TERAPIA BIOLOGICA

1. DRA. MELISSA NICOLE QUISPE APAZA
MRII DERMATOLOGIA
ENERO 2024
Terapia biológica
ESPECIALIDADES EL ALTO
SERVICIO DE DERMATOLOGÍA

2. Introducción
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018Apr;14(4):285-296.doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.
• Avances tecnología molecular permitido desarrollar
fármacos selectivos de proteínas especificas
implicadas en la patogenia de la enfermedad
Psoriasis
Dermatitis
atópica
Urticaria
Hidrosadenit
is supurativa
Penfigo
A pesar de las terapias avanzadas muchos pacientes siguen teniendo síntomas no controlados

3. Bloquear respuesta inmune celular
Estructuralmente muy complejos
Gran tamaño y peso molecular (infusión hospitalaria)
200 – 1000 fármacos sintetizados
Terapias dirigidas a dianas biológicas

4. Antecedentes históricos
1997 FDA aprueba
Rituximab
2001 FDA aprueba
Imatinib
Actualmente se
utilizan más de 70
mAb en la práctica
clínica
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
El número de biológicos disponibles, y el número de pacientes tratados con ellos, han explotado.
Valor anual de 125 mil
millones de dólares
De 2008 a 2013 el mercado aumentó
de 39 a 75 mil millones dólares al año.

5. Biológicos
• Aquellos que son producidos por organismos vivos o que contienen
componentes de organismos vivos. Son moléculas grandes y complejas
producidas en un organismo vivo. “Anticuerpos monoclonales [mAb]”.
• Una amplia gama de medicamentos de uso común podrían considerarse
biológicos, incluidos muchos agentes antiinfecciosos, productos sanguíneos,
quimioterapia y vacunas.
• INDICACIONES
– Enfermedades autoinmunes
– Cáncer
– Enfermedades crónicas de varios sistemas de órganos
Aranez V, Ambrus J Jr. Immunologic Adverse Effects of Biologics for the Treatment of Atopy. Clin Rev Allergy Immunol. 2020Oct;59(2):220-230.
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.

6. Anticuerpos monoclonales
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
Son similares en
estructura a la
inmununoglobulina
humana
Fab actúa como
sitios de unión al
antígeno y Fc
determinan la
función del efector
Se clasifican en
función de su fuente
biológica.
Inmunogenicidad es
inversamente
proporcional a
fragamentos
humanos.

7. Nomenclatura de los biológicos
Variable Diana Origen Tipo de molécula
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.

8. Principios básicos
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
 Respuesta proinflamatoria exagerada con autotolerancia reducida
resulta en la enfermedad autoinmune.
 Una respuesta inflamatoria deprimida y una reducción de la
detección inmunitaria dan lugar a secuelas infecciosas y neoplásicas.
La mayoría de los biológicos tienen como objetivo restaurar
el equilibrio en el sistema inmunológico humano alterando
las respuestas pro y antiinflamatorias.

9. Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
Antagonismo de
receptores solubles
• Funcionan como
receptores señuelos que
inhiben las citocinas
libres en el suero.
Antagonismo de
receptores de superficie
• Los agentes se unen a
un receptor objetivo,
impidiendo la activación
de los receptores
mediados por citocinas.
Combinación de citocina
soluble e inhibición de
receptores ligados
• Parecen tener mayores
afinidades
Mecanismos
terapéuticos

10. •Anti-TNF: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab, Golimumab
•Anti- IL1: Anakinra
•Moduladores selectivos de coestimulación CD80-CD86-CD28: Abatacept
•Anti-CD20: Rituximab
•Anti- IL6: Tocilizumab
•Anti-LFA1: Efalizumab
•Anti- LFA3: Alafacept
•Anti-CD2: Spilizumab
•Anti- CD4: Orthoclone
•Anti- CD25: Basiliximab
•Anti- CD80: Galiximab
•Anti-IgE: Omalizumab
•Anti-IL-12 y anti-IL-23: Ustekinumab, ABT-874
•Anti-CD22: Epratuzumab
•Moduladores del sistema inmune: Ilodecakin, Oprelvekin
Los anticuerpos con importanciaterapéutica en dermatología son
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11. Biomarcadores

12. Th1 Th2 Th3
IL-13
IL-4 IL-5
EOS
IL-12 IFN-g Il-17 IL-23
Inflamación tipo Th2

13. IL-4 / IL13
Receptores
•Tipo: subunidad IL-4R y cadena común, se activa con IL-4.
Receptores
•Tipo 2: subunidad IL-4R estabilizada, se activa con IL-4 e IL-13.
Presentes en
•Linf B, Eosinófilos, Cél. musculares respiratorias, Cél.
dendríticas, monocitos, macrófagos, basófilos, cél. epiteliales
bronquiales, queratinocitos, cél. endoteliales y fibroblastos.
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.

14. IL-5
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
Expresado por las células
Th2, NK, eosinófilos,
basófilos y mastocitos
Acciones mediadas por su
unión al receptor, con
subunidades alfa y beta
Su función es la regulación
del crecimiento y
diferenciación, maduración,
activación y supervivencia
de los eosinófilos
Su activación genera
liberación de IL-4, IL-5, IL-13,
TGF, INF gama, MBP, ECP
Mediadores de inflamación,
remodelación y reparación
de los tejidos, limpieza de la
infección helmíntica,
angiogénesis y homeostasis

15. IgE
Davis JS, Ferreira D, Paige E, Gedye C, Boyle M. 2020.Infectious complications of biological and small molecule targeted immunomodulatory therapies. Clin Microbiol Rev 33:e00035-19.
Ac que funciona como
receptor de antígeno en la
superficie de las células que
expresan el receptor de alta
afinidad (Fc𝜀RI)
Los mastocitos y básofilos la
expresan en nivel elevado, y
en menor medida las cél. de
Langerhans, monocitos,
macrófagos
Un 2º receptor IgE Fc𝜀RII se
une a IgE con menor
afinidad y se expresa en
linfocitos T, B, cél.
dendríticas foliculares y
macrófagos tisulares
La activación celular origina
una respuesta alérgica a
través de la degranulación
inmediata y la síntesis de
mediadores inflamatorios

16. Biológicos

17. Anti TNF Etanercept
• Artritis psoriásica  50 mg a la
semana y/o 25 mg dos veces a la
semana.
• Psoriasis en placas moderada o
grave  50 mg dos veces a la
semana durante los primeros 3
meses, seguidos por 50 mg a la
semana.

19. Inhibidores de la IL 12/23 y la IL 23
• El ustekinumab es un
anticuerpo monoclonal
que se dirige a la IL-12
y la IL-23.
• Guselkumab, el
risankizumab y el
tildrakizumab son
anticuerpos
monoclonales que se
dirigen a la IL-23.

20. Inhibidores de IL17
• Psoriasis:
ixekizumab y
secukinumab,
que se dirigen
a la IL-17A.
• brodalumab,
que bloquea el
receptor A de la
IL-17

21. Omalizumab
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018 Apr;14(4):285-296.doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.
• Primer biológico aprobado
• Se dirige a la IgE circulante
• Ac humanizado recombinante que impide que se una a su
receptor de alta afinidad (FcεRI) en los mastocitos y los
basófilos
• Efectos adversos
primera de 3 dosis
Dosis subcutánea (aplicación domicilio)
75 a 375 mg cada 2 a 4 semanas
UC 300-600 mg SC al mes
Aprobado
en 2003
por la FDA
Indicaciones >6 años
• Asma moderada-grave
alérgica
• Urticaria crónica
– Dolor y hematomas en el lugar de la inyección.
– Hipereosinofilia
– Anafilaxia ocurre en 0.1 a 0.2% de los pacientes mas frecuente con la
LIGEZUMAB - IGE

22. Omalizumab Depende del peso corporal y nivel de IgE
***Novartis obtenido de:https://www.medicines.org.uk/emc/product/5327/smpc

23. Rinosinusitis crónica con Polipos nasales
Gevaert P, Omachi TA, Corren J, Mullol J, Han J, Lee SE,
Kaufman D, Ligueros-Saylan M, Howard M, Zhu R, Owen R,
Wong K, Islam L, Bachert C, Efficacy and safety of omalizumab
in nasal polyposis: two randomized phase III trials, Journal of
Allergy and Clinical Immunology (2020)
Omalizumab mejoró de forma
significativa los resultados
endoscópicos, clínicos y
notificados por el paciente en
RSCcPN grave con una
respuesta inadecuada a los
corticoesteroides intranasales,
y fue bien tolerado.

24. Dupilumab
Inhibe la actividad IL-4/IL-13.
• Efectos adversos:
– Conjuntivitis 8.6-22%
– Reacciones en sitio de aplicación 15%
– Hipereosinofilia >1500 4-25%
Kelsey B. Nusbaum, Catherine M. Nguyen & Alan B. Fleischer Jr (2020):Emerging Systemic Therapies for Atopic Dermatitis: Biologics, Journal of Dermatological Treatment,
Aprobado
en 2017
por la FDA
Lebrikizumab
Tralokinumab
Nemolizumab
Tezepelumab
Anti-IL-13 Anti-IL-31/TSLP
Dosis subcutánea
Adultos: dosis inicial de 400 mg  200 mg; para pacientes
dependientes de CEO o pacientes con DA a concomitante de
mod-grave, dosis inicial de 600 mg 300 mg cada 2 semanas
Niños 6-11 años: la dosis depende del peso corporal
Estudios en
investigación
fase II
Indicaciones >6 años
• Dermatitis atópica moderada-
grave
• Asma moderada-grave
• Asma moderada-grave eosinofílica
• Asma dependiente de CEO
• RSCcPN
• Esofagitis eosinofílica

25. Inhibidores de la interleucina 1
• IL-1 aprobados: anakinra, canakinumab y rilonacept
El anakinra se administra diariamente
mediante una inyección subcutánea en dosis
de 100 mg en adultos con artritis reumatoide
El canakinumab se administra cada 4-8
semanas como inyección subcutánea de
150-300 mg en pacientes que pesan > 40 kg

26. Rituximab
• El rituximab es un anticuerpo
monoclonal quimérico
dirigido frente al antígeno
CD20 presente en la
superficie de linfocitos B
maduros

27. Rituximab
• Indicaciones: Dermatosis ampollosas autoinmunitarias como el
pénfigo vulgar,el penfigoide ampolloso, el penfigoide de mucosas y el
pénfigo paraneoplásico.
• Las pautas posológicas son:
• 1) 375 mg/m2 cada semana durante 3-4 semanas,
• 2) 1 g en los días 0 y 14, que se repiten a los 4 a ≥ 6 meses según indiquen las
concentraciones de anticuerpos antidesmogleína

28. Enfermedades

29. Dermatitis
atópica
• Trastorno inflamatorio
crónico de la piel,
pruritico.
• Inicia en la infancia pero
puede permanecer
hasta la adultez
• Si se diagnóstica junto
con RA y Asma, implica
inflamación Th2.
• Impulsada por un
desequilibro de la
inflamación Th2 debido
a factores ambientales
y genéticos.
• Actúa interrumpiendo
la función de barrera de
la piel.
Kelsey B. Nusbaum, Catherine M. Nguyen & Alan B. Fleischer Jr (2020):Emerging Systemic Therapies for Atopic Dermatitis: Biologics, Journal of Dermatological Treatment,

30. Dermatitis atópica
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018
Apr;14(4):285-296.doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.

31. Urticaria crónica idiopática
• Urticaria con prurito que dura al menos 6
semanas y se produce sin causa obvia.
• Duración síntomas y gravedad alteran la calidad de vida.
• La liberación de histamina de mastocitos y
basófilos desempeña un papel clave.
• Los antihistamínicos son el pilar de la terapia, pero existen pacientes
sintomáticos aún a pesar de tomarlos a dosis máxima.
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018Apr;14(4):285-296.doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.
 Omalizumab

32. Psoriasis
• 1841 Ferdinand von Hebra “enfermedad cutánea
caracterizada por su naturaleza crónica recurrente y
presentación clínica variable”
• Prevalencia mundial de 2 %
• 2 % de la consulta dermatológica en México
Multifactorial
• 10 a 15 % en niños
• 20-30% severa a moderada (terapia sistemica)
• Negativo impacto en calidad de vida

33. La psoriasis se caracteriza por una respuesta crónica
persistente de las células T

34. SOBREPRODUCCIONDETNFαENPSORIASIS

35. NIVELESDETNF EN PSORIASIS

36. Biológicos En Psoriasis
Etanercept e Infliximab están aprobados
por la FDA.

37. Efectosadversos
•Inmunosupresión
•Mayor riesgo de carcinoma
•Reactivación de infecciones virales
latentes
•Síntomas sistémicos menores
▫ Cefaleas
▫ Nauseas
▫ Astenia
▫ Faringitis

38. Costo- Beneficio

39. PresenteyFuturoenPsoriasis

40. Monitorización
Periodo de tratamiento
de 4 a 6 meses
Para evaluar la eficacia de
un agente biológico
Problemas de seguridad
aparecen en ese intervalo
Elevaciones de eosinófilos
(Dupi)
Reacciones en el lugar de
la inyección
No hay criterios
establecidos
Reducción en el número
de exacerbaciones
Mejora en los síntomas de
asma y la calidad de vida
Comprobar la buena adherencia
al tratamiento biológico
No se
recomienda
añadir 2º
biológico
Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma.N Engl J Med. 2022Jan 13;386(2):157-171.

41. ¿Cómo elegir un biológico?
• Niveles de IgE • Eosinófilos en
sangre o esputo
• Costo,
conveniencia,
frecuencia y
entrega del
régimen de
dosificación
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2018Apr;14(4):285-296.doi: 10.1080/1744666X.2018.1459188.

43. Resumen …
Manka LA, Wechsler ME. New biologics for allergic
diseases. Expert Rev Clin
Immunol. 2018 Apr;14(4):285-296. doi:
10.1080/1744666X.2018.1459188.
Fármacos Mecanismo de acción Usos
Infliximab, Adalimumab,
Etanercept, Certolizumab,
Golimumab
Anti-TNF Lupus eritematoso sistémico,
psoriasis de modera a severa,
artritis reumatoide.
Anakinra Anti- IL1 Artritis reumatoide y uveítis
anterior.
Rituximab Anti-CD20 Artritis reumatoide, linfoma no
Hodgkin de células B, pénfigo
paraneoplasico, urticaria, LES.
Tocilizumab Anti- IL6 Artritis reumatoide de moderada
a severa.
Efalizumab Anti-LFA1 Psoriasis en placa, dermatitis
atópica, dermatomiositis, LES,
liquen plano.
Siplizumab Anti-CD2 Psoriasis
Orthoclone Anti- CD4 Psoriasis de moderada a severa
Basiliximab Anti- CD25 Psoriasis
Galiximab Anti- CD80 Psoriasis
Omalizumab Anti-IgE Dermatitis atópica y urticaria
crónica

44. Conclusiones
Si bien la mayoría de las investigaciones se han llevado a cabo en asma grave, ahora existe
conocimiento cada vez mayor sobre otras enfermedades alérgicas.
A pesar de este gran avance, todavía queda una cantidad significativa que debe
entenderse respecto a seguridad y eficacia a largo plazo de estos medicamentos.
Los biomarcadores novedosos han permitido un enfoque específico personalizado de cada
paciente, así como una evaluación más exacta de las respuestas a estos tratamientos.

45. •Gracias