St rort clin cal

特集
特集：骨・関節疾患の動物モデル
骨・関節疾患の動物モデル
骨・関節疾患の動物モデ

衛．関節・靱帯疾患
２．変形性関節症

２）自然発症モデルマウス
渡辺　研＊　大上　泰弘＊＊　池川　志郎＊＊＊

　変形性関節症 se atri
（o t o r is
h t ：OA）は高齢者の QOLを著しく損なう運動器疾患である。疾患研究におい
て，モデル動物とりわけマウスは重要な研究ツールとして数々の発見に貢献してきた。OAを自然発症するマ
ウスには人為的な遺伝子改変マウスと突然変異マウスが報告されており，なかでも S Rot OAの自然発症
T/ が
r
モデルとして汎用されてきた。本稿では，この S Rot
T / を中心に自然発症モデルマウスについて概説する。
r

A i l dlfr o e n jit i ae
nma mo e o b n a d o ds s.
s n e
Mo s m dldvl so t eu ot atri
ue oe ee p pna o s s or is
s o n e h t.
D pr et f oe n Ji DsaeN t nl et f G r tc ad eot oy C G ．
eat n o B n ad o t i s, a oa C n ro ei r s n G rn l （N G ）
m n e i e r ai og
K nWa n b
e t ae
a

E p rt y eho l L brt i , ei Ist eo Bo ei l eerh Tin hr a iid
xl a r Tcnl g aoa r sTin ntu f i d a R sac, ei P am Lmt .
o o oy oe j it r m c j e
Yshr O e
au i u
o

L brt yo B n ad o t i ae, et f G nmc d i , IE .
aoa r f oe n Ji Ds ssC n ro eo iMein RK N
o r n e e r ce
S i Iea a
hr kgw
o

　O t a hisO ）s m j j n d odrhti icn y er ssh qat o le f l r . n
s or ri A ia a ro t i re t s n i t dc ae t uly fi o e e yA i
e tt （ o i s a g fa l e e i f dl -
m l oe ,seil m c, ae otbt i s d s n nm e o d essA og i dvl O
am dl epc l i hv cn i e n t i o a u br f i ae. m n m c ee p A
s ay e ru d ue s e o
sot eul gntaym d i ad a r l m te m c hv be r ot . T / ts w lr o-
pn nos , eecl - oie n nt ay u t i ae en e r d S Ro ia e e g
a y i l fd ul ad e p e r lc
n e m dl h h rnucs a r ost A H r w i rdc t svr m dlps s d pn n-
i d oe w i poone nt a neO . e en oueh ee l oe os s sot e
z , c ul e t e a s ee a
os Awt fcs g h f t e n u lao o S Rot
u O i oui t e u ad ti t n f T / .
h n e ar iz i r

　　＊
独立行政法人国立長寿医療研究センター運動器疾患研究部骨細胞機能研究室・室長（わたなべ・けん）
　＊＊
帝人ファーマ株式会社生物医学総合研究所創薬基盤技術室・室長（おおうえ・やすひろ）
＊＊＊
独立行政法人理化学研究所ゲノム医科学研究センター骨関節疾患研究チーム・チームリーダー（いけがわ・しろう）

1 4 8）
3 （2 6 C I I A C L I M　V l1 o ，21
LN C L A C U o2，N . 01
. 2
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Copyright 2011 Iyaku(Medicine and Drug) Journal Co., Ltd. All rights reserved.
オンラインメドジャーナル

衛．関節・靱帯疾患　２．変形性関節症　２）自然発症モデルマウス

はじめによる関節軟骨の恒常性の破綻モデルから，恒常性
　腰痛・膝痛は，国民病といえる生活習慣病のひそのものに重要な役割を担うと考えられる遺伝子
とつであり，特に高齢者における膝痛の主たる原のノックアウトマウスまで今まで報告されてい
因は変形性関節症 se a tr i
（o to rh is A と考えら
t ：O ）る。最近， y k らにより，とても興味深い知見
Mia i
れる。このように，高齢者の QOLを著しく損なが得られている１）
。タンパク質をコードしないマ
う運動器疾患でありながら，マウスをはじめとすイクロ R A R A のひとつで，軟骨に特異的
N （miN ）
る基礎研究や創薬研究は，骨粗鬆症研究と比べてな発現パターンを示す mi-4
R 1 0のノックアウト
非常に限られている。その一因として，多くの研マウスでは，変形性関節症様の軟骨変性が生じ，
究者が利用できる適当なモデルが欠如しているこ逆に mi-4
R 1 0の強制発現トランスジェニックマ
とが挙げられる。本稿では，変形性関節症の自然ウスでは，抗原誘導性関節炎による軟骨破壊に対
発症モデルマウスについて，日本で入手可能で使して抵抗性を示すことが報告された。この作用の
用実績の最も多い S Rot
T / を中心に概説し，最近
r 一部はアグリカン分解酵素 A a s
d mt5の遺伝子発
の知見を交えて紹介する。現調節を介していると考えられている。近年，
miN
R Aを含む細胞外小胞の応用も検討されてお
遺伝子改変マウスと変形性関節症り，今後の応用が期待される。
　近年の発生工学的手法から遺伝子改変マウスに　一方， d mt5をはじめ，
Aa s いくつかの軟骨変性
おける発症例はいくつか報告されている（表１）。などの c tb l mに関わる分解酵素遺伝子やそ
aa ois
発症時期や病態から，関節軟骨の異形成を含む広れらの遺伝子発現や活性に関連する遺伝子のノッ
義の変形性関節症様表現型を含んでいるものの，クアウトマウスでは，変形性関節症の発症や重症
遺伝学的に保証されたモデルとしての有用性が考化が抑制されていることが報告されている（前項
えられる。表１に示すように変異遺伝子の導入に参照）３）
２）
。このように，遺伝子改変マウスによる

表１　変形性関節症様表現型を示すおもな遺伝子改変マウス

欠損 /導入遺伝子遺伝子変異観察時期文献
C la , tn
o9 1 mua t TG 4～ 6mo . N k t e a（1 9 ）
a aa t l 9 3
.
T fr, tn
gb2 mua t TG 4～ 8mo S r e a（1 9 ）
er t l 9 7
a .
D l：mua t o2 1
e1 tn C la TG 4mo. S a n ne a（2 0 ）
a ma e t l 0 0
.
S d
ma 3 KO 4 7mo
, . Y n e a（2 0 ）
ag tl 0 1
.
Mmp 3
1 TG 5mo ＊
. N u ode a（2 0 ）
ehl tl 0 1.
B nF d
g /mo D u lK
o be O 3 9mo
, . A y e a（2 0 ）
me e t l 0 2
.
B ra
mp1 C ni nlO
o dt a K
io 7w , mo
k9 . R u t ee a（2 0 ）
o nr t l 0 4
e .
C te s K
ah p i
n TG 7 1 mo
,2 . Mok e a（2 0 ）
ro t l 0 5
.
Mi6
g KO 4mo. Z a ge a（2 0 ）
hn tl 0 5
.
I-
L6 KO 18～ 2 mo
3 . d H o ee a（2 0 ）
e og tl 0 5.
mi- 4
R1 0 KO 2mo. Mi k e a（2 1 ）
y it l 0 0
a .

　T ：t n g nc O n c o t
G r se i
a ，K ：k o k u，mo：mo t ） l
nh（s od
　＊３週齢から D xo 投与により誘導。
（筆者ら作成）

O ：o to r ri
A se at i（変形性関節症）
hts

C I I A C L I M　V l1 o ，21
. 2 1 5 8）
3 （2 7


発症モデルが報告されているが，分配制限や知的めこれらの自然発症モデルでは雄の方が発症率が
財産権などの問題もあり，限られた研究者が使用高い傾向が知られているが，好戦性（関節への負
する場合が多く，また開発されてから間もないこ荷頻度 /強度）などの性差によるものか，いまだ明
ともあり，いまだ例は限られている。らかではない。

自然発症モデル S Rot
T/ r
　一般的に，実験動物として汎用されている多く　変形性関節症自然発症モデルマウスとして最も
のマウス系統では，１年齢を超える加齢個体にお認識され，広く利用されている S Rot
T / について，
r
いて，変形性関節症の表現型である関節軟骨中央概説し紹介する。
部の変性が観察されるケースが散見する。現在，
もっとも利用されている実験マウス系統のひとつ１．由来
である C 7 L6
5B /でも 15カ月齢を超えてくると多　S Rot
T / は，米国 N H
r I （N t n ln tue o
ai a Isi ts f
o t
くの個体で軟骨変性が観察されるが発症率は一様 H at：米国国立衛生研究所）
elh で樹立された S RN
T/
４）５）
ではない。また，我々の検討でも，20カ月齢コロニーの中で，白色 /赤茶褐色の斑の毛色を特
を超える I R系統では，
C ほとんどのマウスに軟骨徴（図１）とする突然変異体 T / ）
（S R1 として単離
N
変性像が観察される。しかし，これらの汎用マウされ， I
N Hからスイスの B r e
en 大学へ渡り，その
ス系統は，多くの実験に対応できる変形性関節症間一時非近親交配による繁殖を経て，英国にもち
モデルマウスとして有用な発症率や発症時期，病込まれた。その後，英国内で近交系として系統化
態進行とはいい難く，実際にはモデルとしての利（S Rotされ，コロニーが転住しながら，I e
T/ ）r mp -
用実績はあまり多くない。 i C l e o d nで維持されている６）
r l olg L n o
a e 。以降，
　一方，突然変異による自然発症モデルもいくつ数少ない変形性関節症モデルマウスのひとつとし
か報告されている。最も利用されているのはて最もよく利用されている。その系統を米国
６）
S Rot
T / である（後述）。また，変異遺伝子が同
r チャールズリバーが S F p cf p to e
P （s e ic ah g n
i
定されている OA自然発症マウスとして， h/
C o＋ fe ）化し，日本国内でも日本チャールズリバー
re
R s41
gc5
（C l a 変異） m / （C l 1
o 11
1 ，D m ＋ o a 変異） d
2 ，G f
5
（G f変異） l cy Apa
d5 ，Bo h t 変異）
t（ 7 が報告されてい
るが，一部発達段階での軟骨異形成を含んでい
る７）～ 10）
。
　マウス以外の実験動物においても自然発症が報
告されている。白色モルモット（H rlyabn
ate lio
g ie pg
un a i）では３カ月齢から脛骨近位の関節軟
骨中央部に変性が認められるようになり，２年齢
では半月板変性や骨棘形成も顕著となってくる。
図１　S Rot
T / 外観
r
また，ハムスター（S r nh mse）でも変形性
yi a tr
a 　40週齢（雄）。変形性関節症モデルマウスとして頻用
関節症様病態が報告されている。マウス系統を含されている。（筆者ら提供）

NH ain l si tso H a h
I：N t a I tue f e l（国立衛生研究所） P ：s e i p to e f e
o n t t ，S F p c i ah g n r
fc e

1 6 8）
3 （2 8 C I I A C L I M　V l1 o ，21
. 2


から，S RO tr として購入することができる。
T /r l
Cj 表２　ヒト変形性関節症との比較
この系統の基礎データは日本チャールズリバーの類似点１　高体重
H（w w cj oj）
P w .r c . で提供されている。また，米
. p ２　内側部変性が顕著
３　軟骨下骨の肥厚
国ジャクソン研究所の Mo s G n meIfr
ue e o no - ４　変性前の G G量増加
A
mais
t （MG；w w ifr t sjxo g にも登
c I w . o mai . .r）
n c a ５　変性部位の C Sの増加と C Sの低下
4 6
録されている。相違点１　発症率の性差（雄＞雌）
２　滑膜炎の併発や骨棘形成頻度が低い＊）
（

２．特徴　＊報告により見解が異なる。
　S Rot
T / はほかの汎用実験マウス系統より早熟
r
傾向で，軽度の肥満が観察される。また，親系統
（S R1 ）
T / 同様，尿管閉塞性疾患の頻度が高まって
N ては見解が異なるので，実験により注意深い観察
いるが，去勢により回避される。一方で，去勢はが必要と思われる。E a s
v n らは，Ｘ線写真による
S Rot
T / の変形性関節症発症に関係しないことが
r 観察で関節軟骨層の侵食の前に関節軟部組織の石
報告されていることから，この疾患が直接変形性灰化が先行するという知見も報告している 11）
。こ
関節症に関与していないと考えられる。発症にはの軟骨変性は後肢中央（膝）と下部（足首）関節で
性差があり，雄の方が発症率が高く，チャールズ観察されるが，部位での発症は独立したものであ
リバー社提供資料では 35週齢で約 8 ％，我々
5 り，また膝部の方が顕著であると報告されてい
の検討では 35週齢で 8 ％，4
7 5週齢で 9 ％と
2 る。 T / t
S Ro を用いた実験の多くは膝関節を評価し
r
なっている。一方，１年超齢でも３～５％程度のている。最近，S Rot 骨格形態について，
T/ のr
未発症個体が検出される場合がある。飼育環境に C 7 L6
5B /に比べ，脛骨が膝関節に対して内転して
も依存すると思われるが，自然交配産仔は３～８いるという興味深い知見が報告された 12）
。関節へ
匹で少なめの傾向である。初期病変は十字靭帯とのメカニカルな刺激に変化が考えられるが，変形
脛骨関節中央面の境界面に軟骨変性として観察さ性関節症の発症に直接関連があるかどうかはいま
れる。関節軟骨表面の侵食が進むと，変性領域のだ明らかではない。
拡大，関節軟骨層の喪失と下層骨の露出，ならび
に軟骨下骨の肥厚が観察される。この点でヒトの３．利用と評価
変形性関節症の病態と類似している（表２）。ま　変形性関節症モデルとして確立している S Rot
T/ r
た，グリコサミノグリカン量の増加やコンドロイは，発症病理の研究とともに，薬理効果の検証に
チン硫酸の硫酸基分布の変化は，ヒト病態とよくも利用されている。コラゲナーゼ選択的阻害剤の
一致している。一方，ヒトの変形性関節症との違経口投与や N AD o -tr ia a tif m-
S I （n nseod l ninl
- a
こつきょく
いを挙げると，骨棘の形成は一部みられているも mao yd u s の投与で症状の改善がみられると
tr r g ）
のの，ヒト変形性関節症と比べて頻度が低いよう（表３）
いう報告がある。また，製薬会社や食品会社
である（私見）。変形性関節症に高頻度で併発するでもモデルとして利用されており，データの多く
滑膜炎も，観察される報告があるものの頻度は低が公開されていないが，その一部は学会発表や特
いとされている。ただ，骨棘形成や滑膜炎につい許実施例などでも使用例を検索することができる。

N AD o -tria a tif mmaoydu s
S I：n n seod l ninl
- a tr rg

. 2 1 7 8）
3 （2 9


表３　S Rot
T / への薬剤等の投与例
r

投与剤文献
R 3 - 5 （c lg n s ihbtr
o 2 3 5 ol e a e n ii ）
a o Be se e a 1 9 ）
rw tr t （ 9 8
l
Dc fn cs du （N AD
ioe a o im S I）
l D n a e a（1 8 ）
uhm tl 9 9
.
Meh l l n l ta e
ty uf y h n
s o me I i e a（2 0 ）
s mi t l 0 5
h .
Gu o a n s l t
lc s mie uf e
a C is rl t l 2 0 ）
hu aoi a（ 0 7
e .
C o dot s l t
h n ri uf e
i
n a 野村ら 0 8
（2 0 ）
F R I E（c lg nh doy ae
O TG L ol e y rl t）
a s O se e a（2 0 ）
esr t l 0 8
.
N AD
SI C is rl t l 2 0 ）
hu aoi a（ 0 8
e .

　学会発表なども含む。そのほか，企業での使用例も多数。

図２　S Rot
T / マウス関節組織切片像
r
　プロテオグリカンのグリコサミノグリカンが塩基性色素サフラニン- O
で染色され，対比染色の F s ge nは非コラーゲン部位のタンパク成分
a t re
を青緑色に染色する。Ａ（G a e0
rd ）では正常関節軟骨でサフラニン- Ｏ染
色が関節軟骨表面全域に染色されるが，Ｂ rd 4 では，部分的な軟骨
（G a e ）
層の欠損（＊）とサフラニン-Ｏ染色の減弱，喪失が観察される。
（筆者ら提供）

　モデルマウスの表現型の評価には，Ｘ線像や走ウスの変形性関節症モデルについて O R I -
A S（Os
査型電子顕微鏡（S M）が用いられることがある
E to rh is e e rhS ceyItr ain l
e a tr i R s a c o it nen t a）
t o が
が，病理切片による組織像評価が最も多く採用さ推奨する評価基準が示された 14）
。これは Ma o
sn
れている６） 1） 3）
1 1
。Ma o
s nらは変形性関節症の進行らが用いた評価法を少し改変したもので，大腿
度を７つのグレード（０～６）に分けて評価してい骨- （膝）
脛骨関節について S fa i-
ar nnO（もしくは
る。また，ヒト変形性関節症の評価に用いられて T liiebu ） F s G e nで染色した組織切
oudn le と a t re
いる病理組織評価法の Ma kns o eも S Rot
n i cr T/ r 片を用い，形態的に損傷の度合いを基本に半定量
に限らず，モデルマウスで採用される場合があ的な０～６のスケールで８段階のスコア化を行う
る。2 1
0 0年，S Rot
T / や遺伝子改変マウスなどマ
r ことを提案している（図２）。最近，S r k w
a u a aら

C X 衛：C tr n l rsl k gtlp pieo tp
T- - mia co sn i eo e t
e i n d fy e衛 c lg n A S：O to r ri R s ac S c t Itra
ol e ，O R I se at i e e rh o i y nen -
a ht s e
tnl E
i a
o ，S M：走査型電子顕微鏡

1 8 9）
3 （2 0 C I I A C L I M　V l1 o ，21
. 2


図３　頸骨関節（近位）面の走査型電子顕微鏡像
　左は，C 7 L6 5週齢雄）
5B /
（6 の関節面。靭帯接合部付近に白くみえる変性像が観察される
（白矢頭） 5B /でも変性像は散見するが，あえて変性が大きい例を示した。右は，
。C 7 L6
S Rot 0週齢雄）の関節面。左図より広範な変性像と，多数の大小の亀裂が観察される
T / （7
r
（黒矢頭）。
（筆者ら提供）

は， T / t
S Ro において，
r 尿中 C tr n l r sl k
- mia co s n -
e i 肥満相関領域として知られる染色体１番 d 4）
（H l 1，
q
igtlp pieo tp 衛 c l g n T - が，
n eo e td fy e ol ea （C X 衛） 1 （Ti q，F s） 8番 d 0 の領域と一
1番 r l
g 2 an，1 （H l ）
4
変形性関節症発症と相関していることを報告して致した。また，血清 COMP濃度の QTLは， o
C mp
1）
5
いる。このことから，形態評価に加え，尿中遺伝子座（８番 3 . c に同定された。
35 M）変形性関
C X 衛も評価パラメータとして利用できる可能
T - 節症については C m 近傍の染色体８番の 2 .
op 13
性がある。 cMの一カ所のみに QT（L s o e 33 を得
L OD c r ＝ .）
た。一方，我々は，同様に S Rot C 7 L6
T / と 5B /の
r
４．遺伝因子交配群を用いたが，F1世代で有意な発症を認め
　S Rot
T / の初期の検討では，
r 変形性関節症の表現たことから，C 7 L6 F
5B /と 1世代による戻し交配
型は p lg nc
oy e i であり，一方で劣性形質と報告さ（B ）
C 群を作成し，脛骨関節面全体を S M で変性
E
れていた。その後，永らく遺伝学的検討は報告さ部位を網羅的に特定する方法で表現型解析（図３）
れてなかったが，最近になり Qu ni t etat
a tai r i
t v を行い，QTL解析を行った。F2世代を用いて得
lc s T ）解析が行われた。Je e らは，
o u （Q L agr られた８番染色体には QTLは得られず，４番染
S Rot C 7 L6
T / と 5B /の交配群 2 を用い，組織切
r （F ）色体のセントロメア近傍領域に QT（L s o e
L OD c r
片解析による膝（大腿骨-脛骨関節）部の変形性関＝ 32 ）
.6 を得た。また，興味深いことに同解析に
節症の表現型，血清 C ri g Ol o r ma
a ta e i mei
l g c - より，５番染色体テロメア近傍に C 7 L6
5B /由来遺
ti p oen O ）
r r ti
x （C MP ならびに体重について，マ伝子領域に QT （L s o e＝ 30 ）が得られ
L OD c r .4
イクロサテライトマーカーを用いた QTL解析をた。前述のように C 7 L6
5B /は変形性関節症の自然
1）
6
行った。体重については，すでにマウスで体重 / 発症が知られる系統であり，同系統での最初の軟

C MP at g Oio r mar poen T ：Q a tai t ilc s E
O ：C rl e l mei tx rti，Q L u ni t e r to u ，S M：走査型電子顕微鏡
i
a g c i t v a

. 2 1 9 9）
3 （2 1


骨変性の QTLとして同定された。ただ，S Rot
T/ r t . au e4 4 0 3 ：6 46 8 2 0 .
i N tr 3 （7 3 ） 4 -4 , 0 5
s
の４番 QT と C 7 L6
L 5B /の５番 QT の２つの
L 3 Sa tn H R g ro F
） tno , o es n M,E s C ,e a：
at J t l
A A S i temao a g e a a ei mo s
D MT 5 s h jr g rc n s n u e
QTL間には遺伝学的関連は認められなかった。
c ri g i v o a d i vr. N tr 4 4
a ta e n i
l v n n io au e 3
t
また，ヒトにおいても体重が膝関節の負荷に関わ
（7 3 ） 4 -5 , 0 5
0 3 ：6 86 2 2 0 .
り，変形性膝関節症発症との関連が報告されてい 4 So pR v n d rK a n P B maP e a：
） to , a e r a M, u ,tl
るが， T / t
S Ro の雄の肥満度は雌に比べ軽微である
r T p I c l g n d g a ain i s o tn o s
y e I ol e e r d t
a o n p na e u
が，雄の発症率が高いことから直接の関連が否定 o to rh is i C 7 l a d B L / mie
se a tr i n 5 B/ n
t 6 A Bc c.

されていたが，遺伝学的検討からも，体重の QTL A tr i R e m 4 （1 ） 3 12 8 , 9 9
rh is h u 2 1 ：2 8 -3 9 1 9 .
t
5 Y ma t K S i ioT Ma a k T e a：
） a moo , hs d , s o a , t l
h
と異なる領域にマップされたことから， T / t
S Ro の
r
Mo p oo ia su iso tea en a d o -
r h lgc l tde n h g ig n s
肥満が変形性関節症発症の原因になっていないこ
to rh iso te a t ua c ri g i C 7
e a tr i f h ri lr a ta e n 5
t c l
とが考えられた。 ba k mie JOrh p S r（H n K n ）1
lc c. to u g o g o g 3
（1 ：81 , 0 5
） -8 2 0 .
おわりに 6 Ma o R C a esMG Fa n l J e a：
） s n M, h mb r , ln el , t l
y
T eS R o t u ea di u ea amo e o
h T /r mo s n t s s
s dl f
　変形性関節症の研究において，遺伝子改変マウ
o to rh is Ose a tr i C ri g 9 ）
se a tr i
t . to rh is a ta e （2 ：
t l
スによる遺伝学的アプローチが極めて効果的であ
8 -1 2 0 .
59 , 0 1
り，発症や進行の研究に有用である。一方で， 7 L Y L c r aD , r nML e a：A f r -
） i , a ed A Wa ma ,tl ii
bl
P oeらは，この遺伝子改変マウスの研究ツール
ol lrc l g n g n ,C l1 1 i e s nilfr
a ol e e e o1 a , s se t o
a a
としての高い有用性と，
「変形性関節症モデル」と s eea mo p o e e i C l 8 （3 ：4 3
k ltl r h g n s . el 0 ） 2 -
s
して良いかどうかとは別であり，現状での自然発 4019.
3,95
8 B msaB , r g w trL , e g l rR ：
） o t D B i e ae C S e mie E
d l
症モデルマウスのスクリーニングや前臨床研究で
P e tr o to rh is nteD s r p rin
rmau e se a tr i i h i o o t -
t p o
の有用性を述べている 17）
。ヒトの変形性関節症を
aemir mei（D
t co l a mm）mo s .Ose a tr i
ue to rh is
t
知る上で，大きさや体位（二足 /四足，負荷方向， C ri g 1 （5 ：4 74 5 2 0 .
a ta e 4 ） 7 -8 , 0 6
l
屈伸角度など）の差が大きく影響する可能性があ 9 G a s n S ,T u es o OV H r n P
） lso S r b tk y , ala M,et
り，マウスですべてはわからないという点は誰し a lth mie mo e o o to rh isa -
l oc y c：a d l f se a tr i s
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もが認めるところだが，ヒトの変形性関節症の予 s cae w t amea oi d fc. to rh i
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防・診断・治療に資する多くの有意義な知見を与
1 ）Ma u a H N s ia K F r ih T e a：A
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えてくれるものと思われる。
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