Este documento discute a validação de processos farmacêuticos, definindo termos e aspectos regulatórios. Aborda três módulos: definições e regulamentações; organização e execução de validações; e casos práticos. Também descreve diretrizes da UE e FDA sobre validação de processos.

1. Validação de Processos Farmacêuticos Por: Helton MM Santos Dptº de Investigação & Desenvolvimento Labialfarma, Laboratorio de Produtos Farmacêuticos e Nutracêuticos, SA. Centro de Estudos Farmacêuticos da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.

2. Módulo I. Definições, aspectos regulamentares e orientadores Módulo II. Organização, Planeamento & Execução Módulo III. Casos práticos

3. Módulo I. Definições, aspectos regulamentares e orientadores

9. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos regulamentares Guia para o bom fabrico de medicamentos Decreto-Lei n.º 92/2005, de 7 de Junho (Revogado pelo Decreto-Lei 176/2006) Validação 5.21 Os estudos de validação devem reforçar as práticas de bom fabrico e devem ser conduzidos em conformidade com procedimentos predefinidos. Tanto os resultados como as conclusões devem ser registados. 5.22 Quando se adopta uma nova fórmula de fabrico ou um novo método de fabrico, deve demonstrar-se que são reproduzíveis. Um dado processo, usando um dado equipamento e os mesmos materiais, deve originar sempre um mesmo produto com a mesma qualidade.

10. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos regulamentares Guia para o bom fabrico de medicamentos Decreto-Lei n.º 92/2005, de 7 de Junho (Revogado pelo Decreto-Lei 176/2006) Validação 5.23 Qualquer alteração significativa que seja feita num processo de fabrico, incluindo a mudança de equipamento ou de materiais e que possa influir na qualidade do produto e ou na reprodutibilidade do processo, deve ser validada. 5.24 Todos os processos e procedimentos devem ser periodicamente sujeitos a uma revalidação, de modo a comprovar que estão aptos para alcançar os resultados previstos.

12. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos regulamentares Estatuto do Medicamento Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de Agosto Artigo 66.º Instalações e Equipamentos 3 As instalações e o equipamento previstos para os processos de fabrico e que sejam vitais para a qualidade dos produtos são submetidos a qualificação e validação adequadas, nos termos da lei. Artigo 122.º Conformidade de Fabrico 3 O processo de fabrico dos medicamentos experimentais é integralmente validado, tendo em conta a etapa de desenvolvimento do medicamento, envolvendo, necessariamente, a validação das fases críticas do processo, tais como a esterilização e, bem assim, a documentação das fases de concepção e de desenvolvimento do processo de fabrico.

13. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos regulamentares Estatuto do Medicamento Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de Agosto Anexo I Parte 1 Requisitos normalizados para os dossiês de Autorização de Introdução no Mercado Modulo 3 Informações químicas, farmacêuticas e biológicas relativas aos medicamentos que contêm substâncias químicas e/ou biológicas. 3.2.P.3.5 Validação e/ou avaliação do processo de fabrico do produto acabado Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos utilizados no processo de fabrico.

17. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos orientadores Note For Guidance on Process Validation CPMP/QWP/846/96; EMEA/CVMP/598/99 Desenvolvimento Processo de produção Especificações Validação do Processo

23. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos orientadores Note For Guidance on Process Validation CPMP/QWP/846/96; EMEA/CVMP/598/99 Protocolo de validação de processo 1 Descrição do processo de produção e sumário dos passos críticos ou parâmetros críticos a serem monitorizados 2 Especificações de libertação do produto acabado 3 Metódos analíticos 4 IPC proposto e critérios de aceitação 5 Plano de amostragem 6 Registo e avaliação dos resultados 7 Períodos de execução

24. Validação de Processos Farmacêuticos Aspectos orientadores Note For Guidance on Process Validation CPMP/QWP/846/96; EMEA/CVMP/598/99 Relatório de validação de processo 1 Dados analíticos para cada um dos lotes 2 Certificados de análises 3 Ordens de produção de cada um dos lotes 4 Acontecimentos e alterações justificadas 5 Conclusão

25. Módulo II. Organização, planeamento e execução

28. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Estruturas de organização Consultoria Vantagens e desvantagens comuns à contratação de um consultor ou empresa de consultoria para a realização de qualquer outro serviço dentro da empresa. Deve-se ter a capacidade de rever um processo e imediatamente apresentar um protocolo de validação. Trabalha-se num projecto específico sob regime contratual com custos e tempos de execução definidos.

29. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Estruturas de organização Força-tarefa Aquando da necessidade de validação de um processo farmacêutico, forma-se um comité com representações das diversas secções da empresa envolvidas no processo. O chefe deste comité deve ser o especialista responsável pelo trabalho e documentação da validação. Tem a tarefa de designar as responsabilidades de cada um dos membros do comité. Vantagens cada um dos membros do comité trazer experiências da sua área de aplicação, os membros do comité podem variar consoante o processo a ser validado. Desvantagem cada membro do comité tem uma dupla tarefa dentro da organização da empresa.

30. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Estruturas de organização Grupo dedicado Departamento ou secção dedicada exclusivamente aos trabalhos de validação. Vantagens cada um dos membros dedica-se exclusivamente ao propósito, permite melhor compreensão da situação e elimina o sistema de dupla prestação de contas que pode levar a um conflito de interesses. Desvantagem se não se reporta à produção ou a garantia de qualidade, pode ter influência limitada quando uma acção correctiva deve ser tomada.

31. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Responsabilidades Produção Pode ser definido como uma organização do tipo força-tarefa. Impõe uma estrutura secundária sobre outros departamentos (produção, engenharia, garantia de qualidade e investigação e desenvolvimento). Vantagens produção ininterrupta, facilidades na comunicação inter-departamental, centralização da responsabilidade sobre uma única entidade, consistência do conceito técnico e na linha de acção. Modelo Sandoz (1980).

32. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Responsabilidades Garantia da qualidade O interesse fundamental centra-se na implementação e execução de políticas de garantia da qualidade. Contudo, as acções são respondidas através do departamento de produção apesar de se considerar acções de controlo de qualidade. Modelo Eli Lilly (1980).

34. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Responsabilidades Investigação & Desenvolvimento O processo de validação é organizado por um comité coordenado por um membro do departamento de investigação e desenvolvimento. Justifica-se por assumir responsabilidades de optimização de produtos e processos, e transposição de escala de produção de novos produtos. Requer a cooperação de outros sectores (e.g., garantia da qualidade, engenharia, e produção). Modelo Wyeth Laboratories.

35. Validação de Processos Farmacêuticos Organização (âmbito) Pessoal* Qualificações e responsabilidades Infra-estructuras* Design e construção Serviços Água, electricidade, calefacção e refrigeração, iluminação, limpeza, ventilação, descarga de resíduos, sanitização, etc. Equipamentos Design , tamanho, localização, materiais de construção, manutenção, operação, limpeza, etc. Matérias-primas Controlo, testes, armazenagem, auditorias, etc Procedimentos Procedimento padrão de operação, amostragem, cálculos de rendimento, tempo de processamento, contaminação microbiana, etc. Embalamento e rotulagem Materiais, parâmetros de rotulagem, data de validade. Armazenamento e distribruição* Procedimentos gerais. Controlo laboratorial Testes, libertação, estudos de estabilidade, testes específicos, amostrateca, etc. Registos Uso e limpeza de equipamentos, contentores, rótulos, controlo de produção de lotes, etc.

36. Validação de Processos Farmacêuticos Organização (âmbito) Qualificação de equipamentos Qualificação de instalação adequação do local de instalação, disponibilidade de serviços (e.g., água e ar comprimido), material de composição do equipamento, e adequação, posicionamento, precisão e calibração dos instrumentos. Qualificação de operação investigação das variáveis de qualquer equipamento.

37. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Prioridades Arumbolo, 1979; Nash, 1981. Parenterais Grande volume Parenterais Pequeno volume Oftalmicos e biológicos Sólidos Estéreis Sólidos orais Baixa dose/alta potência Sólidos orais Comprimidos e cápsulas (outros) Líquidos e semi-sólidos Orais e tópicos

39. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Estratégias de validação Validação prospectiva Parte integral de um programa de desenvolvimento de um produto/processo logicamente pensado e planeado. A organização deve claramente estabelecer as autoridades e responsabilidades. Deve ainda ser estruturada de acordo com as necessidades da empresa. Compreende toda a documentação desde a fase inicial de desenvolvimento do produto até a produção de lotes industriais (e.g., relatórios, procedimentos, protocolos, especificações, metodologias analíticas, etc.).

40. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Estratégias de validação Validação retrospectiva Captação de toda a informação disponível acumulada acerca de um determinado processo de produção com o propósito de demonstrar a sua validade. Utilização de informações já disponíveis: registos de produção e registos de controlo de qualidade. São outras fontes de informação: registos de instalação e manutenção de equipamentos, controlo de qualidade das matérias-primas. É válida para um processo que tenha permanecido inalterado por um longo período de tempo. Selecção dos últimos 20 lotes produzidos.*

42. Validação de Processos Farmacêuticos Organização Estratégias de validação Validação retrospectiva Processo não validado anteriormente Histórico de processamento estável (20 últimos lotes) Produto a ser comercializado ou descontinuado? Alterações significativas? Tempo de execução é uma preocupação? Captação dos últimos 20 lotes produzidos Validação retrospectiva Sim Sim Sim Não Não Não Baixa prioridade para validação Sim Não

43. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Documento que descreve detalhadamente o processo de produção, suas fases críticas, os parâmetros que devem ser avaliados e os seus limites de aceitação, e a forma como o processo será testado. Definição e descrição das responsabilidades de cada departamento. Deve ainda definir e descrever o tipo de avaliação a que o processo será sujeito e o número de lotes necessários para o propósito.

44. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Basicamente, deve conter os seguintes elementos: 1 Descrição do processo de produção e sumário dos passos críticos ou parâmetros críticos a serem monitorizados 2 Especificações de libertação do produto acabado 3 Métodos analíticos 4 IPC proposto e critérios de aceitação 5 Plano de amostragem 6 Registo e avaliação dos resultados 7 Períodos de execução

45. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Documentos auxiliares na elaboração: 1 Relatório de desenvolvimento 2 Relatório de transposição de escala 3 Relatório da definição das especificações do produto 4 Relatório de validação do processo durante a transposição de escala

46. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Relatório de desenvolvimento Trabalho de suporte que deve ser considerado para os trabalhos de validação do processo. Elaborado pela secção de I&D. Historial do desenvolvimento do produto: desenvolvimento da formulação e o desenvolvimento do processo.

47. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Relatório de desenvolvimento Desenvolvimento da formulação: 1 Estudos de pré-formulação 2 Estudos de formulação 3 Estudos dos efeitos das variáveis da formulação 4 Testes específicos para avaliação 5 Especificações iniciais para o produto 6 Definição da formulação

49. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Relatório de desenvolvimento 1 Relato do ajuste e caracterização do processo 2 Registos dos lotes de desenvolvimento 3 Especificações das matérias-primas 4 Lista dos equipamentos 5 Diagrama do processo 6 Limites de aceitação das variáveis do processo 7 Controlo de qualidade durante o processo 8 Especificações finais do produto 9 Avaliação de riscos 10 Requisitos para instalações de produção 11 Perfil de estabilidade 12 Especificações para o material de embalamento primário

50. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação Protocolo de validação Relatório de transposição de escala Detalha a experiência ganha durante a transposição de escala incluindo a validação do processo. Fornece a fórmula, o modo de preparação e os teste que pretendem ser utilizados numa produção em escala completa. A definição das especificações do produto deve ser discutida entre os departamentos de I&D, garantia da qualidade e a produção.

51. Validação de Processos Farmacêuticos Planificação A validação do processo em escala industrial é realizada para os primeiros lotes produzidos para comercialização. O número de lotes é variável, portanto dependente da complexidade do processo de produção. É senso comum que os trabalhos de validação de processo de produção devem ser conduzidos, minimamente, em três (3) lotes industriais.

52. Módulo III. Casos práticos

53. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Sólidos orais Mistura I Misturador/granuladora de alta velocidade Granulação Misturador/granuladora de alta velocidade Secagem Câmara de leito fluido Calibração Oscilante Mistura II Misturador em V Compressão Compressora rotativa Pesagem Adição dos componentes Fase interna Adição dos componentes Fase externa

54. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Sólidos Orais Caracterização do processo Operação unitária Variáveis Controlo 1 Pesagem 2 Adição fase interna Ordem de adição 3 Mistura I Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Uniformidade de teor 4 Granulação Carga de granulação Quantidade de líquido de granulação Taxa de adição do líquido de granulação Tempo de granulação Densidade Rendimento 5 Secagem Temperatura de secagem Carga de secagem Fluxo de ar Tempo de secagem Tempo de arrefecimento Densidade Teor de humidade Rendimento 6 Calibração Configuração da rede de calibração Taxa de alimentação Granulometria Massa volúmica em bruto Massa volúmica após compactação

55. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Sólidos Orais Caracterização do processo Operação unitária Variáveis Controlo 7 Adição fase externa Ordem de adição 8 Mistura II Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Uniformidade de teor Características de escoamento 9 Compressão Taxa de compressão Taxa de alimentação Força de pré-compressão Força de compressão Variação de massa Friabilidade Dureza Altura Tempo de desagregação Dissolução Uniformidade de teor

56. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Sólidos Orais Análise das variáveis do processo F – Forte f – Fraca M – Moderada N – Nenhuma Operação unitária Variáveis de processo Uniformidade mistura I Teor de humidade Granulometria Uniformidade Dureza Friabilidade Uniformidade Mistura I Rpm Tempo F F - - N N f f N N N N f f Granulação Rpm Quantidade de solvente Tempo - - - N f N f M M f f f f f f N f f f f f Secagem Carga Temperatura Tempo - - - M F F M - M N N N N N N N N Calibração Abertura de malha - - F f N M f Mistura II Rpm Tempo - - - - - - F F M N F F Compressão Taxa Força - - - - - - - - f F f F f f

57. Validação de Processos Farmacêuticos casos práticos: sólidos orais Validação Mistura I Não necessária Granulação Não necessária Calibração Distribuição de tamanhos Mistura II Uniformidade de teor Compressão Uniformidade de massa Dureza Altura Friabilidade Desagregação Dissolução

58. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: sólidos orais Mistura de pós A amostragem é realizada apenas em misturas contendo todos os componentes da formulação. As amostras são colhidas primeiramente no topo da coluna de pós, seguido pelo meio e por fim no fundo da coluna de pós. Identificar cuidadosamente os pontos de amostragem no recipiente de mistura que representam áreas potenciais de baixa homogeneidade. O tamanho da amostra para a determinação do conteúdo de substância activa é no mínimo três vezes maior que o tamanho da forma farmacêutica pretendida. Colher três amostras em cada um dos pontos de amostragem para cada período de amostragem. Sempre utilizar a mesma técnica de amostragem e a mesma orientação da sonda. Realizar as amostragens ao mesmo nível da coluna de pós para cada ponto e tempo de amostragem utilizando o mesmo ângulo de entrada da sonda de amostragem. Não retornar a amostra colhida para o recipiente de mistura após a realização do ensaio de conteúdo.

59. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: sólidos orais Mistura de pós Contentor (vista frontal) Topo Meio Fundo 1 2 3 4 6 5 7 8 9 10 Contentor (vista superior) 1 2 3 4 6 5 7 8 9 10

60. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: sólidos orais Mistura de pós A homogeneidade da mistura seca de pós é determinada a partir de ensaios de conteúdo da substância activa em amostras individuais. O teste para o controlo durante o processo é realizado para todas as réplicas 1. Critérios de aceitação (FPVIII: 2.9.6 modificado) A mistura satisfaz ao ensaio se nenhuma determinação é fora dos limites de 90 a 110 % do teor nominal e não mais que uma determinação individual de teor se afasta dos limites de 95 a 105 % do teor nominal. Se duas ou três amostras afastam-se dos limites de 95 a 105 % do teor nominal, mas não estão fora do intervalo de 90 a 110 % do teor nominal, deve-se testar as réplicas 2 e 3. A mistura satisfaz ao ensaio se os teores individuais de não mais de três unidades em 30 réplicas se afastarem do limite de 95 a 105 % do teor nominal e se nenhum se afastar dos limites de 90 a 110 % do teor nominal .

61. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: sólidos orais Mistura de pós Critério de aceitação (USP28 <905> modificado) A mistura satisfaz ao ensaio se nenhuma determinação é fora dos limites de 90 a 110 % do teor nominal e não mais que uma determinação individual de teor se afasta dos limites de 95 a 105 % do teor nominal e o desvio padrão relativo (DPR) é menor ou igual a 6,0 %. Se duas ou três amostras afastam-se dos limites de 95 a 105 % do teor nominal, mas não estão fora do intervalo de 90 a 110 % do teor nominal ou se o DPR é maior que 6,0 %, ou se ambas as condições prevalecem , deve-se testar as réplicas 2 e 3. A mistura satisfaz ao ensaio se os teores individuais de não mais de três unidades em 30 réplicas se afastarem do limite de 95 a 105 % do teor nominal e se nenhum se afastar dos limites de 90 a 110 % do teor nominal e o DPR das 30 determinações não excede 7,8 %.

62. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: sólidos orais Compressão Realizar amostragem periodicamente e verificar: mínimo Início, Meio e Fim do processo. Uniformidade de massa (FVII 2.9.5) Pese individualmente 20 unidades retiradas ao acaso e determine a massa média. Não mais do que 2 das 20 unidades poderão diferir da massa média encontrada em percentagem superior à especificada e em nenhum caso poderá a diferença exceder o dobro dessa percentagem. Dureza (FPVIII 2.9.8) Retire 10 unidades ao acaso e determine a dureza (N). Apresentar valores médio, máximo, mínimo, e DPR (<10 %). Altura Determinar a espessura de 20 unidades. Friabilidade (FPVIII 2.9.7) Retire amostras ao acaso e determine a friabilidade de 20 unidades (se massa unitária inferior ou igual a 650 mg) ou 10 unidades (se massa unitária superior a 650 mg). Valor aceitável inferior a 1 %. Desagregação (FPVIII 2.9.1) Retire 6 unidades ao acaso e Determine se há desagregação (Aparelho A) após tempo especificado. Dissolução (FPVIII 2.9.3, USP28 <711>) Retire 6 unidades ao acaso e determine o teor de substância activa libertado no tempo especificado.

64. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Líquidos oral ou tópicos Enchimento de frascos Pesagem Adição I Reactor Adição II Reactor Adição III Reactor Adição IV Reactor Adição V Reactor Filtração Sistema de filtração

65. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Líquidos oral ou tópicos Caracterização do processo Operação unitária Variáveis Controlo 1 Pesagem 2 Adição I Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Temperatura Uniformidade de teor pH Densidade 3 Adição II Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Temperatura Uniformidade de teor pH Densidade 4 Adição III Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Temperatura Uniformidade de teor pH Densidade 5 Adição IV Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Temperatura Uniformidade de teor pH Densidade 6 Adição V Carga de mistura Velocidade de mistura Tempo de mistura Temperatura Uniformidade de teor pH Densidade

66. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: Líquidos oral ou tópicos Caracterização do processo Operação unitária Variáveis Controlo 7 Filtração Volume de filtração Pressão de entrada Meio de filtração Uniformidade de teor pH Densidade 8 Enchimento Volume de enchimento Taxa de enchimento Uniformidade de teor pH Densidade

69. Validação de Processos Farmacêuticos Casos Práticos: validação retrospectiva Solido oral (compressão) Colecta de dados relativos aos últimos 20 lotes produzidos. Mistura (passo 1) Tempo de mistura de 14 lotes: 15 min. Tempo de mistura de 6 lotes: 20 min. Granulação seca (passo 3) Rede de granulação 12 mesh: 17 lotes Rede de granulação 14 mesh: 3 lotes