Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Hóa Trị Trước Phối Hợp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Hạ Họng Thanh Quản Giai Đoạn Iii, Iv(M0).doc

Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0934 573 149 – Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0934 573 149
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀM TRỌNG NGHĨA
NGHI£N CøU øNG DôNG HãA TRÞ
TR¦íC PHèI HîP HãA X¹ TRÞ §åNG
THêI UNG TH¦ H¹ HäNG THANH
QU¶N GIAI §O¹N III, IV(MO)
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
========
ĐÀM TRỌNG NGHĨA
NGHI£N CøU øNG DôNG HãA TRÞ
TR¦íC PHèI HîP HãA X¹ TRÞ §åNG
THêI UNG TH¦ H¹ HäNG THANH
QU¶N GIAI §O¹N III, IV(MO)
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 62720149
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Lê Chính Đại
2.GS.TS. Nguyễn Đình Phúc
HÀ NỘI - 2018

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS Lê Chính Đại, GS.TS Nguyễn Đình Phúc là những người thầy
hướng dẫn đã tận tình bảo ban, quan tâm giúp đỡ và động viên tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án.
PGS.TS Lê Văn Quảng người thầy đã hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo hướng
dẫn tôi trong quá trình học tập.
PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, PGS.TS Trần Văn Thuấn, PGS.TS Nguyễn
Văn Huy: những người thầy đã hướng dẫn tận tình để tôi hoàn thành các
chuyên đề trong quá trình học tập, cho tôi những đóng góp ý quý báu để tôi
hoàn thành luận văn.
PGS.TS Phạm Duy Hiển, người thầy đã chỉ bảo tận tình, hướng dẫn tôi
về phương pháp nghiên cứu khoa học.
PGS.TS Trần Đăng Khoa, PGS.TS Phạm Tuấn Cảnh, PGS.TS Vũ Hồng
Thăng, TS Trần Bảo Ngọc, TS Đặng Văn Xuyên, TS Mai Hương…những người
thầy đã hướng dẫn, cho tôi những góp ý quý báu trong quá trình học tập và
hoàn thành luận án.
Các thầy, các cô trong bộ môn Ung thư-Trường Đại học Y Hà Nội, các
thầy cô trong các hội đồng chấm luận án đã giúp đỡ tôi từ những bài giảng cơ
bản cho đến phương pháp nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ
của:
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội.
Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K và Bệnh viện ung bướu
Hà Nội. Tập thể y bác sỹ khoa Nội 3, Nội 1, Xạ 4, Xạ 1- Bệnh viện K. Khoa nội
2, khoa xạ trị và khoa ngoại đầu cổ - Bệnh viện Ung bướu Hà Nội.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người bệnh, người nhà
người bệnh đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu; cũng như xin bày tỏ sự chia

sẻ với những nỗi đau đớn, mất mát mà người bệnh và gia đình họ không may
phải trải qua.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các anh chị em đồng
nghiệp, bạn bè về những tình cảm tốt đẹp, những động viên, giúp đỡ trong suốt
quá trình học tập, công tác.
Tôi vô cùng biết ơn công lao sinh thành dưỡng dục của Cha Mẹ đã cho
tôi ngày hôm nay. Tôi vô cùng trân trọng biết ơn những tình cảm, sẻ chia của
vợ, các con và gia đình.
Hà Nội, ngày 09 tháng 03 năm 2018
Đàm Trọng Nghĩa

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Đàm Trọng Nghĩa, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
Thầy PGS.TS. Lê Chính Đại và GS.TS. Nguyễn Đình Phúc.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực, khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên
cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 09 tháng 03 năm 2018
Người viết cam đoan
Đàm Trọng Nghĩa

MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ VIẾT TẮT
CF Cisplatin - fluorouracil
CLVT Cắt lớp vi tính
CR Complete Response (Đáp ứng hoàn toàn)
EGFR
Epidermal growth factor receptor (Thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô)
EORTC
European Organization for Research and Treatment of Cancer
(Tổ chức nghiên cứu điều trị ung thư châu âu)
HTTr Hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant chemotherapy)
HXTĐT Hóa xạ trị đồng thời (Concurrent chemoradiotherapy)
IMRT Intensity Modulated Radiation Therapy (Xạ trị điều biến liều)
MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ)
PD Progressive Disease (Bệnh tiến triển)
PET Positron Emission Tomography – Computed Tomography
PR Partial Response (Đáp ứng một phần)
PS Performance status (Thể trạng)
QLQ-H&N Quality of Life Core Questionnaire C35
C35 (Bộ câu hỏi chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư đầu cổ)
RECIST
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn
đánh giá đáp ứng khối u đặc)
SCC Squamous cell carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào vảy)
SD Stable Disease (Không đáp ứng)
ST Sống thêm toàn bộ (Overall survival)
TC Paclitaxel - cisplatin
TCF Taxane – cisplatin - fluorouracil
UT Ung thư (cancer)
UTHHTQ Ung thư hạ họng thanh quản

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU......................................................................... 3
1.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌCUNGTHƯHẠHỌNG THANHQUẢN..... 3
1.1.1. Tỷ lệ mắc ung thư hạ họng thanh quản ..................................................... 3
1.1.2. Yếu tố nguy cơ..................................................................................................... 4
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN .......................... 4
1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng........................................................................................... 4
1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng.............................................. 6
1.2.3. Lan tràn của bệnh ở giai đoạn muộn .......................................................... 9
1.2.4. Phân loại giai đoạn........................................................................................... 11
1.3. ĐIỀUTRỊUNGTHƯHẠHỌNGTHANHQUẢNGIAIĐOẠN MUỘN 14
1.3.1. Chỉ định điều trị theo giai đoạn bệnh.......................................................14
1.3.2. Phẫu thuật ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn muộn.................15
1.3.3. Xạ trị ung thư hạ họng thanh quản............................................................ 15
1.3.4. Hóa trị ung thư hạ họng thanh quản .........................................................20
1.3.5. Hóa xạ trị đồng thời.........................................................................................27
1.3.6. Liệu pháp trúng đích........................................................................................29
1.3.7. Điều trị nội khoa ung thư hạ họng thanh quản tại Việt Nam.........30
1.4. MỘT VÀI NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ TRƯỚC PHÁC ĐỒ
PACLITAXEL VÀ CISPLATIN KẾT HỢP HÓA XẠ TRỊ UNG
THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN......................................................................31
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............33
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................................33
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu..........................................33
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu.............................................33
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................................34

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu..........................................................................................34
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ..........................................................................................34
2.3. THUỐC HÓA CHẤT VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU ................35
2.3.1. Phương tiện chẩn đoán ...................................................................................35
2.3.2. Phương tiện điều trị..........................................................................................35
2.4. CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU...........................................................................37
2.4.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................................... 37
2.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................................39
2.4.3. Đánh giá giai đoạn TNM chính xác trước điều trị.............................. 39
2.5. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH.....................................................................................40
2.5.1. Quy trình truyền hóa chất 03 đợt bổ trợ trước......................................40
2.5.2. Quy trình hóa xạ trị đồng thời với máy gia tốc....................................41
2.5.3. Đánh giá đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn.............44
2.5.4. Đánh giá sống thêm..........................................................................................47
2.6. QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU........................................................... 49
2.6.1. Phương pháp thu thập số liệu ......................................................................49
2.6.2. Sai số và biện pháp khống chế....................................................................49
2.6.3. Xử lý số liệu........................................................................................................49
2.7. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU................................................................ 50
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................................52
3.1. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ HẠ HỌNG
THANH QUẢN GIAI ĐOẠN III, IV ................................................................ 52
3.1.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................................................................52
3.1.2. Hiệu quả của hoá trị trước phác đồ TC kết hợp hoá xạ trị đồng thời . 54
3.1.3.Tác dụng không mong muốn của hoá trị trước phác đồ TC kết hợp
hoá xạ trị đồng thời .......................................................................................59
3.1.4. Theo dõi di căn và sống thêm sau điều trị..............................................65
3.2. MỘT VÀI YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..........69

3.2.1. Một vài yếu tố liên quan đến hiệu quả hoá trị trước phác đồ TC
kết hợp hoá xạ trị đồng thời 69
3.2.2. Một vài yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong và sống thêm ..... 73
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN....................................................................................................86
4.1. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ HẠ HỌNG
THANH QUẢN GIAI ĐOẠN III, IV ................................................................ 86
4.1.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................................................................86
4.1.2. Hiệu quả của hoá trị trước phác đồ TC kết hợp hoá xạ trị
đồng thời 90
4.1.3. Tác dụng không mong muốn của hoá chất trước phác đồ TC kết
hợp hoá xạ trị đồng thời 99
4.1.4. Theo dõi di căn và sống thêm sau điều trị........................................... 107
4.2. MỘT VÀI YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ..... 112
4.2.1. Một vài yếu tố liên quan đến hiệu quả hoá trị trước phác đồ TC
kết hợp hoá xạ trị đồng thời 112
4.2.2. Một vài yếu tố liên quan đến nguy cơ tử vong và sống thêm ... 115
4.3. ĐIỂM MỚI VÀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG CỦA NGHIÊN CỨU .... 121
KẾT LUẬN ............................................................................................................................... 123
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn TNM.............................................................................11
Bảng 1.2. Các nghiên cứu hóa trị trước thời kỳ chưa sử dụng Taxane.........24
Bảng 1.3. Một vài nghiên cứu hóa trị trước kết hợp hóa xạ trị.........................25
Bảng 1.4. Đáp ứng phác đồ TC bệnh nhân UT HHTQ theo Dietz .................31
Bảng 2.1. Đánh giá đáp ứng theo RECIST................................................................ 46
Bảng 3.1. Độ tuổi bệnh nhân ........................................................................................... 52
Bảng 3.2. Thói quen uống rượu, hút thuốc................................................................ 52
Bảng 3.3. Đánh giá giai đoạn theo khối u (T) và hạch vùng (N).....................53
Bảng 3.4. Mở khí quản, phẫu thuật mở thông dạ dày...........................................54
Bảng 3.5. Chấp hành liệu trình điều trị.......................................................................55
Bảng 3.6. Thay đổi thể trạng qua quá trình điều trị...............................................56
Bảng 3.7. Mức độ đáp ứng chủ quan qua quá trình điều trị............................... 56
Bảng 3.8. Thay đổi điểm chất lượng cuộc sống sau điều trị.............................. 57
Bảng 3.9. Thay đổi đường kính tổn thương trên CLVT qua quá trình điều trị .. 58
Bảng 3.10. Đáp ứng khách quan qua quá trình điều trị ..........................................58
Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn lên hệ huyết ...........................................61
Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn lên gan, thận..........................................62
Bảng 3.13. Tác dụng không mong muốn lên vài chỉ số sinh hóa máu ............63
Bảng 3.14. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết............................... 64
Bảng 3.15. Vị trí di căn và ung thư thứ hai sau điều trị..........................................66
Bảng 3.16. Sống thêm theo giai đoạn bệnh .................................................................67
Bảng 3.17. Nguyên nhân tử vong chính ở bệnh nhân .............................................67
Bảng 3.18. Sống thêm toàn bộ theo thời gian theo dõi...........................................68
Bảng 3.19. Yếu tố liên quan đến đáp ứng chủ quan sau điều trị ........................69
Bảng 3.20. Yếu tố liên quan đến đáp ứng khách quan sau HTTr ......................71

Bảng 3.21. Yếu tố liên quan đến đáp ứng khách quan sau HXTĐT.................72
Bảng 3.22. Nguy cơ tử vong theo việc tuân thủ điều trị ........................................73
Bảng 3.23. Nguy cơ tử vong theo đáp ứng chủ quan ..............................................74
Bảng 3.24. Nguy cơ tử vong theo thể trạng.................................................................76
Bảng 3.25. Nguy cơ tử vong theo đáp ứng khách quan..........................................77
Bảng 3.26. Nguy cơ tử vong theo mô bệnh học, giai đoạn bệnh........................79
Bảng 3.27. Nguy cơ tử vong theo các yếu tố dịch tễ...............................................81
Bảng 3.28. Nguy cơ tử vong theo tác dụng không mong muốn lên hệ
tạo huyết 83
Bảng 3.29. Nguy cơ tử vong theo tác dụng không mong muốn lên gan, thận . 84
Bảng 3.30. Ảnh hưởng các chỉ số sinh hoá máu đến nguy cơ tử vong............85
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ đáp ứng sau hoá chất trước..............................................97
Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ đáp ứng sau hoá chất trước phối hợp HXTĐT ..... 98
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ và thời gian sống thêm của phác đồ HTTr kết hợp
HXTĐT theo dõi sau 3 năm 110

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.
Biểu đồ 3.2.
Biểu đồ 3.3.
Biểu đồ 3.4.
Biểu đồ 3.5.
Biểu đồ 3.6.
Biểu đồ 3.7.
Biểu đồ 3.8.
Biểu đồ 3.9.
Biểu đồ 3.10.
Biểu đồ 3.11.
Biểu đồ 3.12.
Biểu đồ 3.13.
Biểu đồ 3.14.
Biểu đồ 3.15.
Biểu đồ 3.16.
Biểu đồ 3.17.
Phân loại mô bệnh học.............................................................................53
Phân bố theo giai đoạn bệnh .................................................................54
Giảm tế bào máu sau quá trình điều trị.............................................59
Giảm bạch cầu sau quá trình điều trị.................................................60
Tỷ lệ bệnh nhân có di căn/ung thư thứ hai sau điều trị .............65
Thời gian bệnh nhân có di căn/ ung thư thứ hai sau điều trị . 65
Theo dõi sống thêm sau điều trị........................................................... 66
Thời gian sống thêm.................................................................................68
Phân tích sống thêm theo việc tuân thủ điều trị HTTr...............74
Phân tích sống thêm theo việc tuân thủ điều trị HXTĐT.........74
Phân tích sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau HTTr.............75
Phân tích sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau HXTĐT..... 75
Phân tích sống thêm theo thể trạng lúc nhập viện .......................76
Phân tích sống thêm theo thể trạng sau HXTĐT .........................76
Phân tích sống thêm theo mức độ đáp ứng khách quan............78
Phân tích sống thêm theo giai đoạn khối u.....................................80
Phân tích sống thêm theo thời gian từ lúc có biểu hiện bệnh 82

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Một vài hình ảnh tổn thương không mổ được trên CLVT PET... 7
Hình 1.2. Trường chiếu cho u và hạch trong xạ trị UT HHTQ........................18
Hình 1.3. Mô phỏng trường chiếu cho BN UT HHTQ........................................19
Hình 1.4. Cấu trúc cisplatin và carboplatin .............................................................. 21
Hình 1.5. Cấu trúc paclitaxel và docetaxel ............................................................... 22
Hình 2.1. Hệ thống nội soi tai mũi họng và chẩn đoán hình ảnh....................35
Hình 2.2. Máy xạ trị gia tốc Siemens..........................................................................36
Hình 2.3. Các thể tích cần xạ trị theo ICRU 50......................................................36
Hình 2.4. Biểu đồ thể tích liều lượng ..........................................................................36
Hình 2.5. Sơ đồ nghiên cứu............................................................................................. 51

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hạ họng thanh quản là ung thư xuất phát từ lớp biểu mô hạ họng
hoặc thanh quản. Ở giai đoạn sớm, ung thư khu trú ở một vị trí nhưng sang giai
đoạn muộn do vị trí giải phẫu cận kề, chúng có thể xâm lấn từ hạ họng sang
thanh quản hoặc ngược lại. Khó phân định được xuất phát điểm, do vậy chúng
thường được gọi chung là ung thư hạ họng thanh quản (UT HHTQ).
Ung thư hạ họng thanh quản có tỷ lệ bệnh mắc cao, ước tính năm 2012 có
khoảng 115130 bệnh nhân mới mắc trên toàn cầu [1]. Tại Việt Nam, bệnh
đứng thứ hai trong các ung thư vùng đầu cổ, sau ung thư vòm. Theo Nguyễn
Tuấn Hưng, tỷ lệ mắc ung thư hạ họng ở nam giới là 2,8/100 000/năm, nữ giới
là 0,3/100 000/năm; với ung thư thanh quản ở nam giới là 2,3/100 000/năm, nữ
giới là 0,4/100 000/năm [2].
Ung thư hạ họng thanh quản ít được chẩn đoán ở giai đoạn sớm do các
triệu chứng khởi đầu thường âm thầm, bệnh nhân chủ quan. Phát hiện tổn
thương nhỏ dễ bị bỏ sót hoặc nhầm với viêm nhiễm thông thường. Do đó, phần
lớn bệnh nhân đến viện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn (III-IV). Khi đó u lớn,
lan rộng, đã di căn hạch, hạch xâm lấn mạch máu lớn hoặc di căn xa nên điều
trị ít hiệu quả, tiên lượng xấu.
Trước đây, điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III-IV(Mo) chủ yếu
là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ thanh quản, mất đi khả năng phát âm, ảnh hưởng lớn
đến chất lượng sống. Song tỉ lệ tái phát và di căn vẫn cao, nghiên cứu trong nước
của Trần Văn Thiệp (2004) tỷ lệ tái phát 29% với phẫu trị đơn thuần và 15% phẫu
trị kết hợp xạ trị, vì thế đây vẫn là vấn đề cần quan tâm nghiên cứu [3]. Nghiên
cứu điều trị ung thư hạ họng thanh quản trong 30 năm trở lại đây, cho thấy hóa xạ
trị là những phác đồ cơ bản[4]. Từ nghiên cứu TAX 323 và TAX 324 chỉ ra rằng
phác đồ có taxanes, cisplatin, và 5-fluorouracil (TCF) cải thiện sống thêm tốt hơn
so với phác đồ cisplatin và 5-fluorouracil [5],[6].

2
Phác đồ TCF là phác đồ hóa trị được chấp nhận nhiều nhất [7]. Mặc dù vậy,
phác đồ này có tác dụng không mong muốn cao và bệnh nhân thường không
chịu được quá trình điều trị tiếp theo [5],[8].
Nghiên cứu của Luciano de Souza Viana (2015); trên bệnh nhân ung thư
đầu cổ (có ung thư hạ họng thanh quản) hóa trị bổ trợ trước với nhóm taxane
và platin cho thấy có đáp ứng cao và ít tác dụng không mong muốn [9].
Andreas Dietz (2009) hóa trị trước phác đồ (TC) cisplatin và paclitaxel 2 chu
kỳ sau đó hóa xạ trị bệnh nhân ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn sớm
nhằm bảo tồn thanh quản [10]. Tuy nhiên, còn ít nghiên cứu điều trị ung thư hạ
họng thanh quản bằng hóa trị bổ trợ trước sau đó hóa xạ trị cũng như chưa
đánh giá đầy đủ về đáp ứng và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị.
Ở Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu hóa trị kết hợp với xạ trị bệnh ung
thư hạ họng thanh quản giai đoạn muộn (III, IV). Ngô Thanh Tùng (2011), hóa
xạ trị đồng thời với liều thấp cisplatin [11]. Trần Bảo Ngọc (2011) nghiên cứu
ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (trong đó có ung thư hạ họng thanh quản) với
phác đồ hóa xạ trị tuần tự với 3 thuốc taxan, cisplatin và 5-Fluouracil [12].
Điều trị bệnh nhân ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn muộn còn gặp
nhiều thách thức. Tìm kiếm phác đồ điều trị đáp ứng tốt, ít tác dụng không
mong muốn và an toàn là rất cần thiết. Do đó, chúng tôi tiến hành: “Nghiên
cứu ứng dụng hóa trị trước phối hợp hóa xạ trị đồng thời ung thư hạ họng
thanh quản giai đoạn III, IV(M0)” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IV (M0)
bằng hóa trị trước phác đồ paclitaxel và cisplatine kết hợp hóa xạ trị đồng thời.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.

3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶCĐIỂMDỊCHTỄ HỌC UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN
1.1.1. Tỷ lệ mắc ung thư hạ họng thanh quản
Ung thư (UT) biểu mô hạ họng thanh quản trên thế giới ước tính khoảng
1,7% tổng số mới mắc [13]. Tỷ lệ mắc có sự khác biệt ở các vùng địa lý, đa số
mắc ở nam giới. Ở Pháp, Ý, Ba Lan và Tây Ban Nha, tỷ lệ khoảng 18/100.000
dân/năm. Ở nữ giới, tỷ lệ mắc khác nhau dao động từ 0,1- 2,9/100.000 dân
[14]. Bệnh có xu hướng gia tăng ở một số khu vực và gặp ở cả 2 giới nam và
nữ [16],[17],[18].
Tại Việt Nam, báo cáo của dự án quốc gia về phòng chống UT giai đoạn
2008-2010: tỷ lệ mắc của các UT ở Việt Nam năm 2010 là 181,3/100.000 dân.
Trong đó UT vòm, UT khoang miệng và UT hạ họng thanh quản là 3 loại UT
hay gặp ở nam giới. Theo Nguyễn Tuấn Hưng tỷ lệ mắc UT hạ họng thanh
quản của Hà Nội giai đoạn 2001-2005 như sau:
UT hạ họng: Nam: 2,8/100 000/năm, Nữ: 0,3/100 000/năm
UT thanh quản: Nam: 2,3/100 000/năm, Nữ: 0,4/100 000/năm[2]
Nhóm tuổi hay gặp nhất là khoảng 40-60 tuổi, hiếm gặp ở người trẻ dưới
40 tuổi [18],[19],[20]. Ở nữ giới thường gặp ở nhóm tuổi trẻ [21]. Nhìn chung
nam và nữ tỷ lệ 20/1 [22],[23].
UT hạ họng, theo một số nghiên cứu thì tỷ lệ mắc bệnh ở hai giới
nam/nữ: 3/1. Phụ nữ mắc UT vùng sau nhẫn cao hơn nam giới liên quan đến
thiếu dinh dưỡng (hội chứng Plummer-Vinson). Tiên lượng bệnh ở nữ thường
tốt hơn. Tuổi mắc bệnh thường tăng ở lứa tuổi trên 40; hiếm gặp ở người trẻ
dưới 30 tuổi. Kéo dài thời gian tiếp xúc với các tác nhân sinh UT sẽ thúc đẩy
quá trình mất điều chỉnh tế bào. Nguyên nhân là thay đổi gen ức chế sinh ung
như P53; khuếch đại tiền gen Cyclin D1 và làm tổn hại các yếu tố tự điều chỉnh
như: TGF (Transforming growth factor beta) [24],[25].

4
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Uống rượu và hút thuốc:
Uống rượu, hút thuốc là những yếu tố nguy cơ gây ra UT HHTQ đã được
chứng minh qua nhiều nghiên cứu [21],[29]
Rượu có ảnh hưởng nhiều đến nguy cơ UT vùng trên thanh môn, mức độ
tác động của rượu phụ thuộc vào liều lượng [30]. Không có bằng chứng về tác
động độc lập giữa các loại đồ uống có cồn đến UT HHTQ (IARC 1988)
[28]. Hầu hết nghiên cứu kết luận rằng có sự tác động kết hợp của rượu và
thuốc lá và là cấp số nhân [17],[33],[34].
Yếu tố nguy cơ khác:
Các yếu tố nguy cơ khác đã được tìm thấy trong một số nghiên cứu như:
hút thuốc lá [30],[31]; khẩu phần ăn như hoa quả và rau [35],[37]; thiếu dinh
dưỡng và tiêu thụ thịt muối và cá muối [36],[38]; nghề nghiệp phơi nhiễm với
a-mi-ăng, khói diesel [32],[39],[40]; gỗ [41], bụi bẩn, acid sulphuric [39],
nhiễm HPV [40], [41] và trào ngược dạ dày [45],[47]. Mặc dù vậy, vai trò của
các yếu tố còn chưa được rõ ràng [45], [46].
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN
1.2.1. Chẩn đoán lâm sàng
Triệu chứng cơ năng
- Khàn tiếng: liên tục, kéo dài, điều trị chống viêm không hết, khàn đặc,
tăng dần, mất hết âm sắc, khàn cứng nặng như tiếng nạo gỗ gọi là giọng gỗ.
- Khó thở: Giai đoạn đầu không khó thở, khi khối u to che lấp dần thanh
môn bệnh nhân xuất hiện khó thở tăng dần giai đoạn muộn khó thở trầm trọng
cần mở khí quản cấp cứu.
- Ho: Lúc đầu thỉnh thoảng có ho khan, từng cơn ngắn 2-3 tiếng về sau
ho có thể có đờm hay lẫn máu.

5
- Đau họng, nuốt vướng, nuốt khó: các dấu hiệu này thường có sớm, sau
tăng lên. Có thể đau nhói lên tai do phản xạ với UT vùng hạ họng
- Hơi thở hôi: thường có giai đoạn muộn [47]
Triệu chứng thực thể
- Khám hạch cổ: khám tỉ mỉ từng bên xem có hạch hay không; đánh giá
các đặc tính về vị trí hạch theo nhóm, ở một hay hai bên cổ; số lượng hạch,
kích thước hạch, mật độ mềm hay chắc, hạch còn di động hay đã cố định…
- Khám sụn giáp và khoang giáp móng thanh thiệt để đánh giá sự lan tràn của u
ra những vùng này. Ở giai đoạn muộn u có thể thâm nhiễm qua sụn giáp và ra vùng
trước thanh quản. Có hình ảnh mai rùa, da thâm nhiễm cứng chắc, có thể mất dấu
hiệu lọc cọc thanh quản cột sống (u lan ra khoảng sau nhẫn phễu) [48][49].
- Hình ảnh nội soi hạ họng - thanh quản: giúp quan sát, đánh giá trực tiếp
khối u: vị trí khối u (ở hạ họng hay thanh quản), kích thước, hình thái đại thể u
(sùi, loét, thâm nhiễm...), u khu trú ở một vị trí hay lan rộng sang các vị trí
khác, xâm lấn dây thanh và gây cố định dây thanh. Qua nội soi có thể tiến hành
sinh thiết khối u làm chẩn đoán mô bệnh học.
- Khám nội soi
+ Soi họng miệng và thanh quản gián tiếp: Kỹ thuật này sử dụng đèn
Clar, gương nhỏ đặt ở mặt sau của miệng để nhìn vào cổ họng, đáy lưỡi, và
một phần của thanh quản.
+ Soi hạ họng thanh quản trực tiếp: Dụng cụ sợi phát quang gắn thấu
kính và camera để quan sát các khu vực không thấy qua gương gián tiếp.
+ Bộ nội soi đồng bộ Panendoscopy: Nội soi kép đồng bộ cho phép xác
định các khối u ác tính ở cả thanh quản, thực quản và phế quản, các tổn thương
tiền UT, các yếu tố nguy cơ và sinh thiết khối u làm mô bệnh học[49].
- Nội soi đường hô hấp- tiêu hoá trên tìm vị trí UT thứ hai, do tế bào UT
rơi vào đường hô hấp và tiêu hóa trên, khoảng 10-15% bệnh nhân.

6
Toàn thân
Bệnh nhân bị ảnh hưởng sớm do bệnh nhân không ăn uống được dẫn tới
gầy sút nhanh.
1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng
- Chẩn đoán hình ảnh
Những kỹ thuật tiên tiến về chẩn đoán hình ảnh mang lại nhiều lợi ích
trong chẩn đoán khối u vùng hạ họng thanh quản một cách chính xác, khách
quan, trung thực. Đặc biệt là CLVT xoắn ốc và chụp cộng hưởng từ MRI cho
phép việc chẩn đoán rõ nét và chính xác.
 Chụp CLVT và MRI có nhiều giá trị trong đánh giá u nguyên phát và
hạch vùng, cung cấp thông tin chính xác các tổn thương tại chỗ và lan tràn của
khối u như xâm lấn mô mềm xung quanh, cấu trúc sụn, mạch máu, tuyến
giáp...đặc biệt là khi kích thước của khối u lớn, khó đánh giá bằng lâm sàng và các
phương pháp chẩn đoán khác. Từ đó cho phép quyết định phương pháp điều trị và
lập kế hoạch [50] . MRI có độ nhạy tốt hơn khi phát hiện bất thường dưới niêm
hay sụn. Quan sát những thay đổi bất thường ở hạ họng - thanh quản, đánh giá
chính xác giai đoạn u, khả năng lan rộng. Tuy nhiên, không thích hợp trong đánh
giá u tái phát hoặc sau xạ trị do ảnh hưởng của chất phóng xạ.
Những tiêu chí đánh giá tổn thương trên phim gồm:
Với khối u: dầy lên phần mềm ở vị trí khối u gây mất đối xứng 2 bên;
mất khoảng đậm của tổ chức mỡ (trên CLVT khoảng mỡ có tối) ở các khoang
trước thanh thiệt, cạnh thanh môn, vùng ngoài thanh quản; sự giãn rộng của
sụn phễu và cánh sụn giáp.
Đánh giá xâm lấn sụn: sụn bị tiêu huỷ; tăng phản ứng xơ; khoang tuỷ ở
cánh sụn giáp bị thu hẹp.
Đánh giá di căn hạch: xác định vị trí hạch cổ; kích thước hạch (trên
CLVT hình hạch di căn có kích thước trên 10mm); tính chất hạch: hoại tử
trung tâm, phá vỡ vỏ [51].

7
1.1a. Hình ảnh trên CLVT chụp có 1.1b. Dựng hình theo cắt đứng dọc cản
quang của một BN có khối u lớn (coronal): khối u phá huỷ cánh sụn vùng
thanh môn bên trái. Khối u lớn giáp trái, lan ra ngoài thanh quản. xâm lấn
và phá huỷ cánh sụn giáp Xâm lấn ra ngoài xuất hiện qua bên trái, phát
triển ra mô mềm ngoài màng giáp nhẫn bên. thanh quản. Lát cắt ngang
(axial)
1.1c. Cắt qua thanh môn: Khối u 1.1d. Cắt qua hạ thanh môn: Khối u thanh
môn phá huỷ sụn giáp, lan ra tiêu huỷ sụn nhẫn, lan ra ngoài mô ngoài phần
mềm trước bên thanh mềm phía trước thanh quản, xâm lấn
quản, phía sau lan vào hạ họng. cả 2 thuỳ tuyến giáp. Vùng sau nhẫn
hạ họng bên phải
Hình 1.1. Một vài hình ảnh tổn thương không mổ được
trên CLVT [52] PET

8
Chụp PET giúp phát hiện tổn thương lan rộng và di căn xa. Tuy nhiên
một số trường hợp có thể dương tính giả hoặc âm tính giả [53]. PET xác định
tốt giai đoạn UT nhờ việc xác định di căn hạch lympho, phát hiện u di căn xa
hơn và các khối u xuất hiện đồng thời với khối u nguyên phát [54].
PET/CLVT: Cung cấp những thông tin bổ sung về hình ảnh liên quan đến
chẩn đoán khối u nguyên phát ở bệnh nhân có hạch lympho di căn [55]. Chụp PET
có độ nhạy và độ đặc hiệu cao do xác định đặc tính cấu trúc, hình thái bệnh. Đặc
biệt trong việc đánh giá BN có u tái phát, từng được điều trị tia trước đó và phân
biệt những thay đổi liên quan đến xạ trị với UT tái phát [56],[57].
- Xạ hình xương: phát hiện di căn xương
- XQ phổi, siêu âm ổ bụng: phát hiện di căn phổi, di căn gan.
Chụp nhấp nháy (Scintigraphy) chức năng của bạch mạch
Dẫn lưu hạch bạch huyết ở cổ phụ thuộc sự xâm lấn, lan tràn của u
nguyên phát. Bằng kỹ thuật này có thể xác minh sự di căn lan rộng với hướng
bạch huyết chiếm ưu thế hoặc nếu khu vực hạch bạch huyết khác và/hoặc đối
bên để có thái độ điều trị [58],[59].
- Chẩn đoán mô bệnh học
Đa số (95%) UT hạ họng thanh quản là UT biểu mô tế bào vẩy không
sừng hóa. Những thể khác như: ưng thư biểu mô không biệt hoá, UT mô liên
kết rất hiếm gặp.
Đặc trưng bởi sự biệt hóa vảy dưới hình ảnh sừng hóa hay hạt trai sừng.
Phát triển xâm nhập là một đặc tính của u này. Người ta có thể phân chia thành
ba nhóm: biệt hóa cao, biệt hóa vừa và kém biệt hóa.
+ Biệt hóa cao: các tế bào u có hình thái gần giống biểu mô vảy bình thường.
+ Biệt hóa vừa: cho thấy tính đa hình thái của nhân, có hoạt động nhân
chia, bao gồm cả nhân chia bất thường, tuy nhiên vẫn thấy những ổ nhỏ sừng
hóa.

9
+ Biệt hóa kém: các tế bào không điển hình chiếm ưu thế với nhân chia
điển hình và không điển hình, biệt hóa sừng tối thiểu.
Các dạng biến thể: dạng mụn cơm, biểu mô tế bào đáy, biểu mô vảy nhú,
biểu mô tế bào hình thoi, biểu mô vảy tiêu gai, ....[60].
1.2.3. Lan tràn của bệnh ở giai đoạn muộn (III-IV)
1.2.3.1. Ung thư thanh quản
Thượng thanh môn: tổn thương ở đây thường xâm lấn dưới niêm qua
đường khoảng cận hầu và khoang mỡ cạnh thanh môn. Tổn thương vùng sụn
nắp trên xương móng có khuynh hướng xâm lấn rãnh lưỡi thanh thiệt, khoảng
trước nắp, các thành họng bên và phần còn lại của thượng thanh môn. Các tổn
thương sụn nắp dưới xương móng xâm lấn vào lỗ sụn nắp và dây chằng sụn
giáp nắp thanh môn để vào khoang mỡ trước nắp và xâm lấn về phía hố lưỡi
thanh thiệt. Tổn thương ở đây còn phát triển theo chu vi liên quan tới các dây
thanh giả, các nếp phễu nắp, vách giữa xoang lê và nếp phễu nắp thanh hầu.
Cuối cùng xâm lấn mép trước, các dây thanh và lan xuống phía trước hạ thanh
môn, có nguy cơ cao xâm lấn sụn giáp, ngay cả khi các dây thanh này còn di
động [61]. Thường di căn hạch vùng cao. Tổn thương dây thanh giả giai đoạn
muộn lan đến khoang mỡ cận thanh môn, đến dây thanh thật, vách giữa xoang
lê và xuống phần thấp của sụn nắp dưới móng lan vào khoảng trước nắp. Các
tổn thương nếp phễu nắp/sụn phễu lớn phát triển tới vùng kế cận và hậu quả là
làm cố định thanh quản, thường hậu quả của hiện tượng này là liên quan đến
cơ nhẫn phễu, khớp, hoặc hiếm khi xâm lấn thần kinh thanh quản quặt ngược.
Các tổn thương tiến triển xâm lấn tuyến giáp, sụn nắp, các sụn nhẫn gây xâm
lấn các xoang lê và vùng sau nhẫn.
Thanh môn: Các khối u ở mép trước có thể lan ra trước theo đường gân
mép trước (dây chằng của Broyle) vào sụn giáp. Các tổn thương tiến triển có
thể lan rộng tới vùng mép sau tuy không phổ biến. Kirchner gợi ý rằng cấu trúc

10
gân có lợi cho việc làm rào cản UT ở đây lan rộng [62]. Sự lan rộng xuống hạ
thanh môn liên quan tới mép trước do u phát triển qua màng nhẫn giáp. Khi
một tổn thương dây thanh mở rộng, chúng lan tới dây thanh giả, mỏm thanh
của sụn phễu và vùng hạ thanh môn, ăn xuyên qua sụn giáp hoặc theo đường
khoang nhẫn giáp để vào vùng cổ, nơi mà chúng có thể xâm lấn tuyến giáp.
Các tổn thương liên quan đến mép trước thường thoát khỏi thanh quản theo
đường khoang nhẫn phễu sau khi chúng lan rộng xuống hạ thanh môn.
Hạ thanh môn: tổn thương ở đây hiếm thấy, hầu hết liên quan tới mặt
dưới của dây thanh khó để biết liệu khối u xuất phát từ mặt dưới của dây thanh
hay đúng là từ hạ thanh môn. Cố định một phần hay toàn bộ của một hoặc cả 2
dây thanh thì phổ biến; chẩn đoán nhầm hay trì hoãn trong chẩn đoán thường
xảy ra.
1.2.3.2. Ung thư hạ họng
Xoang lê: khối u xoang lê giai đoạn muộn thường lan ra phía trước liên
quan tới các cơ nội thanh quản dẫn tới cố định dây thanh âm. Sự lan rộng của
khối u bên dưới vượt qua đỉnh xoang lê có thể liên quan tới tuyến giáp.
Vùng sau nhẫn phễu: UT xuất phát ở khu vực sau nhẫn có thể lan theo
chu vi tới sụn nhẫn hoặc ra trước liên quan đến thanh quản dẫn tới việc cố định
dây thanh âm. U liên quan tới dây thần kinh thanh quản quặt ngược cũng có thể
làm cố định dây thanh âm. Các khối u nguyên phát sau nhẫn thường lan tới
xoang lê, khí quản, hoặc thực quản. Do đó tiên lượng xấu hơn so với u ở các vị
trí khác của hạ họng [63].
Thành sau họng: U xuất hiện từ vách hầu sau có thể lan tới khẩu hầu ở
phía trên, thực quản cổ ở phía dưới, cân trước cột sống cổ và khoang cận hầu
ở phía sau. Những u lan xuống dưới niêm mạc khó có thể xác định chính xác
sự lan toả vi thể đầy đủ của bệnh. Đây là thực tế cụ thể của UT vách hầu sau và
vùng sau nhẫn. Nghiên cứu thận trọng qua hàng loạt tiêu bản giải phẫu

11
bệnh đã xác định 60% UT hạ họng có hình ảnh vi thể lan toả lên trên 10mm,
giữa 25mm, bên 20mm và xuống dưới 20mm [64]. U xâm nhiễm là những
thách thức đáng kể trong phẫu thuật để đạt được bờ diện cắt sạch bệnh tích hay
được phủ đầy đủ liều tia.
1.2.4. Phân loại giai đoạn
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn TNM (AJCC-2010) [65]
Giai đoạn khối u (T)
Ung thư thanh quản Ung thư hạ họng
Tx U nguyên phát không thể đánh giá được
T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
Trên thanh môn
T1: U giới hạn đối với một vị trí của trên
thanh môn với sự di động bình thường
của dây thanh
T2: U nằm ở hơn một phần vùng thượng
thanh môn, thanh môn hay xâm lấn tổ
chức liên kết xung quanh, không gây mất
vận động dây thanh.
T1: U giới hạn đối với một chỗ
của hạ họng và có đường kính
lớn nhất ≤ 2 cm
T2: U xâm nhập đến hơn một vị
trí hạ họng, hoặc một vị trí kế
cận, hoặc u có đường kính lớn
nhất lớn hơn 2cm nhưng không
vượt quá 4cm; không cố định ở
1/2 thanh quản
T3: U giới hạn ở thanh quản với sự cố
định của dây thanh âm, xâm lấn tổ chức
sau sụn giáp.
T3: U có đường kính lớn nhất > 4
cm hoặc cố định ở 1/2 thanh quản

12
T4a: U xâm nhập ra ngoài thanh quản
như: vỏ ngoài sụn giáp, khí quản, cơ
lưỡi, tuyến giáp, thực quản.
T4b: U xâm nhập khoang trước đốt
sống, bao quanh động mạch cảnh hoặc
xâm nhập cấu trúc trung thất.
T4a: U xâm nhập bất kỳ các vị
trí sau: sụn giáp, sụn nhẫn,
xương móng, tuyến giáp trạng,
thực quản, mô mềm ở cổ (bao
gồm cơ trước thanh quản và mô
mỡ dưới da).
T4b: U xâm nhập vào khoang
trước đốt sống, trong bao động
mạch cảnh hoặc xâm nhập các
cấu trúc trung thất
Thanh môn
T1: U giới hạn ở dây thanh (có thể liên quan đến mép trước hoặc sau) với
sự di động bình thường. T1a: ở một dây thanh. T1b: cả hai dây thanh
T2: U lan rộng tới thượng thanh môn hoặc hạ thanh môn nhưng không làm
mất vận động dây thanh.
T3: U giới hạn tới thanh quản với sự cố định dây thanh và/hoặc xâm lấn
khoang cận thanh môn và/hoặc tổn thương sụn giáp tối thiểu (trong vỏ)
T4a: U xâm nhập qua sụn giáp và/hoặc xâm nhập mô xa hơn thanh quản ví
dụ khí quản, mô mềm vùng cổ bao gồm các cơ sâu/bên ngoài lưỡi (cằm lưỡi,
móng lưỡi, khẩu cái lưỡi, trâm thiệt), tuyến giáp, thực quản.
T4b: U xâm nhập vào bao cân trước đốt sống cổ, các cấu trúc trung thất hoặc
trong vỏ động mạch.
Dưới thanh môn
T1: U giới hạn ở dưới thanh môn
T2: U lan tới dây thanh với sự di động dây thanh bình thường hoặc hạn chế
T3: U giới hạn ở thanh quản với các dây thanh bị cố định
T4a: U xâm nhập ra ngoài thanh quản như: vỏ ngoài sụn giáp, khí quản, cơ
lưỡi, tuyến giáp, thực quản.
T4b: U xâm nhập vào bao cân trước đốt sống cổ, các cấu trúc trung thất hoặc
trong vỏ động mạch.

13
Giai đoạn hạch (N)
Nx: không thể đánh giá được hạch vùng.
No: không có di căn hạch vùng.
N1: di căn đơn hạch cùng bên có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm
N2: di căn hạch theo dữ kiện bên dưới
N2a: di căn đơn hạch cùng bên có đường kính lớn nhất > 3 cm nhưng ≤ 6 cm
N2b: di căn nhiều hạch cùng bên đường kính lớn nhất ≤ 6 cm
N2c: di căn hạch hai bên, đối bên đường kính lớn nhất ≤ 6 cm.
N3: di căn hạch có đường kính lớn nhất > 6 cm
Các hạch ở đường giữa được xem như hạch cùng bên.
Di căn xa (M)
Mx: không xác định được có di căn xa.
Mo: không có di căn xa.
M1: có di căn xa.
Xếp giai đoạn theo T N M
Gđ 0 Tis N0 M0
Gđ I T1 N0 M0
Gđ II T2 N0 M0
Gđ III T1,T2 N1 M0
T3 N0, N1 M0
Gđ IVA T1,T2,T3 N2 M0
T4a N0, N1, N2 M0
Gđ IVB T4b N bất kỳ M0
T bất kỳ N3 M0
GđIVC T bất kỳ N bất kỳ M1

14
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯHẠ HỌNG THANHQUẢNGIAIĐOẠN MUỘN
Điều trị ung hạ họng thanh quản, cần điều trị đa phương pháp kết hợp
gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa trị. Điều quan trọng là chẩn đoán được giai đoạn
và xác định có thể cắt bỏ được khối u hay không [66].
1.3.1. Chỉ định điều trị theo giai đoạn bệnh
- Giai đoạn III, IVa, IVb
Đây là giai đoạn lan tràn tại vùng. Đối với giai đoạn này, phẫu thuật thực
hiện được nhưng gây tàn phá, ảnh hưởng đến chức năng sinh lý một cách nặng
nề, nên không phải là lựa chọn điều trị tối ưu. Trái lại HXTĐT đồng thời với
cisplatin là phương pháp điều trị phổ biến vì dễ áp dụng và cho hiệu quả cao
[47]. Riêng UT hạ họng, hoá trị bổ trợ trước theo sau bởi xạ trị cho phép bảo
tồn chức năng thanh quản trong khi vẫn đảm bảo thời gian sống thêm cũng như
kiểm soát tại vùng, và hơn nữa, còn giúp giảm đáng kể tỷ lệ di căn xa
[27],[47].
- Giai đoạn IVc
Đây là giai đoạn có di căn xa, tiên lượng bệnh thường rất xấu. Điều trị
chủ yếu là dùng hoá trị vớt vát với các phác đồ có platinum. Mặc dù kết quả
điều trị có được cải thiện so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần nhưng
thời gian sống thêm còn rất thấp.
Ở giai đoạn bệnh này, trước đây chỉ điều trị giảm nhẹ triệu chứng đơn
thuần, có thể bằng hoá chất hoặc xạ trị. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy
kết quả thường xấu, tỷ lệ sống thêm 3 và 5 năm dưới 30% [48]. Sau điều trị,
bệnh hay trở lại sớm, BN thường tử vong do u và hạch tiếp tục xâm lấn gây
chèn ép, không thở, không ăn được hoặc chảy máu nặng do tổn thương xâm
lấn mạch máu, thần kinh ... Một số khác xuất hiện di căn hoặc cơ thể dần suy
kiệt dẫn đến tử vong. Nguy cơ tăng tác dụng không mong muốn của điều trị
cũng xảy ra đồng thời với phác đồ hóa-xạ trị.

15
Gián đoạn của nhiều thử nghiệm lâm sàng là do những tiêu chí đánh giá
không mổ được ở nhiều trung tâm nghiên cứu khác nhau và hầu hết các nghiên
cứu không tiến hành trên các vị trí cụ thể [66],[86].
1.3.2. Phẫu thuật ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn muộn
Hiện nay, phần lớn người bệnh lựa chọn điều trị không phẫu thuật. Tuy
nhiên phẫu thuật vẫn là một phương pháp hiệu quả nhất trong điều trị cùng với
xạ trị, hóa trị [67].
Đặc biệt phẫu thuật vẫn đóng vai trò quan trọng ở bệnh nhân đạt được sự
đáp ứng tốt với hóa trị [68].
Các nghiên cứu có nhất trí chung là bệnh nhân kém đáp ứng hoàn toàn
(complete response-CR) cần trải qua phẫu thuật để loại bỏ khả năng tế bào UT
còn lại ở trong những khối u. Đồng thời còn chấp nhận bệnh nhân đáp ứng
hoàn toàn khi ở giai đoạn N1 thì không cần phải phẫu thuật [69].
Nguyên tắc phẫu thuật: Cắt rộng khối u nguyên phát hạ họng thanh quản
và vét hạch cổ chức năng.
Phẫu thuật với mục đích điều trị triệt căn cần phải đủ rộng để lấy hết tổ
chức UT mặc dù làm ảnh hưởng đến chất lượng sống: ảnh hưởng đến thẩm mỹ,
chức năng thở, nuốt, nói…của bệnh nhân. Hiện nay, đã phát triển kỹ thuật cắt
bỏ một số u nguyên phát ở khoang miệng và hạ họng bằng Robotic (Transoral
robotic surgical approach) [70],[71].
Phẫu thuật bằng robot qua đường miệng (Trans-oral robotic surgery) là
một kỹ thuật cho phép cắt bỏ tốt những UT đầu cổ vị trí cố định [72].
Mặc dù vậy, phẫu thuật cho thấy tỷ lệ biến chứng là khá cao. Biến chứng
sau phẫu thuật bao gồm nhiễm trùng vết mổ, lỗ rò miệng và hoại tử vạt [73].
1.3.3. Xạ trị ung thư hạ họng thanh quản
Xạ trị đóng vai trò không thể thiếu trong chỉ định ở hầu hết bệnh nhân
UT HHTQ. Những hiểu biết về sinh học xạ trị và bức xạ vật lý đã nâng cao
hiệu quả khi xạ trị và giảm mức độ độc hại lên các mô bình thường [74].

16
Người ta ước tính có khoảng 60% bệnh nhân UT đầu cổ trong đó có UT
HHTQ được xạ trị ở một số giai đoạn [75].
Cải thiện kỹ thuật trong chụp CLVT và MRI cũng như hiểu biết sinh học
đã làm cho việc điều trị có độ chính xác cao [76].
- Tiến hành điều trị xạ trị UT HHTQ
 Chuẩn bị và lập kế hoạch xạ trị:
 Xạ trị gia tốc hình ảnh 3 chiều thông
thường + Tư thế và cố định bệnh nhân:
Tiến hành làm thiết bị (mặt nạ) cố định đầu cổ. Bệnh nhân nằm ngửa, hai
tay xuôi dọc theo thân mình, vùng gáy được kê bằng gối cứng phù hợp sao cho
cằm ở tư thế trung gian, cổ ưỡn, tạo cho cột sống cổ ở tư thế duỗi thẳng.
Đường thẳng dọc giữa đi qua tháp mũi, chỏm cằm, mũi ức. Để tránh chùm xạ
vào vai trong trường hợp cổ bệnh nhân ngắn, sử dụng thiết bị kéo tay 2 bên
thân người sao cho vai được kéo xuống thấp tối đa.
Chú ý: Tư thế này của bệnh nhân được thực hiện từ lúc bắt đầu mô
phỏng đến hết quá trình điều trị.
+ Chụp mô phỏng: với máy CLVT mô phỏng, đánh dấu trường chiếu,
thống nhất ảnh phải lấy từ nền sọ đến hết trung thất trên.
+ Lập kế hoạch xạ trị:
Điều trị xạ cho u và hạch nguyên phát bằng các trường chiếu bên cổ đối
xứng, tia dự phòng hệ hạch cổ thấp bằng trường chiếu thẳng cổ thấp lấy độ sâu
3cm. Đưa số liệu vào hệ thống phần mềm tính liều theo không gian 3 chiều
PROWESS Panther, khảo sát chọn các lát cắt qua vùng điều trị cần quan tâm,
vẽ 5 thể tích bia: thể tích khối u thô (GTV: Gross Tumor Volume), thể tích bia
lâm sàng (CTV: Clinical Target Volume), thể tích lập kế hoạch (PTV:
Planning Target Volume), thể tích điều trị (TV: Treatment Volume) và

17
thể tích tia (IV: Irradiated Volume) cùng kỹ sư vật lý lập kế hoạch, đưa vào
khảo sát các trường chiếu, góc chiếu, mức năng lượng thích hợp, che chắn hợp
lý cho các vùng của tổ chức lành sao cho liều tối đađạt vào khối u và hạch
trong khi tối thiểu vào tổ chức lành, xác định các cơ quan cần bảo vệ với liều
giới hạn dưới mức cho phép.
+ Điều trị u và hạch nguyên phát: Việc tính toán liều lượng xạ trị được
tiến hành theo 3 đợt.
Đợt I: liều xạ là 40Gy, phân liều 2Gy/ngày, 5buổi/tuần; thể tích tia bao
gồm toàn bộ vùng họng miệng, hạ họng, thanh quản tới toàn bộ các chuỗi hạch
của nền cổ (bao gồm toàn bộ 5 nhóm hạch cổ và hạch sau hầu); che chì bớt
vùng miệng bảo vệ răng, che phần não mà chùm xạ đi qua.
Các giới hạn trường chiếu:
Phía trên: cung gò má
Phía trước: đường nối cằm ức ở tư thế thẳng đầu, khoang miệng được
che chì.
Phía sau: mỏm gai đốt cổ 2
Phía dưới: ngang mức đốt sống cổ 6
Đợt II: Nâng liều photon 20Gy cho phần u nguyên phát và hạch ở phía
trước; còn phần hạch trước cột sống ra phía sau (hạch cổ sau) được nâng liều
bằng chùm Electron (thông thường dùng cone 10, mức năng lượng chùm
9MeV, có thể thay đổi phù hợp độ sâu của hạch cổ sau) để giảm liều cho tuỷ
sống cổ tránh biến chứng; tính lại liều cho hệ hạch cổ thấp thêm phần che chì
toàn bộ cột sống cổ.
Đợt III: thu nhỏ trường chiếu tập trung vào u nguyên phát với các
khoảng cách với rìa u ban đầu 1 cm bằng chùm photon. Hạch nguyên phát nằm
ngoài trường chiếu u sẽ nâng liều tiếp với chùm electron tính toán với

18
mức năng lượng theo độ sâu phù hợp, sao cho tổng liều vào u và hạch nguyên
phát 66-70Gy. Quá trình xạ trị kéo dài 7 - 7,5 tuần.
+ Điều trị hệ thống hạch cổ thấp: bằng một trường chiếu thẳng cổ thấp
trước mà bao gồm toàn bộ các hạch cổ thấp (chuỗi cảnh, gai) chuỗi cổ ngang,
thượng hạ đòn và khi cần kéo tới hết trung thất trên để bao chùm toàn bộ hệ
thống hạch.
Săn sóc dự phòng hiệu ứng phụ của điều trị bằng các thuốc tăng tái tạo
niêm mạc, corticoid tại chỗ (xông họng,miệng), thuốc làm dịu da. Kháng sinh
dự phòng viêm và chống nấm phát sinh trong quá trình điều trị. Nuôi dưỡng
qua xông mũi dạ dày hoặc mở thông dạ dày ra da khi có chỉ định hỗ trợ về dinh
dưỡng. Hướng dẫn vệ sinh răng miệng....
Hình 1.2. Trường chiếu cho u và hạch trong xạ trị UT HHTQ [25]

19
Hình ảnh mô phỏng trường
chiếu cho BN UT HHTQ
Thu hẹp các trường chiếu và
thay đổi các mức liều (cGy) cho mỗi
trường chiếu ở UT thành sau họng.
Hình 1.3. Mô phỏng trường chiếu cho BN UT HHTQ [25]
Kỹ thuật xạ trị điều biến liều
Kỹ thuật xạ trị điều biến liều (Intensity-modulated radiotherapy - IMRT)
là phương pháp xạ trị mà sử dụng tia biến liều có thể cung cấp nhiều mức
cường độ khác nhau, cho phép thấu kính lõm chiếu xạ và liều xạ với biên độ
hẹp hơn so với phương pháp thông thường.
Theo tác giả Sullivan thì IMRT tốt hơn so với xạ trị tia ngoại tuyến (external
beam radiotherapy – EBRT) vì giảm các dấu hiệu khô miệng, hoại tử xương và
mù mắt, bằng chứng dựa trên 1 tài liệu tổng quan từ 15 bài báo bao gồm 1555
bệnh nhân [77]. Ưu điểm của kĩ thuật IMRT so với kĩ thuật xạ trị thông thường là
đạt liều tối đa vào khối u, liều vào tổ chức lành là tối thiểu nhất.
+ Tư thế và cố định bệnh nhân: như với kĩ thuật xạ trị thông thường.
+ Chụp mô phỏng: với máy CLVT, MRI, hoặc PET.
+ Lập kế hoạch xạ trị:
- Xác định các cơ quan cần bảo vệ với liều giới hạn dưới mức cho phép.
Giới hạn của tủy sống là 45Gy, thân não 54Gy, dây thị 50-55Gy, giao thoa thị

20
giác 54Gy, khớp thái dương hàm 70Gy, liều trung bình tuyến mang tai 26Gy,
tai trong 45Gy, thực quản 60Gy...
- Xác định số trường chiếu: khoảng 5-11 beams tùy trường hợp cụ thể,
xác định góc chiếu, số phân đoạn trường chiếu (segments), mức năng lượng
chùm tia 6MV. Thực hiện tối ưu hóa phân bố liều với phần mềm chuyên dụng.
 Liều lượng xạ trị: Tổng liều xạ trị cho khối u và hạch nguyên phát là
66 - 70Gy, dự phòng hệ hạch là 50Gy, phân liều 2Gy/ngày, 5 buổi/tuần. Quá
trình xạ trị kéo dài 7 tuần.
IMRT có mối liên quan với khô miệng ít hơn so với xạ trị thông thường
(17% so với 73%, p=0,037). Mặt khác, tác dụng không mong muốn cấp tính và
mãn tính là tương tự nhau. IMRT hiệu quả trong việc giảm thiểu khô miệng có
ý nghĩa thống kê [78].
1.3.4. Hóa trị ung thư hạ họng thanh quản
Trước đây, hóa chất được sử dụng trong trường hợp bệnh ở giai đoạn
muộn, không còn chỉ định mổ, tái phát hoặc di căn. Mục đích giảm nhẹ triệu
chứng, kéo dài sự sống và nâng cao chất lượng sống tuy nhiên kết quả thu
được rất hạn chế. Ngày nay, nhiều nghiên cứu cho thấy hóa trị kết hợp xạ trị
cải thiện thời gian sống thêm cho UT HHTQ tiến triển tại chỗ, tại vùng tốt hơn
xạ trị hoặc hóa trị đơn thuần. Các thuốc hóa chất mới kết hợp với nhau thành
những phác đồ điều trị cho UT giai đoạn tiến triển, hóa trị có thể làm thay đổi
chỉ định phẫu thuật.
Phối hợp giữa hóa trị và xạ trị có thể là: HTTr (neo-adjuvant), HXTĐT
(concurrent) hoặc hóa trị bổ trợ (adjuvant). Mỗi phương thức phối hợp đều có
ưu, nhược điểm khác nhau. Platinum và taxane là hai hóa chất cho thấy có tác
dụng tốt trong điều trị UT đầu cổ [79].

21
1.3.4.1. Đặc điểm một số hóa chất dùng trong điều trị
Một số phác đồ hay dùng:
TCF - Docetaxel 75mg/m2, TM, ngày 1
- Cisplatin 100 mg/m2, TM , ngày 1
- 5 FU 1000mg/m2,TM, ngày 1-4, chu kì 21 ngày, 3 chu kì
- 5 FU 1000 mg/ m2, TM, ngày 1-4, chu kì 21 ngày, 3 -4 chu kì
TC: - Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1
- Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 2, chu kỳ 21 ngày
* Cisplatin:
Cisplatin là chất tổng hợp có nguồn gốc kim loại nặng thuộc nhóm platin.
Hoạt tính kháng u được phát hiện năm 1965, lần đầu tiên được ứng dụng trên
người năm 1971. Thuốc có tác dụng phổ rộng và chủ yếu trên u đặc. Cisplatin
có chất là cis-diammine-dichloroplatin, dạng hỗn dịch lỏng của chlore [80].
Hình 1.4. Cấu trúc cisplatin và carboplatin [80]
Tác động chủ yếu: giảm hoạt động sao mã; Tăng quá trình tạo glutathine
do tăng hoạt tính của enzyme glutathion làm tăng tạo liên kết thiol hóa; Giảm
tính sửa chữa của enzyme ADN do ức chế enzyme sửa chữa; Ức chế sửa chữa
của emzyme [80].

22
* Nhóm taxane (paclitaxel và docetaxel)
Hình 1.5. Cấu trúc paclitaxel và docetaxel [80]
Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxux brevifolia, là một
thuốc chống UT. Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dime tubulin tạo
thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giải trùng
hợp. Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng vi quản rất
quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm và cả với hoạt động
của ty lạp thể. Paclitaxel cũng gây hại thành các cấu trúc bất thường trong các
vi quản trong quá trình phân bào. Các thử nghiệm in vivo và in vitro cho thấy
paclitaxel có tác dụng gây đột biến gen trên tế bào động vật có vú [80].
Docetaxel cấu trúc gần giống paclitaxel, chỉ khác ở vị trí C10 của vòng
taxane và chuỗi bên ở C13 nhưng hiệu lực chống UT mạnh hơn paclitaxel.
Các thuốc taxane gắn vào các vi quản, làm cho các ống vi quản kết hợp
lại và làm sai lệch cấu trúc vi ống quản, đối kháng với protein khung, làm
ngừng sự phân bào và chết theo chương trình [80].
1.3.4.2. Hóa trị trước sau đó xạ trị triệt căn
Năm 1996, Lefebvre nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 đánh giá
điều trị tăng cường bằng hoá chất trước xạ trị trong bảo tồn thanh quản kết quả
sau 10 năm tiến hành nghiên cứu. Nghiên cứu trên 202 BN cho thấy sống

23
thêm còn chức năng thanh quản là 22% sau 5 năm và 9% sau 10 năm; lần lượt
ở 2 nhóm phẫu-xạ trị và hoá-xạ trị. Tác giả kết luận: kết quả sống thêm tương
tự ở 2 nhóm thử nghiệm nhưng nhóm có hoá trị cho phép 2/3 số BN sống sót
giữ được thanh quản [81].
Thử nghiệm EORTC thực hiện nghiên cứu pha III UT hạ họng giai đoạn
muộn. Thời gian sống thêm trung bình không có nhiều sự khác biệt [82].
Trong nghiên cứu của nhóm Veterans Affairs, 332 bệnh nhân UT thanh
quản giai đoạn III-IV được ngẫu nhiên chia thành 2 nhóm. Nhóm 1: phẫu thuật
cắt thanh quản sau đó xạ trị bổ trợ. Nhóm 2: HTTr gồm 3 chu kỳ CF sau đó xạ
trị liều 66-76 Gy. Kết quả tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau hai chu kỳ hóa trị 31%,
đáp ứng một phần 54%. Tăng tỷ lệ tái phát tại vùng có ý nghĩa (p = 0,0005)
của nhóm có hóa trị liệu bổ trợ trước, nhưng ít di căn xa xảy ra (p = 0,016).
Tuy nhiên, thử nghiệm cho thấy điều quan trọng là sống thêm 2 năm tương tự
ở cả hai nhóm với 68% và 64%, tương ứng [83]. Kết quả rút ra hóa trị liệu bổ
trợ trước sau đó xạ trị triệt để có thể bảo tồn chức năng thanh quản mà không
ảnh hưởng đến sống thêm toàn bộ.
Năm 2005, Katori nghiên cứu so sánh HTTr phác đồ TCF theo sau xạ trị
triệt căn với hóa xạ đồng thời. Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng ở hai nhóm
tương tự nhau, tác dụng không mong muốn nhóm hóa xạ đồng thời cao hơn
song cũng tăng tỷ lệ sống thêm toàn bộ. Kết quả có khác hơn các nghiên cứu
khác có thể do cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ [84].
Lý do cơ bản việc sử dụng HTTr là phân phối thuốc sẽ tốt hơn trong các
khối u có nhiều mạch máu tân tạo và bệnh có thể giảm về giai đoạn trước khi
điều trị triệt căn. Từ 1986-1992, (GETTEC- Group d’Etude des Tumeurs de la
Tete Et du Cou) nghiên cứu ngẫu nhiên 318 bệnh nhân giai đoạn II-IV (M0)
UT họng miệng với 3 chu kỳ hóa trị liệu CF bổ trợ trước. Tỷ lệ đáp ứng với CF
bổ trợ trước là 56%. Sống thêm trung bình toàn bộ là 5,1 năm trong nhóm
nghiên cứu so với 3,3 năm ở nhóm chứng [85].

24
HTTr đã trở thành phác đồ tiêu chuẩn với các trường hợp có ý định bảo
tồn thanh quản, như nhận xét trong tổng quan của Porceddu (2010) [86]. Hoá
trị tấn công trước các phương pháp điều trị tại vùng đã được nghiên cứu nhằm
mục đích bảo tồn cơ quan cho các trường hợp UT HHTQ lan tràn tại vùng.
Đến nay, nhiều nghiên cứu không chỉ ra được vai trò cải thiện sống thêm của
HTTr nhưng đã công nhận việc điều trị với ý định bảo tồn thanh quản.
Có thể tóm tắt các kết quả nghiên cứu hóa trị trước (thời kỳ chưa sử dụng
Taxane), sau đó phẫu trị và/hoặc xạ trị triệt căn bằng bảng dưới đây:
Bảng 1.2. Các nghiên cứu hóa trị trước thời kỳ chưa sử dụng Taxane
Nghiên cứu Nhóm điều trị
Đáp ứng toàn bộ
Sống thêm toàn bộ
(%)
CF; xạ trị ± S
80 5 năm = 23%
(n=118)
P.L. Zorat [87]
xạ trị ± S
n.a. 5 năm = 16%
(n=119)
CF; xạ trị
85 2 năm = 68%
Veterans Affairs (n=166)
(thanh quản) [83] S; xạ trị
n.a. 2 năm = 68%
(n=166)
EORTC (hạ
CF; xạ trị
86 3 năm = 57%
(n=100)
họng) [88]
S; xạ trị (n=94) n.a. 3 năm = 43%
 n.a. không áp dụng chỉ định điều trị, nhóm không bao gồm HTTr.
1.3.4.3. Hóa trị trước sau đó hóa xạ đồng thời
Các nghiên cứu ngẫu nhiên TAX 323, TAX 324 so sánh bổ trợ trước
bằng CF so với TCF. TAX 323, hạn chế ở bệnh nhân không mổ. Trong cả hai

25
nghiên cứu, liều 5-FU thấp hơn trong TCF so với CF để giảm nguy cơ tác dụng
không mong muốn tủy liên quan với thêm docetaxel. Sau khi HTTr, bệnh nhân
nhận được xạ trị triệt căn đơn thuần (trong TAX 323) hoặc với carboplatin
đồng thời hàng tuần (trong TAX 324) [5], [6].
Bảng 1.3. Một vài nghiên cứu hóa trị trước kết hợp hóa xạ trị
Nghiên cứu Nhóm điều trị
Đáp ứng toàn bộ Sống thêm toàn bộ
(%) trung bình (tháng)
TAX 323 [5] TCF (n=177) 68 18,8
CF (n=181) 54 (p=0,006) 14,5 (p=0,02)
TAX 324 [6] TCF (n=255) 72 71
CF (n=246) 64 (p=0,007) 30 (p=0,006)
Hitt [89] PPF (n=189) 80 43
CF (n=193) 68 (p<0,001) 37 (p=0,06)
Hầu hết các nghiên cứu đều chứng minh việc bổ sung taxane vào CF trở
thành tất yếu, cải thiện hiệu quả của hóa trị liệu bổ trợ trước. TCF cho đến bây
giờ được hiểu là phác đồ HTTr phù hợp cho bệnh nhân.
Calais (2006) báo cáo kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III với
220 bệnh nhân UT HHTQ giai đoạn muộn HTTr với CF hoặc với docetaxel,
cisplatin và 5-FU (TCF). Tỷ lệ đáp ứng là 83% (61% hoàn toàn) với TPF so
với 61% (47% hoàn toàn) với PF [90].
Hội nghị thường niên 2008, của Hiệp hội UT lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO),
Paccagnella báo cáo thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II cho thấy ưu thế rõ ở
nhóm HTTr. 101 bệnh nhân UT đầu cổ giai đoạn III/IV (M0) được chọn ngẫu
nhiên hoặc là HXTĐT đơn thuần (nhóm 1) hoặc hóa trị bổ trợ trước TCF tiếp
theo là HXTĐT (nhóm 2). Kết quả có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng hoàn
toàn cho nhóm 2 (21% so với 50%, p = 0,004) cũng như sống thêm không

26
tiến triển và sống thêm toàn bộ cho nhóm 2. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai
đoạn III đang được tiến hành theo dõi các kết quả này [91].
Báo cáo cập nhật gần đây của thử nghiệm TAX 324 cho thấy sống thêm 5
năm toàn bộ là 52% với nhóm TCF so với 42% nhóm PF [6].
Với mục đích bảo tồn cơ quan, Pointreau (năm 2009) báo cáo kết quả thử
nghiệm giai đoạn III so sánh 2 phác đồ bổ trợ trước sau đó hóa xạ đồng thời
với bệnh nhân đáp ứng và phẫu/hóa/xạ với bệnh nhân không đáp ứng. Qua điều
trị 213 bệnh nhân thấy phác đồ TCF có ưu thế hơn hẳn so với phác đồ CF về tỷ
lệ đáp ứng và sống thêm, tuy nhiên tác dụng không mong muốn nặng cũng
nhiều hơn [92].
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng hóa trị trước kết hợp giữa taxane,
cisplatin và flourouracil (TCF) có hiệu quả trong UT đầu cổ. Bốn thử nghiệm
lâm sàng ngẫu nghiên được tiến hành trên 1552 bệnh nhân với UT đầu cổ khu
trú thực hiện hóa trị trước với phác đồ TCF hoặc là CF. Kết quả cho thấy tỷ lệ
sống thêm sau 3 năm (51,0%, so với 42,4% p=0,002), Tỷ lệ sống thêm không
tiến triển sau 3 năm (35,9% và 27,2%, p=0,007) và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với
hóa trị (72,9% so với 62,1%, p<0,00001) ở những bệnh nhân thuộc nhóm TCF
so với nhóm CF. Về tác dụng không mong muốn của thuốc, sốt giảm bạch cầu
(7,0% so với 3,2% p=0,001) và rụng tóc (10,8% so với 1,1%, p<0,00001) cao
hơn trong nhóm TCF. Hóa xạ trị đồng thời TCF làm tăng khả năng sống so với
điều trị CF [93],[94].
Phương pháp điều trị này với mục đích làm giảm nguy cơ di căn xa, cũng
như giảm kích thước u và hạch. Tạo thuận lợi cho các điều trị triệt căn về sau
có thể là phẫu trị hoặc hóa xạ trị đồng thời. Ngoài ra, những bệnh nhân đáp
ứng với HTTr có tiên lượng tốt hơn rõ rệt khi điều trị tiếp theo. Các tác dụng
không mong muốn cấp tính và lâu dài cũng nhiều hơn so với các phương thức
tiếp cận khác. Đến nay, mặc dù còn nhiều tranh cãi, song các dữ

27
liệu lâm sàng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III đã ủng hộ quan điểm
sử dụng HTTr sau đó HXT với phác đồ có taxane.
1.3.5. Hóa xạ trị đồng thời
Hóa xạ trị đồng thời là việc sử dụng hóa chất cùng thời gian với xạ trị.
Chỉ định đồng thời có thể theo tuần hoặc theo chu kỳ 3 tuần/lần. Lý do sử dụng
phương thức điều trị này là tăng khả năng tiêu diệt tế bào u của xạ trị bởi hóa
trị làm tăng nhạy cảm xạ trị và hóa trị đồng thời sẽ tiêu diệt các vi di căn, cải
thiện sống thêm [95].
Phẫu thuật và xạ trị sau phẫu thuật vẫn còn là lựa chọn hầu hết có hiệu
quả điều trị với UT HHTQ. Những bệnh nhân không phẫu thuật hoặc từ chối
phẫu thuật sẽ được hóa trị trước hoặc HXTĐT kết hợp [96].
Mục tiêu chính của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn III
(Fountzilas ) so sánh tỷ lệ sống thêm trong 3 năm ở bệnh nhân được điều trị chỉ
bằng xạ trị với xạ trị cùng cisplatin hoặc carboplatin. Từ tháng 1 năm 1995 đến
tháng 7 năm 1999, có 124 bệnh nhân. Kết quả không có ý nghĩa thống kê về sự
khác biệt trong sự đáp ứng giữa bệnh nhân được điều trị chỉ với xạ trị hoặc kết
hợp HXTĐT [97].
Chitapanarux so sánh hiệu quả và an toàn của HXTĐT đồng thời trên 85
bệnh nhân. Trong số này, 48 và 37 bệnh nhân được nhận điều trị tương ứng
bằng HXTĐT và tăng tốc bức xạ. Bệnh nhân được ngẫu nhiên nhận một trong
2 quy trình của carboplatin và 5-fluorouracil kết hợp với xạ trị (HXTĐT 66 Gy
trong 6,5 tuần) hoặc kết hợp tăng tốc bức xạ (tăng tốc bức xạ, 70Gy trong 6
tuần). Kết quả, sau 5 năm tỷ lệ kiểm soát tại chỗ là 69,6% đối với HXTĐT so
với 55,0% đối với tăng tốc bức xạ (p=0,184). Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm nói
chung là có sự khác biệt (p<0,05): 71,6% ở nhóm HXTĐT so với 63,5% ở
nhóm tăng tốc bức xạ [98].

28
Điều trị kết hợp cisplatin và xạ trị đa phân liều cải thiện về kiểm soát chỗ
vùng, sống không di căn tốt hơn so sánh với chỉ xạ trị đa phân liều [99].
Hầu hết phác đồ HXTĐT liều cao (100mg/m2
) 3 tuần một cisplatin kết
hợp xạ trị có tác dụng không mong muốn cấp tính và mạn tính cao. Homma
nghiên cứu 53 bệnh nhân. cisplatin hàng tuần (40mg/m2
) vào các ngày
1,2,3,4,5,6 và 7 với xạ trị 70 Gy trong 7 tuần. Có 51 bệnh nhân (96,2%) nhận
được liều đầy đủ xạ trị. Tỷ lệ sau 2 năm sống thêm 93,7%. Tác giả cho rằng
cisplatin hàng tuần có thể dễ dàng theo dõi các tác dụng không mong muốn. Vì
vậy, phác độ này phù hợp thay thế liều cao cisplatin 3 tuần một lần kết hợp với
xạ trị [99].
Hóa trị kết hợp xạ trị theo từng giai đoạn chỉ ra rằng có sự cải thiện kết
quả điều trị. Mặc dù, cả 2 chiến lược điều trị còn tăng tác dụng không mong
muốn cấp tính. Nghiên cứu của Newlin đã báo cáo hiệu quả và tác dụng không
mong muốn sau điều trị hàng tuần cisplatin (30mg/ m2
/tuần) kết hợp với xạ trị
là phác đồ an toàn và hiệu quả [100].
Một nghiên cứu HXT hàng tuần cisplatin liều thấp cho 35 bệnh nhân UT
biểu mô tế bào vảy vòm họng, thanh quản hoặc hạ họng được điều trị từ tháng
6/2000 đến tháng 11/2003 tại đại học Florida. Kết quả 3 năm: Kiểm soát chỗ
vùng 85%, sống thêm không bệnh 56%, sống thêm toàn bộ là 40% [101].
Chỉ định gemcitabine kết hợp với cisplatin trong phác đồ HXTĐT không
làm giảm mức độ cao tác dụng không mong muốn tại chỗ. Các tác giả kết luận
cải thiện phác đồ, không giảm bớt tác dụng không mong muốn [102],[103].
Phân tích tổng hợp của Pignon (2009) với 17346 bệnh nhân UT đầu cổ được
hóa xạ đồng thời cho thấy cải thiện sống thêm 5 năm có ý nghĩa. Song các
phác đồ sử dụng đồng thời chủ yếu là cisplatin và 5-FU [104].
Mặc dù hóa xạ đồng thời trở thành phác đồ điều trị tiêu chuẩn. Song vẫn
bộc lộ một số băn khoăn. Hóa xạ đồng thời làm tăng tái phát do thiếu kiểm soát
hệ thống, tác dụng không mong muốn tại chỗ tại vùng còn cao. Từ đó,

29
phương thức hóa trị trước nhằm thu nhỏ khối u, hạn chế di căn xa được xem
xét trước khi hóa xạ trị triệt căn. Với mục đích nâng cao chất lượng cuộc sống,
kiểm soát tại chỗ tại vùng, hạn chế tác dụng không mong muốn do xạ trị và hạn
chế di căn xa.
1.3.6. Liệu pháp trúng đích (Target Therapy)
Trong UT HHTQ thì thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) có
biểu lộ quá mức 69-75% của các bệnh nhân. EGFR là một thành viên của gia
đình ERBb của thụ thể tyrosine-kinase tìm thấy trên bề mặt tế bào. Kích hoạt
của EGFR có liên quan đến đời sống tế bào, bảo vệ tế bào chết theo chương
trình (apoptosis) và sản xuất cytokine chống viêm. Thụ thể của yếu tố tăng
trưởng biểu mô (EGFR) biểu lộ quá mức là kết quả bất lợi trong UT đầu cổ
trong đó có UT HHTQ [105].
Cetuximab được nghiên cứu nhiều nhất, thuốc có thể kết hợp điều trị với
cisplatin và đặc biệt là với xạ trị. Ba thử nghiệm lâm sàng của cetuximab và
cisplatin đã được trình bày tại Hội nghị Ung thư Hoa Kỳ năm 2002 (ASCO).
Nhóm ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) đang hoàn tất thử
nghiệm giai đoạn III với cisplatin và cetuximab hoặc giả dược; kết quả hàng
năm cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao hơn tuy nhiên không có sự khác biệt về sự sống
thêm không bệnh.
Lapatinib, một chất ức chế phân tử nhỏ của tyrosine kinase, liên quan với
EGFR và EGFR ở người loại 2 (HER2) đã cho thấy hoạt động trong UT đầu cổ và
đang tiến hành thử nghiệm giai đoạn III kết hợp với hóa xạ đồng thời.
Nimotuzumab là một kháng thể đơn dòng (mAb) kháng EGFR ở thể
khảm người - chuột. Nimotuzumab là một IgG 1 của người còn giữ lại những
phần của mAb chuột tại những vùng biến đổi. Thuốc đã qua các thử nghiệm
lâm sàng pha II, được chấp thuận trong điều trị UT biểu mô tế bào vảy vùng
đầu cổ ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam.

30
Tại Việt Nam, kháng thể đơn dòng kháng EGFR mới được áp dụng điều
trị một số loại UT trong đó có UT biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ trong những
năm gần đây. Kinh nghiệm điều trị chưa nhiều, nhưng các đánh giá bước đầu
cũng cho thấy có sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ đáp ứng cũng như sống.
1.3.7. Điều trị nội khoa ung thư hạ họng thanh quản tại Việt Nam
Tại Việt Nam, cho đến nay còn ít các nghiên cứu HXTĐT cho UT HHTQ
giai đoạn III-IV. Tại bệnh viện K, theo nghiên cứu của Ngô Thanh Tùng điều
trị hóa xạ đồng thời với cisplatin 30mg/m2
da truyền liên tục trong 6 tuần trên
60 bệnh nhân UT HHTQ giai đoạn III, IVA-B, kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứng
toàn bộ là 96,7%, sống thêm toàn bộ trung bình là 22 tháng, sống thêm không
bệnh 18 tháng. Theo nghiên cứu này, Tỉ lệ giảm bạch cầu độ 3,4 là 5%, viêm
niêm mạc họng miệng độ 3 là 23,3%. Chứng tỏ phác đồ điều trị có tác dụng
không mong muốn cao và chấp hành điều trị bị gián đoạn nhiều. Tuy nhiên tác
giả không đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như sống
thêm [11]. Một nghiên cứu tương tự của tác giả Phạm Hữu Nhân nghiên cứu
HXTĐT cho 34 bệnh nhân UT hạ họng giai đoạn III, IV(Mo) kết quả cho thấy
có 57,8% bệnh nhân nhận đủ số lần truyền cisplatin và 100% bệnh nhân hoàn
thành xạ trị. Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 67,6%, đáp ứng toàn bộ là 82,3%. Đa
số các biến chứng như nôn chiếm 47,1%, viêm da và viêm niêm mạc miệng
gặp 100% đối tượng [106]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Tiến Quang khi tiến
hành xạ trị đơn thuần cho UT HHTQ giai đoạn III- IV(Mo), chỉ có 19,5% bệnh
nhân có đáp ứng hoàn toàn [107]. Nghiên cứu của Từ Thị Thanh Hương với 51
BN ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn không mổ HTTr phác đồ CF cho
thấy đáp ứng toàn bộ sau HTTr là 80,4%, tác dụng không mong muốn ở mức
độ nhẹ chủ yếu là rụng tóc (90%) và hạ bạch cầu. Tuy nhiên tác giả không
đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như không theo dõi
bệnh nhân đánh giá thời gian sống thêm của người bệnh [119].

31
1.4. MỘT VÀI NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ TRƯỚC PHÁCĐỒ PACLITAXELVÀ
CISPLATIN KẾT HỢP HÓA XẠ TRỊ UNG THƯHẠ HỌNG THANH QUẢN
Nghiên cứu của Luciano de Souza Viana (2015) trên bệnh nhân UT đầu
cổ, được điều trị bằng hóa xạ trị phác đồ TC, các bệnh nhân được chia ra làm 2
nhóm được phẫu thuật và không được phẫu thuật, kết quả cho thấy sự khác biệt
giữa 2 nhóm bệnh nhân [9].
Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng giai đoạn HTTr gồm: tuổi, giai đoạn
T, tình trạng sau phẫu thuật nạo vét hạch. Các yếu tố khác như giới tính, hút
thuốc, không ảnh hưởng đến đáp ứng sau hóa trị TC [9].
Các yếu tố như điều trị đủ phác đồ, giới tính không ảnh hưởng đến đáp
ứng sau HXTĐT. Phân tích đa biến cho thấy các yếu tố ảnh hưởng đếp đáp
ứng sau HXTĐT gồm đáp ứng sau hóa trị, giai đoạn T, giai đoạn N [9].
Nghiên cứu của tác giả Andreas Dietz (2008) trên bệnh nhân UT HHTQ
cho thấy được điều trị HTTr phác đồ TC sau đó HXT, kết quả cho thấy tỷ lệ
đáp ứng theo vị trí u và giai đoạn bệnh như sau:
Bảng 1.4. Đáp ứng phác đồ TC bệnh nhân UT HHTQ theo Dietz
Đáp ứng CR PR SD PD
Vị trí u
Thanh quản 2 (5,1%) 25 (64,2%) 10 (25,6%) 2 (5,1%)
Hạ họng 3 (10%) 24 (80%) 1 (3,3%) 2 (6,7%)
Giai đoạn
II 1 (14,2%) 3 (42,9%) 3 (42,9%) 0
III 3 (14,3%) 13 (61,9%) 3 (14,3%) 2 (9,5%)
IV 1 (2,4%) 33 (80,5%) 5 (12,1%) 2 (5%)

32
Nghiên cứu của Luciano de Souza Viana thì điều trị bệnh nhân UT đầu
cổ nói chung. Nghiên cứu của Andreas Dietz trên bệnh nhân UT HHTQ giai
đoạn sớm hơn [10]. Tuy nhiên kết quả mới chỉ mô tả đáp ứng và một số biến
chứng muộn. Trong khi đó so sánh và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến đáp
ứng, sống thêm, biến chứng sau điều trị vẫn chưa có nghiên cứu nào trên thế
giới. Do vậy, rất cần thiết nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đáp ứng, tác dụng
không mong muốn của hóa trị, qua đó giúp các nhà lâm sàng lựa chọn được
phác đồ tối ưu nhất trong điều trị UT HHTQ giai đoạn muộn.

33
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐITƯỢNG NGHIÊN CỨU
Chúng tôi chọn 41BN ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III,IV(Mo)
điều trị tại Bệnh viện K (17 BN) và Bệnh viện Ung bướu Hà Nội (24 BN) từ
tháng 1/2012 đến tháng 12/2016. Bệnh nhân được hóa trị trước phác đồ
paclitaxel và cisplatin đủ 3 đợt và đủ liều lượng thuốc sau đó hóa xạ trị đồng
thời với cisplatin liều trung bình. Đồng nhất về chọn bệnh nhân nghiên cứu,
phác đồ điều trị và cách đánh giá kết quả sau điều trị tại hai cơ sở nghiên cứu.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu
- BN ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IV (M0) theo phân loại
của Hiệp hội Chống Ung thư Quốc tế 2010. Chẩn đoán mô bệnh học là UT
biểu mô vảy
- Các BN được điều trị lần đầu. Tuổi nhỏ hơn 70.
- BN đồng ý điều trị.
- Thể trạng chung còn tốt: Chỉ số toàn trạng từ 0-1 theo thang điểm
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
- Không có chống chỉ định hóa trị hoặc xạ trị như: chức năng tuỷ xương
còn tốt, chức năng gan thận còn tốt. Các chỉ số huyết học, sinh hoá bình
thường.
- BN không mắc các bệnh cấp và mạn tính trầm trọng có nguy cơ tử
vong trong thời gian gần, không mắc bệnh UT khác.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu
- Hồ sơ lưu trữ không đầy đủ, thất lạc hồ sơ.
- Chẩn đoán mô bệnh học không phải UT biểu mô tế bào vảy.

34
- BN bỏ dở điều trị, điều trị không đủ liều (điều trị một hoặc hai đợt hoá
chất, không hóa xạ trị tiếp theo, liều lượng thuốc không đạt 100%) không vì lý
do chuyên môn
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng, không có nhóm chứng
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu can thiệp được ước tính 1 tỷ lệ theo phần mềm tính cỡ mẫu của
Tổ chức Y tế thế giới (Simple Size), như sau:
p (1-p)
n = Z2
(1-α/2)
d2
Trong đó:
n: là số bệnh nhân tối thiểu cần có.
Z1-α/2 = 1,96 (ứng với độ tin cậy 95%)
d= 0,1 (sai số tối thiểu cho phép)
p=0,89: tỷ lệ đáp ứng với hóa trị trước, tham khảo nghiên cứu của
Cmelak AJ (2007) trên 44 BN được điều trị 3 chu kỳ hóa chất TC (paclitaxel
và carboplatin) ở các ngày 1, 22 và 43 như phác đồ trong nghiên cứu của
chúng tôi [108].
Thay số:
0,89 x (1-0,89)
n = 1,962
0,12
Như vậy số BN cần tối thiểu cho nghiên cứu là 38 BN sử dụng HTTr
phác đồ paclitaxel - cisplatin, sau đó tiếp tục HXTĐT. Thực tế chúng tôi chọn
được 41 bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu.

35
2.3. THUỐC HÓA CHẤT VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU
2.3.1. Phương tiện chẩn đoán
+ Khám lâm sàng: khám tổn thương u vùng hạ họng thanh quản và hạch cổ.
 Bộ khám tai mũi họng đánh giá sơ bộ tổn thương (đèn, đè lưỡi, gương
Hopkin).
 Máy nội soi tai mũi họng ống cứng, nội soi ống mềm, máy in ảnh.
Bộ nội soi ống mềm Máy CLVT 64 dãy Optima CT660
Hình 2.1. Hệ thống nội soi tai mũi họng và chẩn đoán hình ảnh
(chụp tại khoa Nội soi và Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Ung bươú Hà Nội)
 Bộ dụng cụ sinh thiết u, optic, kính hiển vi.

+ Cận lâm sàng:
 Máy Siêu âm 2D, siêu âm Doppler màu, máy chụp Xquang ngực, Điện
tim, máy xét nghiệm huyết học, sinh hóa, máy nội soi thực quản dạ dày.
 Máy chụp cắt lớp vi tính đa dãy: 8 dãy, 64 dãy
2.3.2. Phương tiện điều trị
- Máy gia tốc SIEMENS phát chùm photon 2 mức năng lượng 6MeV và
15MeV; chùm điện tử Electron 6 mức năng lượng: 6, 9, 10, 12, 15 và 18 MeV
cùng với cone các kích thước từ 5 x 5 cm đến 20 x 20 cm.

36
- Máy CLVT mô phỏng có nối mạng với phòng vật lý. Hệ thống tính liều
Prowess Panther 4.50 (Mỹ) giúp tính toán chính xác sự phân bố liều lượng
theo không gian ba chiều cho các thể tích điều trị một cách tốt nhất.
Hình 2.2. Máy xạ trị gia tốc Siemens
(trích từ ảnh quảng cáo công ty Siemens)
Hình 2.3. Các thể tích cần xạ trị
theo ICRU 50
(Practical Clinical Oncology, biên tập Louise
Hanna Cambridge University Press 2008)
Hình 2.4. Biểu đồ thể tích liều
lượng (phần mềm Prowess 3D)
(Chụp từ máy CLVT mô phỏng, khoa
vật lý phóng xạ, bệnh viện K)
Hệ thống cố định đầu cổ gồm gối kê đầu, mặt nạ nhiệt, đệm gối và dây
kéo tay để xuôi vai trong khi điều trị.

Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Hóa Trị Trước Phối Hợp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Hạ Họng Thanh Quản Giai Đoạn Iii, Iv(M0).doc

Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Hóa Trị Trước Phối Hợp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Hạ Họng Thanh Quản Giai Đoạn Iii, Iv(M0).doc

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Hóa Trị Trước Phối Hợp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Hạ Họng Thanh Quản Giai Đoạn Iii, Iv(M0).doc

Similar to Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Hóa Trị Trước Phối Hợp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Hạ Họng Thanh Quản Giai Đoạn Iii, Iv(M0).doc (20)

More from tcoco3199

More from tcoco3199 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (10)

Luận Văn Nghiên Cứu Ứng Dụng Hóa Trị Trước Phối Hợp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Ung Thư Hạ Họng Thanh Quản Giai Đoạn Iii, Iv(M0).doc