome de ovario poliquístico (SOP) constituye una causa frecuente de hiperandrogenismo en la adolescencia. En su forma completa posmenárquica, este síndrome debe asociar dos signos clínicos, dos signos de laboratorio y dos signos ecográficos característicos. Varios factores han permitido analizar mejor las distintas formas clínicas del SOP de la adolescencia e identificar las dificultades diagnósticas en una edad de la vida en la que dicho diagnóstico implica un tratamiento durante varios años y condiciona el futuro ginecológico de la adolescente. En el transcurso de los tres últimos años, en el servicio de los autores se han seguido 45 adolescentes con hiperandrogenismo sobre todo de origen ovárico: 32 presentaban un SOP y 13 un hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF), definido por un cuadro clínico y de laboratorio de SOP sin imágenes ecográficas. En este estudio, a partir de la experiencia personal de los autores y de los datos recientes de la literatura, se describen las formas clínicas de SOP que pueden encontrarse en el período peripuberal: la forma posmenárquica típica, la forma premenárquica, la forma pospubárquica precoz, la forma pospubertad precoz, la forma familiar y la forma con insulinorresistencia. © 2005 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Adolescente; Hiperandrogenismo; Pubertad; Síndrome de ovario poliquístico Introducción El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una causa frecuente de hiperandrogenismo de la adolescencia: en nuestra experiencia, representa alrededor de un tercio de los hiperandrogenismos del período peripuberal [1] . En su forma completa posmenárquica, este síndrome asocia signos clínicos, biológicos y ecográficos característicos [2] . En ocasiones su diagnóstico es difícil en el período puberal, en el que suele observarse un hiperandrogenismo transitorio, las espaniomenorreas son frecuentes y las imágenes ecográficas evolutivas. Diversos factores han permitido definir mejor las diferentes formas clínicas del SOP de la adolescencia e identificar las dificultades diagnósticas en una edad de la vida en la que dicho diagnóstico implica un tratamiento de varios años y condiciona a la adolescente sobre su futuro ginecológico. Se trata, sobre todo, de un análisis riguroso de la sintomatología clínica, un análisis biológico y ecográfico, un acercamiento fisiopatológico en profundidad, un análisis sistemático de insulinosecreción, así como el estudio retrospectivo del SOP de la adolescencia y el informe genético. En esta revisión, a partir de la experiencia personal de los autores y a través de los datos recientes de la literatura, se describe las formas clínicas del SOP propias del período peripuberal. Se trata sobre todo de identificar en este período a las adolescentes de riesgo que requieren una vigilancia clínica especial y un seguimiento terapéutico precoz. A este precio es como se pueden reducir o eliminar las complicaciones metabólicas y cardiovasculares que agravan la evolución del SOP. S. Trimèche, J.-F. Thuan Dit Dieudonne Unité d’endocrinologie et gynécologie pédiatriques, service de pédiatrie I, Hôpital Arnaud-de- Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France Service d’hormonologie du développement et de la reproduction, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France. C. Jeandel Unité d’endocrinologie et gynécologie pédiatriques, service de pédiatrie I, Hôpital Arnaud-de- Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France. F. Paris Unité d’endocrinologie et gynécologie pédiatriques, service de pédiatrie I, Hôpital Arnaud-de- Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France Service d’hormonologie du développement et de la reproduction, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France. I. Simoni-Brum, F. Orio Unité d’endocrinologie et gynécologie pédiatriques, service de pédiatrie I, Hôpital Arnaud-de- Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France. C. Sultan Unité d’endocrinologie et gynécologie pédiatriques, service de pédiatrie I, Hôpital Arnaud-de- Villeneuve, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France Service d’hormonologie du développement et de la reproduction, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34235 Montpellier cedex 5, France. EnciclopediaMédico-Quirúrgica–E–802-A-18(2005) E – 802-A-18
  2. 2. En el transcurso de los tres últimos años, se han seguido en el servicio a 45 adolescentes que presentaban un hiperandrogenismo principalmente de origen ovárico: se trataba de un SOP en 32 de ellas y de un hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) en 13, definido por un cuadro clínico y biológico de SOP, sin imágenes ecográficas. Formas clínicas FORMA TÍPICA POSMENÁRQUICA El período peripuberal se caracteriza por irregularidades menstruales, por ciclos fácilmente disovulatorios, lo que dificulta la distinción entre un hiperandrogenismo «fisiológico» transitorio y un auténtico SOP. En general, la persistencia de dichas alteraciones más allá de los dos primeros años tras la menarquia debe hacer pensar en el diagnóstico de SOP [3] , en concreto si se asocia a un hiperandrogenismo clínico o de laboratorio franco. La definición del SOP varía considerablemente según los equipos, lo que convierte en complejo y arriesgado cualquier análisis de los datos de la literatura. El fenotipo norteamericano se basa en la asociación de una oligomenorrea (menos de seis ciclos al año) con una elevación de los andrógenos plasmáticos (testosterona libre o total) [4] . El fenotipo «inglés» se limita a una definición ecográfica (ovarios aumentados de tamaño con una corona de al menos 10 folículos, de diámetro inferior a 10 mm) y un aumento de la densidad del estroma [5] . Menos del 30% de las mujeres jóvenes tiene ovarios poliquísticos en la ecografía, sin que por eso sean portadoras de un verdadero SOP [6] . Por parte de los autores, se considera que el diagnóstico de SOP en la adolescente debe asociar obligatoriamente a la vez dos signos clínicos, dos signos biológicos y dos signos ecográficos de los que figuran en el Cuadro 1 [2] . Sólo una definición consensuada podría facilitar la realización de proyectos colaborativos, susceptibles de comparar la frecuencia, la evolución y el seguimiento terapéutico en el contexto de una red europea, por ejemplo. Desde principios del año 2000, se siguieron a 45 adolescentes con hiperandrogenismo ovárico (hiperplasia congénita de las suprarrenales excluida), de las cuales 25 (un 55%) tenían un síndrome de ovario poliquístico típico posmenárquico. Las principales características clínicas, de laboratorio y ecográficas eran las siguientes. La media de edad de las adolescentes era de 15,8 ± 1,75 años. En la mayor parte de los casos, el diagnóstico se había establecido en los dos años siguientes a la menarquia (plazo variable de 2-7 años), lo que había permitido excluir cualquier hiperandrogenismo «fisiológico» de la pubertad [7] . En este grupo, el hirsutismo, definido por una puntuación de Ferriman y Galway superior a 8, estaba presente en un 84% de los casos, el acné en un 88% y las alteraciones menstruales en todos los casos con espaniomenorrea en un 88% de los casos y amenorrea secundaria en un 24% (Cuadro 2). La obesidad, definida por un índice de masa corporal superior al percentil 95 según la edad, se encontraba en un 20% de los casos, y la acantosis nigricans, reflejo clínico de la insulinorresistencia, en sólo un 8%. Desde el punto de vista hormonal, las concentraciones de testosterona plasmática eran de 0,33-1,48 ng ml-1 (m = 0,71 ± 0,30 ng ml-1 ), concentración media elevada para la edad, ya que el límite superior de la testosterona según las normas del laboratorio es de 0,6 ng ml-1 en el adulto. La delta-4- androstenediona variaba de 1,48 a 4,25 ng ml-1 (m = 2,50 ± 0,67 ng ml-1 versus N = 0,5-2 ng ml-1 ), lo que habla a favor de un origen ovárico principal del hiperandrogenismo. No obstante, la participación suprarrenal en el hiperandrogenismo del SOP era cierta, pues la concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) iba del 0,30 al 3,8 mUI ml-1 (m = 2,10 ± 1,02 mg ml-1 versus N = 0,5-2 mg ml-1 ). La relación hormona luteinizante/hormona foliculoestimulante (LH/FSH) era superior a 2 en un 64% de los casos, y el pico de LH con hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), siempre muy elevado, variaba de 17 a 130 mUI ml-1 (N = 25 ± 10 mUI ml-1 ) (Cuadro 3). La ecografía pélvica demostraba en todos los casos la existencia de microquistes repartidos en la periferia, con una superficie ovárica media de 7,88 ± 2,73 cm2 (N <6 cm2 ), mientras que la hipertrofia del estroma se observaba de forma inconstante. Los estudios iniciales sobre el límite normal de la superficie ovárica mantenían el límite en 6 cm2 [8,9] . No obstante, en una población de mujeres con ciclos regulares, estudios más recientes consideran como límite superior del volumen ovárico 10 cm3 . De hecho, el volumen ovárico varía según la edad ginecológica: Giorlandino ha probado que el volumen ovárico es de 11,8 cm3 a la edad de la menarquia y disminuye en los años siguientes [10] . Schoemaker y su equipo han estudiado la prevalencia del SOP y su relación con la regularidad de los ciclos menstruales y el perfil hormonal en una población de 58 adolescentes [11] . Estos autores han demostrado que el aspecto de ovarios microquísticos es mucho más común en adolescentes con alteraciones del ciclo (oligomenorrea, espaniomenorrea, amenorrea secundaria), es decir, un 45 versus un 9% en las adolescentes con reglas normales. Según estos mismos autores, no se ha observado ninguna correlación entre el grado de hirsutismo o de acné y los datos ecográficos ováricos. Por el contrario, las concentraciones de LH, de testosterona, de delta-4-androstenediona y de SDHEA plasmático se correlacionan de manera positiva con el número de quistes ováricos visualizados en la ecografía. El estudio de Schoemaker [11] subraya una vez más el papel de la ecografía en el diagnóstico de SOP, recordando, con toda la razón, que estos datos morfológicos sólo pueden interpretarse en un contexto clínico y biológico que haga pensar en un hiperandrogenismo. Cuadro 1. – Criterios clínicos, de laboratorio y ecográficos del diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico [2] . Signos clínicos Laboratorio Signos ecográficos Acné grave # Testosterona Superficie ovárica > 6 cm2 Hirsutismo # Testosterona libre 6 microquistes repartidos en la periferia (diámetro <6 mm) Espaniomenorrea & SHBG Metrorragia/amenorrea LH/FSH ≥ 2 Estroma hipertrofiado Obesidad (abdominal) Pico de LH con LH-RH Acantosis nigricans Hiperinsulinismo LH: hormona luteinizante; LH-RH: hormona liberadora de hormona luteinizante; FSH: hormona foliculoestimulante; SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales. E – 802-A-18 Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético Ginecología 2
  3. 3. Si se tienen en cuenta los antecedentes de las adolescentes y su contexto metabólico, se pueden diferenciar las formas especiales en el propio seno de este grupo de SOP «típico» posmenárquico. ¶ Forma pospubárquica precoz Las adolescentes con historia de pubarquia precoz, definida por la aparición de la vellosidad púbica antes de los 8 años [12] , presentan una frecuencia aumentada de hiperandrogenismo posmenárquico. En general, la pubarquia precoz es secundaria a una madurez suprarrenal precoz, que conlleva una secreción exagerada de andrógenos (DHA-S) para la edad [13] , o a un aumento de la sensibilidad periférica a los esteroides sexuales [14] . No obstante, los déficit enzimáticos de la esteroidogénesis en su forma clásica y no clásica representan otra causa conocida de pubarquia precoz [15] . En ausencia de déficit enzimático, estudios realizados por varios equipos sobre grupos de pacientes con pubarquia precoz consideran la evolución puberal y auxológica como normal. En realidad, los estudios descritos por Ibanez han revelado que casi la mitad de las niñas pequeñas (45%) con una pubarquia precoz presentaba un riesgo aumentado de desarrollar un hiperandrogenismo ovárico funcional tras la menarquia [16] . Además, un 41% de estas niñas mostraba ovarios poliquísticos en la ecografía [17] . En nuestra serie, dos adolescentes habían presentado una pubarquia precoz con 6-7 años. No resulta fácil poner en evidencia este signo en la anamnesis de forma retrospectiva. Por ello, para estudiar mejor la relación pubarquia precoz- SOP, sería más interesante evaluar en un estudio prospectivo la evolución posmenárquica de las niñas pequeñas que han tenido una pubarquia precoz. El descenso de la SHBG, observado en la mayoría de los casos en las niñas con una pubarquia prematura, cambia el equilibrio andrógeno- estrógeno y parece ser un marcador de insuli- norresistencia [ 1 8 ] . La concentración deglobulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) de las dos pacientes de nuestro estudio era llamativamente baja (media de 8,25), siendo el valor normal de 20-80 nmol l-1 . Parece que la secuencia pubarquia precoz-SOP comienza mucho antes de la pubertad, incluso durante la vida intrauterina, pues la principal fase del desarrollo ovárico tiene lugar antes del nacimiento [19,20] . Algunos autores han adelantado el posible papel del hiperandrogenismo prenatal en el desarrollo posterior del SOP, pero esto aún se discute [21] . El principal factor de riesgo prenatal es hoy en día la existencia o no de un retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) y de un hiperinsulinismo. Ibanez et al han demostrado que las niñas pequeñas con bajo peso al nacer desarrollaban de manera secundaria un HOF y un hiperinsulinismo [22,23] : en su serie de 185 niñas (5-18 años), las que presentaban un hiperandrogenismo funcional pospuberal tenían, al nacer, un peso mucho más bajo que el grupo control [24] . En nuestra serie, la frecuencia de RCIU era de un 16% (versus un 8% en la población control). El conjunto de estos datos sugiere que la pubarquia precoz, el hiperandrogenismo ovárico funcional puberal y el hiperinsulinismo se inscriben en un continuo asociado al retraso de crecimiento intrauterino (RCIU). Este grupo precisa, de forma imperativa, vigilancia clínica, biológica y ecográfica regulares. A este respecto, el plasminogen activator-inhibitor tipo 1 (PPAI-1) podría constituir un marcador cuya elevación en el transcurso del período peripuberal hablaría en favor de un riesgo de desarrollar un HOF [25] . Cuadro 2. – Síndrome de ovario poliquístico: aspectos clínicos. Acné Hirsutismo FG >8 Obesidad Acantosis nigricans Alteraciones menstruales Espanio/amenorrea SOP típico 22 (88%) 21 (84%) 5 (20%) 2 (8%) 22 (88%) (n = 25) Pospubarquia precoz (n = 2) 2 (100%) 2 (100%) 0 0 1 (50%) Pospubertad precoz (n = 4) 4 (100%) 2 (50%) 2 (50%) 0 4 (100%) Insulinorresistencia (n = 4) 3 (75%) 4 (100%) 2 (50%) 1 (25%) 4 (100%) Familiar (n = 9) 8 (88%) 9 (100%) 3 (33%) 1 (11%) 8 (88%) SOP premenárquico 7 (100%) 7 (100%) 2 (28%) 0 - (n = 7) HOF (n = 13) 13 (100%) 7 (54%) 0 0 12 (92%) SOP: síndrome de ovario poliquístico; HOF: hiperandrogenismo ovárico funcional. Cuadro 3. – Síndrome de ovario poliquístico: datos hormonales. Testosterona SDHEA SHBG LH/FSH >2 Pico de LH/LH-RH (ng/ml) (mg/ml) (nmol/l) (mUI/ml) SOP típico 0,33-1,48 0,3-3,8 8,7-84,6 16 (64%) 17-130 (n = 25) (0,71 ± 0,30) (2,1 ± 1,02) (32,71 ± 21) (49,68 ± 31,34) Pospubarquia precoz 0,64-0,78 2,9-3,6 8,7-7,8 2 (100%) 20-74 (n = 2) 0,71 3,25 8,25 47 Pospubertad precoz 0,43-0,88 0,3-3,8 19-30,2 3 (75%) 22,3-29 (n = 5) (0,70 ± 0,17) (2,08 ± 1,38) (24,6 ± 7,9) (24,76 ± 3,68) Insulinorresistencia 0,42-1,17 1,6-2,98 43 3 (75%) 43-83,4 (n = 4) (0,78 ± 0,33) (2,22 ± 0,62) (62 ± 22) Familiar 0,33-1,48 0,8-2,98 11,8-84,6 4 (44%) 17-130 (n = 9) (0,76 ± 0,35) (1,89 ± 0,65) (38,8 ± 28,8) (57,95 ± 39,23) SOP premenárquico 0,55-0,96 0,9-3,1 14,6-34,3 4 (57%) 45-275 (n = 7) (0,75 ± 0,15) (1,75 ± 0,81) (25,9 ± 10,16) (149,6 ± 79,5) HOF 0,35-0,75 0,4-2,56 25,5-89,2 4 (30%) 14-50 (n = 13) (0,55 ± 0,11) (1,68 ± 0,63 (47,85 ± 28,66) (26,65 ± 14) SDHEA: sulfato de dehidroepiandrosterona; SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales LH: hormona luteinizante; LH-RH: hormona liberadora de hormona luteinizante; SOP: síndrome de ovario poliquístico; HOF: hiperandrogenismo ovárico funcional. Ginecología Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético E – 802-A-18 3
  4. 4. ¶ Forma pospuberal precoz central Varios autores han descrito la asociación pubertad precoz central, tratada o no, y SOP [26,27] . Es tentador imputar la aparición del SOP a un inicio precoz de la pubertad y, por tanto, a una hipersecreción de LH; sin embargo, resulta difícil de establecer a partir de dichos estudios. En nuestro grupo de 25 adolescentes, cuatro (16%) habían tenido previamente una pubertad precoz central y tres habían recibido tratamiento con análogos de LH-RH. Además, cinco pacientes (20%) habían tenido una menarquia prematura antes de los 11 años. Es interesante observar que el seguimiento de la evolución de las 25 pacientes tratadas por pubertad precoz central mostraba que algunas habían presentado, en los dos años siguientes a la menarquia, un hiperandrogenismo clínico: en seis de ellas (24%) se trataba de un SOP típico y en tres (12%) de un hiperandrogenismo ovárico funcional. En la serie de Lazar, que incluía 49 niñas tratadas con análogos de LH-RH por una pubertad precoz central evaluada tras finalizar la madurez, a los 0,5-4 años siguientes a la menarquia, un 40% desarrolló un SOP típico [27] . En la fisiopatología del SOP, la relevante función de hipersecreción de LH podría explicar la secreción exagerada y prematura de gonadotropinas en el transcurso de la pubertad precoz central, cuya persistencia podría conducir al desarrollo secundario de este síndrome. Apter ha descrito el papel clave de la hiperpulsatilidad peripuberal de LH en la aparición del SOP de la adolescente [26] . Hace poco, Veldhuis JD ha identificado una alteración del perfil de secreción espontáneo de la LH, de la androstenediona y de la testosterona con pérdida del sincronismo de secreción entre estos grupos de hormonas [28] . Algunos autores han subrayado el papel del tratamiento con agonistas de la LH-RH en la patogenia del SOP, pero los análisis son discordantes. Jay ha estudiado las consecuencias a medio plazo de la pubertad precoz central sobre la aparición de los ciclos tras la menarquia en 46 niñas tratadas por pubertad precoz central con análogos de la LH-RH. Estas adolescentes tuvieron su menarquia a una media de edad de 12,1 ± 1 año, es decir 1,2 ± 1,08 años tras el cese del tratamiento [29] . Los ciclos fueron regulares en un 41% de los casos en el transcurso del primer año posmenarquia, y en un 65% en el segundo año. Los ciclos se hicieron ovulatorios en el 90% de los casos al final del primer año. Por el contrario, Bridges, basándose exclusivamente en criterios ecográficos, ha observado el desarrollo de ovarios poliquísticos en el grupo de niñas jóvenes que habían tenido una pubertad precoz central tras el cese del tratamiento con análogos de LH- RH [30] . La relación entre pubertad precoz central y aparición posterior del SOP sigue siendo discutida: se requerirían estudios prospectivos sobre series más relevantes y homogéneas de adolescentes para confirmar esta relación. ¶ Síndrome de ovario poliquístico con insulinorresistencia Durante la pubertad, la sensibilidad a la insulina disminuye fisiológicamente, de forma paralela a la elevación de los andrógenos plasmáticos: las concentraciones de insulina basales se hallan aumentadas al final de la pubertad (Tanner IV-V) [31,32] . El hiperinsulinismo puberal contribuiría al desarrollo del SOP de la adolescente. Se ha documentado bien la relación hiperinsulinismo-hiperandrogenismo- alteraciones menstruales en el adulto. En la mujer, la hiperinsulinemia en ayunas o tras la prueba de la hiperglucemia provocada por vía oral se correlaciona con el hiperandrogenismo y la hipertrofia del estroma ovárico [33] . Apter ha estudiado esta relación hiperinsulinismo- hiperandrogenismo en las adolescentes: ha observado que las niñas obesas presentan un aumento significativo de la insulinemia en ayunas, y un pico más elevado de insulina con la hiperglucemia provocada por vía oral (HGVO) [34] . Además, Ibanez ha demostrado que el hiperinsulinismo está directamente relacionado con el grado de hiperandro- genismo, ya que el 38% de las adolescentes con antecedentes de pubarquia precoz y de hiperandrogenismo ovárico funcional pospuberal sufrían hiperinsulinismo [22] . Este mismo grupo de niñas tenía una concentración de insuline- like growth factor binding protein (IGFBP1) baja, correlacionada negativamente con el grado de hiper- insulinismo [35] . La búsqueda de una insulinorresistencia se basa en distintos parámetros, como el estudio de la relación glucemia/insulinemia en ayunas [36] , o de otros índices como el homeostasis model assessement (HOMA) [37] . No obstante, la técnica de referencia está representada por el estudio del pinzamiento euglucémico e hiperinsulinémico, realizado mediante perfusión continua de insulina, que bloquea la secreción endógena de insulina y permite evaluar con precisión la sensibilidad a la insulina según la cantidad de glucosa que debe administrarse para mantener una glucemia normal [38] . Lewy desarrolló dicha técnica para evaluar la insulinorresistencia de adolescentes obesas con SOP [39] , y demostró que en las adolescentes existe hiperinsulinemia en ayunas, disminución de la relación glucemia/insulinemia en ayunas y reducción de aproximadamente un 50% de la sensibilidad a la insulina, comparado con el grupo control. Las adolescentes con intolerancia a la glucosa presentan disminución del pico de secreción precoz de insulina con la hiperglucemia provocada por vía oral (HGVO), insulinorresistencia y aumento de la síntesis hepática de glucosa [40] . En las adolescentes de nuestro estudio, la glucemia en ayunas y la glucemia 2 horas después de una HGVO fueron normales en todos los casos. La insulinemia en ayunas variaba en 2-25 UI ml-1 (11,58 ± 6,22 UI ml-1 ). La relación glucemia/insulinemia en ayunas era inferior a 4,5 en todos los casos, lo que para Legro corresponde a un índice de insulinorresistencia [36] . Entre estas cuatro pacientes, una sola tenía un índice de masa corporal superior a 25 kg/m2 y la concentración media de testosterona era de 0,78 más o menos 0,33 ng ml-1 , más elevada que la media de la testosterona media del grupo. Además, utilizando como criterio de insulinorresistencia la relación glucemia/insulinemia inferior a 4,5, no se ha observado ninguna correlación entre el índice de masa corporal (IMC) y el índice de insulinorresistencia (r = –0,05). En realidad, no es seguro que pueda aplicarse este criterio en las adolescentes, más aún cuando la mayoría de ellas no tienen sobrepeso. Se han descrito alteraciones de la insulinosecreción precoz en pacientes no obesas con un hiperandrogenismo ovárico funcional [41] . En el mismo contexto, la insulinorresistencia suele acompañar al exceso de peso [42] . El hiperandrogenismo altera el pico de secreción precoz de la insulina, que se estudia mejor con la técnica del pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico. Esta alteración precoz de la secreción de insulina predispone al sobrepeso y agrava la insulinorresistencia, que a su vez mantiene el hiperandrogenismo. La insulina reduce la concentración de SHBG, considerada por algunos como un marcador de insulinorresistencia en las pacientes con SOP, puesto que el índice de HOMA es mucho mayor en las pacientes con una concentración de SHBG baja [43] . Asimismo, el descenso de la SHBG se considera un marcador de riesgo cardiovascular [44] . Además, hace poco se ha demostrado un aumento del riesgo de diabetes y de E – 802-A-18 Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético Ginecología 4
  5. 5. intolerancia a la glucosa en los familiares de primer grado de pacientes con SOP. Los familiares con una tolerancia a la glucosa normal tienen una insulinorresistencia indiscutible con respecto al grupo control [45] . En el grupo de SOP típico, los autores han anotado los antecedentes de diabetes en los familiares ya que, al tratarse de pacientes jóvenes, el objetivo principal consistía en reunir los argumentos que previeran la evolución hacia la diabetes de tipo 2: un 28% de las adolescentes tenían antecedentes familiares de diabetes. Por último, otros autores han estudiado la relación entre SOP u HOF, insulinorresistencia y secreción de growth hormone (GH): parece que ésta se encuentra reducida de forma significativa en las mujeres y adolescentes con SOP [46, 47] , mientras que es significativamente mayor en el grupo con HOF, en el que sólo existe una inmadurez ovárica transitoria [48] . Hoy en día se ignora si esta alteración de la secreción de la GH de los pacientes con SOP es intrínseca, independiente de la insulinorresistencia, o si se trata de una consecuencia del síndrome de insulinorresistencia [48] . FORMA PREMENÁRQUICA En la presente serie se ha individualizado un grupo especial de siete niñas que habían desarrollado un SOP antes de la menarquia. Tenían entre 10 años y nueve meses y 12 años y cinco meses (media de edad de 11,96 ± 0,63 años). El SOP habían aparecido a la edad normal de la menstruación, si se considera que ésta es de 12 años y medio en Francia [2] . El desarrollo puberal se estimaba de IV y V según la puntuación de Tanner, y la edad ósea variaba en 13-14 años. El hiperandrogenismo era manifiesto en todos los casos con hirsutismo evaluado en más de 10 y acné. El hiperandrogenismo biológico era franco, con una concentración de testosterona variable (0,75 y 0,96 ng ml-1 [m = 0,75 ± 0,15 ng ml-1 ]). Se excluyó una forma tardía de bloqueo de la 21-hidroxilasa (mediante el estudio de la respuesta de la 17-OH-progesterona en la prueba de la adrenocorticotrophic hormone [ACTH]). La participación gonadotrópica se comprobaba con la significativa elevación de la concentración de LH con la LH-RH, es decir, un pico entre 45-275 mUI l-1 y una media de 149,68 ± 79,54 mUI l-1 . Seis de cada siete veces, la relación LH/FSH también es superior a 2. En este grupo existía una impregnación estrogénica clara, ya que la media de la concentración de estrógenos era de 76,16 ± 46,13 pg ml-1 (N = 25-50 pg ml-1 ). La ecografía pélvica demostraba en todos lo casos signos característicos del SOP. La individualización de este grupo parece interesante, pues en este caso el SOP parece inscribirse en un contexto de adelanto de la pubertad, al igual que en la pubarquia precoz o en la pubertad precoz central, como demuestra el adelanto de la madurez observado en nuestras pacientes: en efecto, cuatro de las siete niñas habían tenido una pubertad precoz central, y tres de ellas se habían tratado. El diagnóstico de esta forma especial resulta complicado, pues precisa, en primer lugar, la exclusión de los déficit enzimáticos suprarrenales, en especial el bloqueo parcial de la 21-hidroxilasa y el bloqueo de la 11-hidroxilasa. La evolución favorable con un tratamiento que asocia antiandrógenos y estrógenos observado en nuestras siete pacientes confirma a posteriori el diagnóstico evidente de SOP. FORMAS LÍMITE En el transcurso de este mismo período también se han seguido a 13 adolescentes con un hiperandrogenismo franco. La ausencia de signos ecográficos característicos en ellas nos incita a pensar en hiperandrogenismos ováricos funcionales (HOF). No obstante, esta definición no es unívoca: para algunos autores, el SOP representaría la forma principal de HOF. La media de edad de las adolescentes era de 15,8 ± 2 años. En este grupo, el acné y las alteraciones menstruales eran los signos más constantes, y el hirsutismo estaba presente en siete casos de 13. El hiperandrogenismo biológico era variable (0,35 a 0,75 ng ml-1 [0,55 ± 0,11 ng ml-1 ]), la relación LH/FSH era superior a 2 en cuatro casos y el pico de LH con LH-RH era superior a 30 UI ml-1 en un único caso. Según la literatura, se han integrado otros fenotipos en el marco del HOF. Ibanez ha descrito dos formas especiales de hiperandrogenismo funcional ovárico en dos grupos distintos de adolescentes. Las adolescentes del primer grupo tenían antecedente de RCIU y presentaban un hiperandrogenismo subclínico. Entre ellas, un 40% sufría una disovulación a pesar de los ciclos menstruales regulares [23] . El segundo grupo comprendía adolescentes con un antecedente de pubarquia precoz e hiper- androgenismo ovárico funcional, caracterizado por una respuesta exagerada de la 17-OH progesterona con análogos de la LH-RH, en ausencia de una elevación de la LH y de ovarios poliquísticos en la ecografía [49] . Asimismo, da la impresión de que la pubertad precoz puede favorecer la aparición posterior del HOF. En este grupo, cinco niñas tenían una pubertad precoz central (tres de ellas recibían tratamiento) y dos niñas tenían una menarquia prematura antes de los 11 años de edad. El seguimiento de estas formas límite sigue siendo discutido: en algunos casos, los progestágenos con actividad antiandrógena como el acetato de clormadinona permiten observar un retroceso [50] de los síntomas clínicos y biológicos. No obstante, la evolución a largo plazo sigue siendo aleatoria. Aspectos genéticos y moleculares del síndrome de ovario poliquístico SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO FAMILIAR Los estudios de segregación familiar han subrayado la elevada incidencia del SOP en los familiares de primer grado de pacientes afectados y han evocado un papel relevante del componente genético en la génesis de este síndrome. Debido a la variabilidad de los fenotipos del SOP, los criterios utilizados para identificar los casos índice y los miembros afectados de la familia difieren según los estudios. Esto podría explicar, por una parte, la variabilidad de los resultados en términos de incidencia del SOP y, por otra, la ausencia de un consenso entre los estudios respecto al modo de transmisión exacto de dicho síndrome. Recientemente, Kahsar-Miller ha demostrado que, de los familiares de 93 adolescentes con SOP, el 35% de las madres y el 40% de las hermanas tenían un SOP [51] . Esta incidencia es diferente si se tiene en cuenta el estado de las mujeres (menopáusicas o tratadas). En la presente serie, la noción de hirsutismo y/o de alteraciones menstruales en las madres y/o las hermanas está presente en más de la tercera parte de los casos. Estos datos, al igual que los de la literatura, confirman el papel de un factor genético en la transmisión del SOP. Cooper, que ha realizado el primer estudio de segregación familiar del SOP, concluye que este síndrome se transmite según un modo autosómico dominante con una penetrancia baja [52] . Dicho estudio sólo comprende a familiares de primer grado de los pacientes afectados y excluye a los varones con una afectación equivalente al SOP (alopecia precoz). La hipótesis de Cooper se ha fortalecido con diversos estudios familiares posteriores, como los de Ginecología Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético E – 802-A-18 5
  6. 6. Carey [53] y Govind [54] . Givens, por el contrario, ha evocado un modo de transmisión ligado al cromosoma X. Su estudio comprende un número mayor de casos (más de 150 pacientes), con la inclusión de determinados árboles genealógicos (Cuadro 4) [55] . Un segundo tipo de estudio de la segregación del SOP se ha basado en el estudio de gemelos. Se han descrito casos de SOP en gemelos monocigotos, hecho rara vez analizado. Jahanfar, por su parte, ha realizado un estudio de 34 pares de gemelos monocigotos o dicigotos con el fin de diferenciar pacientes con SOP. Ha observado una discordancia de los fenotipos en 11 pares de gemelos, cinco de ellos monocigotos y seis dicigotos [56] . Según dicho estudio, el SOP tendría un modo de herencia más complejo que el autosómico dominante, probablemente ligado al X o poligénico. ALTERACIONES MOLECULARES Las alteraciones moleculares asociadas al SOP pueden afectar a todos los niveles de función y de regulación ovárica. Los estudios de relación en las familias de SOP han permitido probar un número determinado de genes candidatos, en especial los implicados en la esteroidogénesis, la síntesis y la regulación de las gonadotropinas, en el metabolismo de los carbohidratos y los genes que codifican las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Algunos de estos estudios se han referido a las adolescentes. ¶ Genes implicados en la síntesis de glucocorticoides Gen CYP11A Se ha demostrado que las células de la teca interna de los folículos de ovarios poliquísticos presentaban tasas de producción aumentadas de androstenediona y de progesterona in vitro con respecto a las células tecales normales [57] . Esto ha sugerido que las alteraciones de la esteroidogénesis se situaban a nivel o antes de la etapa de síntesis de la progesterona. La enzima citocromo P450scc cataliza la conversión de colesterol en pregnenolona, primera etapa que condiciona la esteroidogénesis. Una sobreexpresión de dicha enzima podría originar una hiperandrogénesis. Por el contrario, conviene recordar que otra enzima, la aromatasa (citocromo P450 arom), limita la biodisponibilidad en andrógenos catalizando la conversión de los esteroides C19 (andrógenos) en C18 (estrógenos). Gharani ha realizado un estudio de relación entre el polimorfismo del gen CYP11A y el SOP en 97 individuos afectados, adolescentes y grupo control. Ha demostrado una asociación significativa entre el polimorfismo del pentanucleótido (tttta) n situado en la posición –528 del ATG y el hirsutismo, así como la concentración de testosterona total (relación no paramétrica [NPL] puntuación = 3, p = 0,003) [57] . Este resultado ha sugerido un papel de las variantes alélicas de dicho gen en la aparición del hiperandrogenismo. Pugeat ha descrito la relación entre el polimorfismo (tttta) del gen CYP11A y la presencia de ovarios poliquísticos en las mujeres con hirsutismo [58] . La secuenciación del gen CYP11A no ha permitido probar ninguna mutación [57] . Parece que el polimorfismo descrito está en desequilibrio de unión con el locus responsable del SOP, probablemente localizado en la región promotora del gen, o incluso en la región intrónica. Estos estudios que conciernen al gen CYP11A sugieren con fuerza un factor mayor de susceptibilidad al SOP, sobre todo en las adolescentes. Gen CYP17 El CYP17 codifica una enzima, el citocromo P450c17a, que posee una actividad 17ahidroxilasa y 17,20-liasa. En las células ováricas tecales, el citocromo P450c17a convierte la progesterona en 17a-hidroxiprogesterona (gracias a su actividad 17ahidroxilasa), y más tarde la 17a- hidroxiprogesterona en delta-4-androstenediona (gracias a su actividad 17,20-liasa). Posteriormente se transforma la delta-4-androstenediona en testosterona gracias a la 17b reductasa [59] . Las pacientes con SOP tienen un aumento de la actividad del citocromo P450c17a y, en especial, de la actividad 17a-hidroxilasa, que entraña una hiperproducción de andrógenos. En las adolescentes, una respuesta exagerada de la 17a-hidroxiprogesterona en la prueba de la estimulación con agonistas de la LH-RH confirma dicha hipótesis [60] . Además, el sistema insulina/insuline growth factor (IGF) estimula la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la P450c17a y amplifica su actividad. De esta forma, la insulinorresistencia mantiene o agrava el hiperandrogenismo del SOP, sobre todo en la adolescente, mediante una hiperfosforilación de las serinas que inhibe la actividad del receptor de la insulina y aumenta la actividad de la 17,20-liasa [61] . Carey ha estudiado la asociación del gen CYP17 con el SOP en 14 familias caucásicas de 81 pacientes afectados (SOP y alopecia en los varones) [62] , y ha identificado una mutación C por T a –34 bp del ATG en la región 5’, promotora del gen CYP17 (puntuación de Lod de 3,57). Esta mutación se asocia al SOP, pero no puede ser una causa primaria del síndrome. Parece estar relacionada con el grado de hiperandrogenismo, ya que el 8% de las pacientes con SOP tienen una mutación homocigótica de dicho gen, ausente en los controles [63] . Gharani ha realizado el mismo estudio, pero con mayor número de casos-control (n = 96) [64] , y ha encontrado que la mutación descrita por Carey a nivel de la región promotora del gen CYP17 estaba presente con la misma frecuencia en casos y en controles, es decir, respectivamente 67% y 62%. Para Gharani, esta mutación sería en realidad un polimorfismo, y en tal caso el gen CYP17 no jugaría ningún papel relevante en la patogenia del SOP [64] . Recientemente, el estudio de transfección de células tecales con plásmidos ha permitido demostrar que la actividad del CYP17 se encuentra modulada por factores de transcripción (SF1) y que el elemento de respuesta se halla localizado entre –750 y –109 pares de bases del sitio de iniciación de la trascripción [65] . La transducción de la señal pasa por un aumento del ácido adenosina monofosfato cíclico (AMPc), que regula directamente la actividad del gen CYP17 [65] . Se ha discutido Cuadro 4. – Estudios familiares, criterios de diagnóstico y forma de transmisión del síndrome de ovario poliquístico (SOP). Autores Criterios de SOP Forma de transmisión Cooper et al [52] Oligomenorrea, hirsutismo, ovarios poliquísticos (culdoscopia) Autosómico dominante con penetrancia leve Givens et al [55] Hirsutismo y ovarios poliquísticos (exploración + cirugía) Dominante ligado al X Carey et al [53] Ovarios poliquísticos en la ecografía Autosómico dominante, con un 90% de penetrancia E – 802-A-18 Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético Ginecología 6
  7. 7. el papel de otros factores de trascripción como el Sp1 en la sobreexpresión del gen CYP17, generada por la mutación de la región promotora [65] . Más recientemente, el estudio de la expresión de algunos genes, expresados por las células tecales de biopsia ovárica de pacientes con SOP (con la técnica de los chips con ácido desoxirribonucleico [ADN]), ha demostrado un aumento de la expresión de la aldehido- deshidrogenasa 6 y de la retinol-deshidrogenasa 2. Estas enzimas desempeñan un papel en la síntesis de los ácidos retinoicos y en la expresión del factor de transcripción GATA6. Se ha probado que este último aumenta la actividad de la 17a-hidroxilasa. Estos datos apasionantes sugieren la intervención de nuevos genes en la patogenia del SOP [66] . Gen CYP21 El papel de las mutaciones heterocigotas del gen CYP21 en el desarrollo del hiperandrogenismo funcional [67] aún es controvertido Para algunos, la existencia de mutaciones heterocigotas del CYP21 en las mujeres con hiperandrogenismo ovárico funcional constituye un hecho adquirido [68] . Witchel ha realizado un estudio del gen CYP21 en una población de 43 niñas con hiper- androgenismo o con un factor de riesgo de desarrollar un SOP (pubarquia o pubertad precoces). El autor ha demostrado que un 35% presentaba una mutación heterocigótica del CYP21 (versus un 6,6% en los controles) [69] . Se trata, en particular, de mutaciones intrónicas V281L, I172N, P30L, P453S y Q318X y de deleciones amplias. Si se tiene en cuenta la frecuencia de las formas heterocigotas para las mutaciones CYP21 y la frecuencia de hiperandrogenismo funcional en adolescentes, queda por saber si dicha asociación es aleatoria. Diversos estudios han realizado un acercamiento contrario, estudiando la incidencia del hiperandrogenismo entre heterocigotos para la mutación CYP21. Knochenhauer ha probado que estas pacientes tenían una incidencia de hiperandrogenismo comparable a la de la población general [70] . Se ha demostrado una asociación significativa de mutaciones heterocigotas del gen CYP 21, en especial la mutación V281L (10/30) frente a 1/14 en los controles [71] . Gen del receptor de andrógenos En el transcurso del SOP, la producción in vitro de andrógenos por las células tecales es mayor que en los controles [72] . No obstante, algunas pacientes tienen una concentración normal de andrógenos, lo que sugiere una sensibilidad exagerada a los mismos. En las células destinatarias, los andrógenos actúan por medio de su receptor, cuyo gen se encuentra en el cromosoma Xq11.2. La porción N- terminal de este gen es la localización de un gran polimorfismo, con un número variable de repeticiones CAG, que codifican la glutamina. Se ha demostrado que el nivel de acción de transcripción del receptor de los andrógenos varía según el número de CAG: cuanto más bajo es el número de CAG, mayor es la actividad del receptor [73] . El estudio de dicho polimorfismo se ha realizado sobre todo en mujeres adultas con SOP. Al principio, Urbanek, mediante la técnica de transmission disequilibrium test (TDT), no probó ninguna relación significativa entre el polimorfismo de las CAG y el SOP [74] . Mifsud estudió el número de tripletes CAG con un secuenciador automático en 91 pacientes con SOP confirmado, y lo comparó con un grupo control. Ha observado que el grupo con una concentración de andrógenos normal (testosterona <1,73 nm/l) tenía un predominio de alelo corto (número de CAG <21) con respecto al grupo con una concentración de testosterona elevada. Este resultado sugiere que el alelo corto quedaría asociado a un aumento de la actividad del receptor de los andrógenos [73] . No obstante, en dicho estudio, los autores no tuvieron en cuenta el grado de inactivación del X. Esto condiciona la expresión del polimorfismo en función de que el alelo sospechoso se exprese sobre el alelo activo o inactivo del X [75] . Hickey ha estudiado la frecuencia de distribución de los alelos que llevaban el polimorfismo CAG y su expresión según el grado de inactivación del X en mujeres australianas con SOP, según si eran fértiles o no. Ha concluido que las mujeres infértiles tenían un predomino del alelo largo (número de CAG >22) comparado con el de las mujeres fértiles y los grupos control. El alelo largo se correlacionaba asimismo con una concentración elevada de testosterona [75] . Ibanez realizó el primer estudio del polimorfismo de los CAG en adolescentes, demostrando que el alelo corto (CAG <20) se correlacionaba con un mayor riesgo de prematuridad precoz e hiperandrogenismo clínico y biológico [76] . En nuestra experiencia, el análisis del polimorfismo CAG no permite por el momento sacar conclusiones definitivas. Gen de la «globulina transportadora de hormonas sexuales» Como se ha subrayado con anterioridad, a menudo se encuentra una concentración anormalmente baja de SHBG en pacientes con SOP, lo que agrava el hiperandrogenismo. El equipo de Hogeveen ha descrito variaciones de la secuencia de los dos alelos del gen que codifica la SHBG en una mujer con un hiperandrogenismo grave durante el embarazo [77] . La concentración de SHBG era baja los dos primeros años después del parto en ausencia de cualquier impregnación hormonal. Se han descrito dos mutaciones sobre cada alelo del gen, así como una mutación P156L sobre el exón 4. Se trata de un polimorfismo, pues se ha encontrado en cuatro mujeres con fenotipos variados (obesidad, hirsutismo, hiperandrogenismo, etc.). Este polimorfismo entraña una glicosilación anómala de la extremidad C-terminal del gen y, por tanto, una secreción insuficiente de SHBG. La segunda mutación es una mutación terminadora E326 sobre el exón 8, responsable de un codón de terminación. No se ha realizado ningún estudio de este gen en adolescentes. ¶ Genes implicados en el metabolismo de los carbohidratos La frecuencia de la insulinorresistencia asociada al SOP está bien establecida, lo mismo que se conoce el aumento del riesgo de desarrollo de una diabetes de tipo 2. La insulina actúa por medio de su receptor, y a alta concentración a través del receptor del IGF-1, para estimular la esteroidogénesis. Se consideran las alteraciones primarias del gen del receptor de la insulina o del gen de la insulina, al igual que las alteraciones del sustrato del receptor (IRS-1 y 2) como factores implicados en la patogenia del SOP. Gen del receptor de la insulina Los primeros estudios realizados en pacientes con insulinorresistencia grave, acantosis nigricans y SOP han permitido identificar una mutación del dominio tirosincinasa del receptor de la insulina [78] . Algunos estudios posteriores no han confirmado dichos resultados, pero hablan más bien a favor de polimorfismos en la región que codifica o que no codifica este gen. Talbot ha realizado un estudio del gen del receptor de la insulina (con el método single-stranded conformation polymorphism, SSCF) en 24 pacientes adultas con SOP e insulinorresistencia Ginecología Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético E – 802-A-18 7
  8. 8. confirmadas. Ha descrito algunos polimorfismos con una variación del número de repeticiones (ATTT) y (TC) en el exón 11, las variantes (Asp519, Ala523) en el exón 8, (Asn838) en el exón 13 y (Tyr984, His1058) en el exón 17 [79] . En dicho estudio, el autor no ha demostrado mutaciones, inserciones o deleciones del gen. Siegel ha descrito la asociación significativa entre el SOP y el alelo T (C/T) de la His1058 sobre el dominio tirosincinasa del gen del receptor de la insulina [80] . Su estudio comprende adolescentes a partir de los 16 años de edad. Tucci ha realizado su estudio en una población de pacientes con SOP cuya edad variaba entre 14 y 60 años. Ha probado una asociación entre el marcador D19S884, localizado en 19P13.3 cerca del gen del receptor de la insulina, y el SOP [81] . Para este equipo, el gen de susceptibilidad se localizaría en 19P13.3, en la región del gen del receptor de insulina. Gen de la insulina Existe un polimorfismo del gen de la insulina: variable number tandeam repeat (VNTR), que estaría asociado a la patogenia del SOP. Waterworth ha realizado un estudio del gen INS VNTR en 17 familias con SOP (147 personas, entre las cuales había adolescentes). Ha utilizado un marcador D11S922 localizado en 1,5 centimorgans (cM) distal al INS. El 60% de las pacientes tenían una relación significativa con este locus (puntuación de Lod de 2,27). El ser homocigoto para el alelo III del VNTR predispone al hiperinsulinismo y a las alteraciones de la ovulación asociadas al SOP [82] . Urbanek no ha observado ninguna asociación de este gen con el SOP en una población de edad variable [74] . El polimorfismo del INS VNTR se ha asociado asimismo a la pubarquia prematura, al hiperinsulinismo y a la dislipemia en las niñas predispuestas al desarrollo del SOP posmenárquico. Según Ibanez, este fenotipo especial estaría asociado al alelo de clase I [83] . Gen de las proteínas sustrato del receptor de insulina Las proteínas sustrato del receptor de la insulina (IRS proteins: IRS-1 e IRS-2) son indispensables en la transducción de la señal de la insulina en las células. Los polimorfismos de los genes que codifican para IRS-1 (Gly972Arg) e IRS-2 (Gly1057Asp) se han asociado a la susceptibilidad a la diabetes de tipo 2 [84] . El estudio de Urbanek ha excluido la asociación entre el SOP y el gen IRS [74] . Recientemente, se han asociado polimorfismos de este gen a fenotipos de hiperandrogenismo, entre ellos el SOP. Así pues, se han encontrado las variantes alélicas Gly972Arg de la IRS-1 y Gly1057Asp de la IRS-2 de forma predominante en 53 pacientes con SOP [85] . Dichas variantes eran más comunes en pacientes con insulinorresistencia en comparación con las que no la tenían o con personas sanas (39,6 versus 4,0 y 16,6%, p <0,0031, respectivamente). Las alteraciones funcionales de las IRS asociadas al SOP se han probado suficientemente. Existe un descenso significativo de la fosforilación del receptor de la insulina y un exceso de serinacinasa de los fibroblastos en un 50% de los pacientes con SOP [84] . Esta alteración parece ser la causa del descenso de la fosforilación de la tirosincinasa y, por tanto, de la alteración de la acción de la insulina. Por su parte, Li ha demostrado que los fibroblastos de los pacientes con SOP presentan una captación de insulina reducida en un 40% con respecto a los controles [87] . Los inhibidores de la serinacinasa restauran la sensibilidad a la insulina y podrían constituir una esperanza terapéutica. Tales estudios se han realizado en pacientes de edad variable, incluyendo adolescentes. Gen de la calpaína 10 La calpaína 10 es una cisteína proteasa que parece aumentar la susceptibilidad a la diabetes de tipo 2, con un incremento del riesgo de insulinorresistencia. El gen de la calpaína se localiza en 2q37. Mediante la técnica del single nucleotide polymorphisms (SNP), Ehrmann no ha probado ninguna asociación entre los polimorfismos (SNP-43, 19, 63) del gen de la calpaína 10 y el fenotipo de SOP [88] . Por el contrario, gracias al estudio de la combinación de los haplotipos, concluye que el haplotipo 112/121 se halla asociado de forma significativa a la insulinorresistencia y a un riesgo dos veces mayor de SOP. Este gen no se ha estudiado en adolescentes. Hace poco, se ha revelado que el alelo C del locus UCSNP45 del gen de la calpaína se hallaba asociado al hirsutismo idiopático [89] . Gen de la resistina La resistina es una hormona proteica que parece modular la tolerancia a la glucosa y la acción de la insulina. Debido a la acción de la hormona y a la localización del gen en 19P13.3, es posible que el gen de la resistina sea un gen de susceptibilidad del SOP. No obstante, el estudio del polimorfismo en tres grupos de mujeres de distintos fenotipos, el SOP incluido, no ha demostrado ninguna asociación significativa [90] . No se ha realizado ningún estudio de este gen en adolescentes. ¶ Genes implicados en la acción y regulación de las gonadotropinas Gen de la «hormona luteinizante» y de su receptor La LH juega un papel determinante (potenciado por el hiperinsulinismo) en la producción tecal de andrógenos. El análisis estructural del gen de la subunidad b de la LH prueba la existencia de polimorfismos Trp8Arg e Ile5Thr, responsables de variantes estructurales de la LH. Dichas alteraciones se han hallado con la misma frecuencia en las mujeres con SOP y en las personas sanas [91] . Por el contrario, no se han realizado estudios en las adolescentes. Es interesante recordar que se han identificado mutaciones inactivadoras del receptor de la LH en niñas con cariotipo normal (XX), con amenorrea primaria o secundaria con una concentración elevada de LH y con ovarios poliquísticos en la ecografía [92] . Por el momento, no se ha realizado ningún estudio genético del receptor de la LH en las adolescentes con un verdadero SOP. Gen de la «hormona foliculoestimulante» y de su receptor La FSH desempeña un papel determinante en la maduración folicular y la secreción de estrógenos por las células de la granulosa. En las pacientes con un SOP, existe un cese de la maduración folicular que sugiere probables alteraciones del gen de la FSH y/o de su receptor. Tong ha realizado una secuenciación del gen de la subunidad b de la FSH en 135 mujeres con SOP y en 105 grupo control [93] . No ha encontrado mutaciones del gen, sino tan sólo un polimorfismo C76T en el exón 3, más frecuente en mujeres obesas con SOP, y su carácter homocigoto era más común en pacientes con SOP que en grupo control. Además, los estudios del gen del receptor de la FSH no han demostrado ninguna asociación con el SOP. La variante alélica Thr307/Ser680 se ha encontrado con la misma frecuencia en los enfermos y en las personas sanas [94] . Gen de la folistatina En un amplio estudio sobre 37 genes candidatos del SOP en el seno de una población heterogénea de pacientes con SOP entre las cuales había adolescentes, Urbanek ha E – 802-A-18 Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético Ginecología 8
  9. 9. observado que la relación más relevante era de del gen de la folistatina [74] . Su estudio posterior, realizado en 249 pacientes afectadas y sus familiares, ha consistido en la secuenciación del gen de la folistatina, la identificación del genotipo mediante SSCP utilizando los marcadores D5S474, D5S822 et D5S623 y, por último, el estudio de la expresión del ARNm en los fibroblastos [95] . Urbanek ha identificado 20 variantes del gen de la folistatina, de las cuales, la más frecuente es la variante A78T del exón 6 del gen [95] . No se han establecido bien las consecuencias funcionales de dicho polimorfismo, pues en comparación con las personas sanas no se han observado diferencias de expresión del ARNm en los fibroblastos de los pacientes con SOP. Estos resultados cuestionan de nuevo el papel de la folistatina en la fisiopatología del SOP. Genes del receptor de la dopamina La dopamina inhibe la secreción de gonadotrophin releasing hormone (GnRH) y de prolactina. Se han identificado polimorfismos en los genes de los receptores D2 y D3 de la dopamina. En las mujeres de origen español [96] , la homocigocidad para el alelo raro (alelo 2) del receptor D3 se ha asociado a la resistencia al citrato de clomifeno. Un estudio casos-control, realizado en mujeres de distinto origen étnico, no ha demostrado ninguna asociación significativa entre los diferentes alelos del receptor D3 de la dopamina y el SOP [97] . Este gen no se ha estudiado en adolescentes. ¶ Gen del complejo mayor de histocompatibilidad Los estudios relativos a la asociación del SOP con algunos loci del sistema de antígenos leucocíticos humanos (HLA) son controvertidos. En realidad, los criterios fenotípicos utilizados son diferentes según los estudios. Mandel ha estudiado cuatro familias en las cuales dos miembros al menos tenían un SOP, adolescentes incluidos entre otros. No ha observado ninguna asociación con el sistema HLA [98] . Por el contrario, Hague ha encontrado un predominio del alelo DRW6 en 99 pacientes con ovarios poliquísticos frente a los controles [99] . Ober ha descrito la asociación del SOP con el alelo DQA10501 y la frecuencia de la forma homocigótica de dicho alelo [100] . La aparición de un SOP estaría relacionada con algunos alelos del sistema HLA y la herencia sería de tipo recesivo. En resumen, los datos recientes de la literatura muestran bien la agregación familiar del síndrome de ovario poliquístico. El modo de transmisión de este síndrome es todavía incierto, aunque la mayoría de los estudios hablan a favor de una transmisión autosómica dominante, probablemente modificada por los factores medioambientales. Se han sugerido varios loci como genes candidatos del SOP, en concreto los genes CYP11A, CYP21A, el gen de la insulina y de su receptor. No obstante, la mayoría de los estudios no se han interesado de forma especial por las adolescentes. Aspectos terapéuticos ANTIANDRÓGENOS Y ESTRÓGENOS Quince adolescentes de las 25 con SOP típico recibieron tratamiento con la asociación de un antiandrógeno de tipo acetato de ciproterona (comprimidos de 50 mg) a dosis de 50-100 mg/día y de un estrógeno (estradiol, en comprimidos de 1 o 2 mg) a dosis de 1-2 mg/día, prescrito del 5.º al 25.º día del ciclo. La evolución clínica fue favorable en todos lo casos, con regresión del hirsutismo y el acné. Desde el punto de vista biológico, al cabo de 6 meses de tratamiento se produjo un descenso significativo de las cifras de testosterona, que pasó de 0,77 ± 0,33 ng/ml a 0,34 ± 0,11 ng/ml (p = 0,0001). Los ciclos menstruales se regularizaron en la mayoría de los casos, excepto en tres adolescentes, quienes sufrieron una amenorrea secundaria. La mejoría de los signos ecográficos fue más lenta pero constante después de 1 año de tratamiento. Estos resultados muestran bien el papel de los antiandrógenos, en especial el acetato de ciproterona, sobre el hiperandrogenismo clínico y biológico. Este antiandrógeno reestablece los ciclos menstruales gracias a su efecto progestágeno. Por el contrario, Ibanez, en su estudio sobre el efecto de la flutamida, un antiandrógeno puro prescrito a dosis de 250 mg/día durante 18 meses en adolescentes con SOP, no notó mejoría de la concentración de ciclos ovulatorios [101] . Además, los antiandrógenos solos no mejoran la insulinosensibilidad [101] . El problema de fondo sigue centrado en la duración del tratamiento: en 4/5 de nuestras adolescentes con SOP, la ventana terapéutica realizada cada año se ha saldado con la reanudación del tratamiento. PROGESTÁGENOS Diez adolescentes de las 25 con SOP típico, pero con expresión más moderada, recibieron tratamiento con un progestágeno de tipo acetato de clormadinona (comprimidos de 5 o 10 mg), a dosis de 5-10 mg/día del 16.º al 25.º día del ciclo. La evolución estuvo marcada por la regresión de las alteraciones del ciclo, el acné y el hirsutismo en ocho casos. No obstante, en dos de ellos fue preciso continuar con los antiandrógenos. El descenso de la concentración de testosterona también era significativo en dicho grupo, ya que la testosterona media pasó de 0,61 ± 0,25 ng/ml a 0,38 ± 0,07 ng/ml (p = 0,004). Sin embargo, la evolución tras la ventana terapéutica (cese del tratamiento después de un año) estuvo marcada por la recidiva del hiperandrogenismo, y hubo que recurrir al tratamiento con antiandrógenos y estrógenos en todos los casos. El acetato de clormadinona restableció los ciclos menstruales mediante su efecto progestágeno y antigonadótropo. Asimismo, redujo los signos clínicos de hiperandrogenismo gracias a su acción recientemente descubierta: el acetato de clormadinona, capaz de disminuir la activación de la trascripción de un gen androgenodependiente [102] . Por el contrario, su eficacia limitada a largo plazo traduce de manera verosímil la evolución de una forma límite de SOP a la constitución de un SOP probado. INSULINOSENSIBILIZADORES Glueck ha descrito el primer ensayo terapéutico con metformina, prescrita a dosis de 1.500-2.550 mg/día en adolescentes con SOP. El 91% de éstas recuperó los ciclos normales, con un 39% de los mismos ovulatorios [103] . Ibanez también ha estudiado el efecto de la metformina prescrita a dosis de 1.250 mg/día durante 6 meses en diez adolescentes con SOP. Este grupo demostró una disminución significativa del hiperandrogenismo clínico y biológico, mejoría de la insulinorresistencia y normalización de los ciclos menstruales [104] . El impacto de la metformina sobre el hiperandrogenismo pasa por una acción directa sobre la esteroidogénesis ovárica [105] . De igual manera, la metformina parece actuar sobre el hiperandroge- nismo funcional suprarrenal, que participa en el hiper- Ginecología Síndrome de ovario poliquístico en período peripuberal: polimorfismo clínico, biológico, metabólico y genético E – 802-A-18 9
  10. 10. androgenismo del SOP. Recientemente, Arslanian ha estudiado el efecto de la metformina prescrita durante 3 meses a dosis de 850 mg/día en 15 adolescentes obesas con SOP e intolerancia a la glucosa [106] . Este equipo ha estudiado la tolerancia a la glucosa mediante una HGVO, la sensibilidad a la insulina mediante el estudio del pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico y la esteroidogénesis suprarrenal mediante la prueba de la ACTH con la medición de la androstenediona, la 17- hidroxipregnenolona y la 17-hidroxiprogesterona. La metformina restableció la tolerancia a la glucosa en un 57% de los casos, aumentó la sensibilidad a la insulina un 15% y redujo el hiperandrogenismo un 35-45%. También redujo la síntesis de andrógenos suprarrenales. La metformina ha demostrado tener una eficacia comparable sobre las obesas, en adolescentes con antecedentes de RCIU e hiperandrogenismo ovárico funcional [103] . Ibanez ha estudiado el efecto del tratamiento con metformina sola a dosis de 250 mg/día, y con metformina-flutamida durante una duración de 9 meses, en tres grupos comparables de adolescentes con SOP [107,108] . Este equipo ha probado que la concentración de ovulación global aumenta un 75% tras la metformina sola y un 92% tras la asociación metformina- flutamida [108] . Dicha asociación aumenta el riesgo de embarazo debido a la restauración de los ciclos, y es lo que ha hecho que este grupo pruebe la adición de un anticonceptivo con estrógenos-progestágenos a dosis bajas (3.ª generación) en 31 adolescentes no obesas. Mantiene el efecto beneficioso de la metformina-flutamida sobre la insulinorresistencia y el hiperandrogenismo [109] . Ninguna de nuestras adolescentes se benefició del tratamiento con insulinosensibilizadores. En efecto, los estudios terapéuticos con metformina han demostrado su inocuidad en las adolescentes [110] . No obstante, en Francia no se ha autorizado su comercialización para esta edad. En tales condiciones, sería muy deseable que un protocolo terapéutico nacional se pusiera en marcha rápidamente. Por último, una nueva clase terapéutica representada por las tiazolidinedionas, agonistas del peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR)g, ha probado su eficacia sobre la insulinorresistencia y el hiperandrogenismo en mujeres adultas con SOP: la función endotelial de estas mujeres parece que ha mejorado y que las protege contra el riesgo cardiovascular [111,112] . Pese a ello, no se han descrito estudios en adolescentes. Conclusión El síndrome de ovario poliquístico de la adolescente es común. La presentación clínica es heterogénea, la fisiopatología compleja y las alteraciones moleculares asociadas múltiples. El análisis de esta serie de adolescentes con hiperandrogenismo (causas suprarrenales excluidas) ha permitido individualizar algunas formas especiales de SOP: – la forma típica posmenárquica, con una definición estricta y un tratamiento bien establecido; – la forma pospubárquica precoz, que permite considerar esta situación como de riesgo y que requiere un seguimiento de estas niñas en la adolescencia; – la forma pospubertad precoz, que hace pensar en una relación entre la producción prematura y excesiva de LH y el desarrollo de un SOP. Dicha asociación parece significativa en nuestras pacientes y se apoya más en estudios prospectivos, siguiendo la evolución de niñas tratadas con pubertad precoz central; – la forma con insulinorresistencia, que refleja la asociación SOP-alteraciones metabólicas que permite insistir en la exploración metabólica de estas adolescentes con riesgo de desarrollar una diabetes de tipo 2; – la forma familiar del SOP, de transmisión genética muy probablemente autosómica dominante. Los estudios genéticos y moleculares no son exhaustivos y aún no se conocen bien el/los gene(s) de predisposición; – la forma premenárquica, que constituye una forma muy precoz de SOP, de difícil diagnóstico y seguimiento delicado debido al período clave de la actividad gonadótropa. A pesar de un análisis fino de estas distintas formas clínicas, el diagnóstico diferencial con el hiperandrogenismo sigue siendo complicado en un determinado número de casos. Por último, las consecuencias metabólicas, cardiovasculares y sobre la fertilidad posterior dan cuenta de una patología tanto más importante cuanto más precozmente aparece. Este síndrome requiere un control y un seguimiento multidisciplinarios que cuenten con un pediatra, un endocrinólogo y un ginecólogo. Los ensayos terapéuticos actuales insisten en el papel de los insulinosensibilizadores (cuya comercialización aún no está autorizada para adolescentes), que permitirían fortalecer la eficacia establecida de la asociación antiandrógeno-estrógeno. La versión original de este artículo se ha publicado en Elsevier, Gynécologie Obstétrique et Fertilité, 32, 2004: 3-17. Bibliografı´a [1] Sultan C, Missova S, Lumbroso S. Conduite à tenir devant une hyperandrogénie de l’adolescente. Revue Fr. Endocrinol. Clin. Nutr. Metab. 1995; (4-5) 485-499 [2] Sultan C., Paris F., Jeandel C., Farret A., Attal G., Alirezai S. et al. 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